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LONDRINA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Câncer de próstata
revisão
Antonio Fernandes Neto
2
CÂNCER DA PRÓSTATA
1 - Antonio Fernandes Neto........................................................................................................3
2 - REVISÃO DA LITERATURA.....................3
2.1 Epidemiologia do câncer da próstata................................................................................3
2.2 Prognóstico e curso natural do câncer da próstata..........................................................12
2.3 Fatores de risco para o câncer da próstata ......................................................................14
2.4 Diagnóstico do câncer da próstata..................................................................................21
Sintomas e diagnóstico diferencial...................................................................................21
Detecção do tumor primário.............................................................................................22
Exame digital retal ..........................................................................................................23
Ultra-som transretal da próstata........................................................................................27
Exame digital retal e Ultra-som transretal da próstata......................................................31
Antígeno prostático Específico.........................................................................................32
Alteração do ponto de corte do PSA.................................................................................37
Situações especiais do PSA..............................................................................................40
PSA e câncer.....................................................................................................................42
Combinação de toque digital retal e dosagem sérica de PSA...........................................43
Validade do teste sérico PSA............................................................................................45
2.5 Métodos usados na tentativa para melhorar a performance do teste PSA sérico............46
PSA ajustado à idade........................................................................................................48
Medidas da relação PSA livre e PSA total sérico..............................................................49
PSA complexado ..............................................................................................................53
Pro PSA e BPSA...............................................................................................................54
Velocidade de ascensão do PSA (alterações longitudinais do PSA).................................55
Densidade do PSA............................................................................................................56
Densidade do PSA de zona de transição...........................................................................58
2.6 Rastreamento do câncer da próstata ...............................................................................60
Resultado do rastreamento populacional do câncer da próstata.......................................64
Aspectos negativos do rastreamento com PSA.................................................................66
Aspectos positivo do rastreamento com PSA...................................................................68
Para pensar a respeito do rastreamento do câncer da próstata .........................................70
2.7 Biópsia da próstata..........................................................................................................71
2.8 Anatomia dos lobos da Próstata.....................................................................................75
2.9 Ultra-som transretal e biópsia da próstata.......................................................................77
2.10 Técnica da biópsia da próstata......................................................................................78
2.11 Quando repetir a biópsia...............................................................................................87
2.12 Complicações e Morbidades pela biopsia transretal da próstata...................................90
2.13 Diagnóstico histológico.................................................................................................94
2.14 Classificação TNM do estadiamento do câncer da próstata........................................100
2.15 Novas Perspectivas ....................................................................................................101
REFERÊNCIAS BIBBLIOGRÁFICAS.................................................................................108
3
2 - REVISÃO DA LITERATURA
A incidência do CaP padronizada por idade é alta nos Estados Unidos, sendo a
segunda causa de morte por câncer neste país (Stephenson et al., 1996; Landis et al., 1999),
4
seguidos pela Europa Ocidental, Austrália e Nova Zelândia. É relatada uma baixa incidência
em todos os paises da Ásia (Parkin, 1998).
Dada à sua alta prevalência e como a doença pode progredir para um estágio avançado
incurável sem manifestar sintomas, tem sido crescente o interesse em programas de detecção
precoce do CaP. No passado, a maioria dos pacientes com câncer da próstata apresentava-se,
de inicio, com neoplasia disseminada, mas em decorrência dos programas de detecção
precoce e orientação preventiva, este fenômeno se modificou e, atualmente a maior parte
destes casos apresenta-se com doença localizada. Levantamento da American Câncer Society,
nos Estados Unidos da América 64% dos novos casos evidenciam neoplasia localizada, 13%
tem doença regional e apenas 29% dos pacientes apresentam-se com tumor metastático
(American Urological Society, 2000).
A taxa de mortalidade ajustada para a idade para todos os homens com 65 anos ou
mais, nos Estados Unidos, diminuiu de 243.8 mortes por 100,000 (2.9 por 100,000 entre
homens com menos de 65) em 1991 para 206.9 mortes por 100,000 (2.3 por 100,000 for para
homens com menos de 65) em 1997, uma diminuição relativa de 15.1% (20.7% para homens
mais jovens que 65 65) (Stanford et al., 1999; Hankey et al., 1999).
Nos Estados Unidos a taxa de incidência do CaP aumentou 84% entre 1987 e 1992,
passando de 102.9 por 100.000 habitantes para 189.4 por 100.000 habitantes (Wingo et al.,
1997). Entre 1992 e 1995 a taxa de incidência diminuiu aproximadamente 10% ao ano,
manteve-se estável entre 1995 e 1998, sendo a taxa de incidência média anual entre os anos de
1992 e 1998 de 144.6 por 100.000 habitantes (Jemal et al., 2002). Esta mesma publicação de
Jemal e colaboradores (2002) sobre estatística em câncer, afirma que o risco vitalício de um
homem ter diagnóstico de CaP é 17% enquanto que o risco vitalício de morrer de CaP é de
3,4%. A Sociedade Americana de Urologia estimou para o ano de 1999 uma incidência de
179.300 novos casos de câncer da próstata (American Cancer Society, 1999).
anos de 1988-1992 porque um número grande de homens com CaP foi diagnosticado. Desde
1993 a incidência tem diminuído, porem permanece alta tanto quanto com antes da era do
PSA.(Fremgen et al., 1999; Hankey et al., 1999). Em outros paises com a utilização do teste
do PSA houve um aumento semelhante da incidência do CaP. No Sul da Austrália foi relatado
um aumento de 478 casos por ano em 1989, para 1238 novos casos em 1994 (The Australian
Health Technology Advisory Committee, 1996).
O Ministério da Saúde estima que, para 2003, em todo o Brasil, ocorrerão 402.190
casos novos e 126.960 óbitos por câncer. Para o sexo masculino, são esperados 186.155 casos
novos e 68.350 óbitos. Estima-se que o principal câncer a acometer a população brasileira
será o câncer de pele não melanoma (82.155 casos novos), seguido pelas neoplasias malignas
da mama feminina (41.610 casos novos), próstata (35.240 casos novos), pulmão (22.085
casos novos) e estômago (20.640 casos novos). As maiores taxas de incidência entre os
homens serão devidas ao câncer de pele não melanona (44,84/100.000), próstata
(40,49/100.000), pulmão (17,41/100.000), estômago (15,67/100.000) e cólon e reto
(10,96/100.000) (INCA,2003).
Quando se avalia a sua incidência por regiões, no sudeste o CaP é mais incidente, e
nas regiões sul, centro-oeste, nordeste e norte ocupava respectivamente a 2o., 3o., 4o e 5o
lugares (INCA, 2003).
No estado do Paraná (Brasil), para o ano de 2003 estima-se que serão diagnosticados
1.670 novos casos de CaP por 100.000 habitantes correspondendo a uma taxa bruta de
incidência de 34,00 casos novos por 100.000 habitantes, com uma projeção de 540 mortes
pela doença. Neste estado o CaP é a terceira causa de morte por câncer e corresponde a uma
taxa de mortalidade de 11.04/100.000 habitantes. Na capital do estado (Curitiba) estima-se
uma incidência de 310 novos casos e mortalidade em 100 pela doença, correspondendo
respectivamente a uma taxa de incidência e mortalidade de 39.70 e 12.89 / 100.000 (INCA,
2003).
+141%. Tanto o aumento dos diagnósticos como da melhoria das informações sobre as causas
de morte relacionam-se com este incremento. Para o país como um todo, estima-se que os
números de óbitos e casos novos esperados para o ano 2003 sejam, respectivamente, 8.230 e
35.240. Estes números esperados correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de
9,47/100.000 e 40,49/100.000, respectivamente (INCA,2003).
durante a vida do paciente. O conceito de “tumor latente” decorre deste fato (Franks e Duch,
1965; Franks, 1973).
A taxa de mortalidade pelo CaP aumentou na maioria dos paises industrializados até
1980. Desde então em alguns paises tem havido um declínio da mortalidade. Durante 1970-
83 a mortalidade por CaP aumentou 1% a 2% por ano na Inglaterra e no paÍs de Gales (Oliver
et al., 2000).
Reino Unido) foi observada uma significante queda na taxa de mortalidade no período entre
1988 a 1991.
No norte da Europa e no norte da América a taxa de mortalidade por CaP em 1990 foi
de 18 – 19 mortes por 100.000 habitantes, entretanto foi somente de 1,3 na Ásia oriental
(Ferlay et al., 1998). De acordo com o banco de dados da SEER (“Surveillance,Epidemiology,
and End Results”) a taxa de mortalidade por CaP no Estados Unidos aumentou 3% entre 1981
- 1987 e diminuiu 5% entre 1992 –1997 (Ries et al., 2000). Este aumento da taxa da
mortalidade tem sido relacionada com o aumento da incidência do CaP pelo rastreamento
populacional com PSA (Hankey et al., 1999). Esta correlação pode ser devido a “bias” porque
pacientes recentemente diagnosticados como tendo CaP que morreram de outras causas foi
atribuído como tendo CaP (Feuer et al., 1999).
O risco acumulado durante a vida para Câncer da próstata tem sido estimado ser de
3,9% e a mortalidade acumulada de 1,3% (Schröder, 1993). Nos Estados Unidos a taxa de
mortalidade ajustada pela idade para o câncer da próstata aumentou em 20% entre 1973 e
1991. O risco de morte durante a vida para o homem Americano é de 3,4% (Mettlin et
al,1993a).
A alta mortalidade causada pelo CaP pode ser decorrente da elevada incidência de
tumores diagnosticados inicialmente numa fase avançada, visto que freqüentemente
permanecem assintomáticos até que a doença ultrapasse os limites da próstata, fase na qual a
doença deixa de ser potencialmente curável. A sobrevivência em 10 anos quando o câncer está
confinado à próstata é de 75%, comparado com 55% e 15%, respectivamente, entre aqueles
com progressão local e com metástases à distancia (Humphrey et al., 1996). Entre 1976 e
1994 a porcentagem do câncer da próstata duplicou e a mortalidade aumentou 20%. A razão
para este aumento ainda não é conhecida, porem, especula-se que as causas podem ser
devidas ao aumento da expectativa de vida, aumento da prevalência da doença secundária a
aumento da exposição a fatores carcinogênicos ou ainda devido ao rastreamento e novas
formas de diagnóstico (Haas et al., 1997).
O curso natural do CaP foi bem estudado onde câncer incidental era detectado em
cirurgias da próstata devido hiperplasia benigna (Sheldon et al., 1980; Blute et al., 1986;
Johansson et al., 1992).O risco de progressão em pequenos tumores (< 5% de tumor no
espécime cirúrgico) pode ser estimado em 5% após 5 anos, 15% a 20% após 10 anos, 25% a
35% após 15 anos. Menos que 10% desses pacientes irão morrer de câncer da próstata. Se o
volume do tumor é maior que 5% do espécime cirúrgico o risco de mortalidade pelo câncer da
próstata é substancialmente aumentado (Johansson et al., 1992).
Idade
O mais evidente fator de risco para o câncer da próstata é a idade. O CaP é bastante
raro antes dos 50 anos, e sua incidência aumenta progressivamente com a idade. Cerca de
60% dos homens acima dos 80 anos apresentam neoplasia primária da próstata quando a
glândula é estudada através de cortes seriados (Scott et al., 1969); esse tumor provavelmente
não poupará nenhum homem que viver até 100 anos (Srougi, 1999). Com aumento da
expectativa de vida da população mundial, estima-se que, se um homem viver até os 80 anos,
terá quase 20% de probabilidade de apresentar a doença diagnosticada clinicamente. Dessa
forma, viver mais causa aumento da incidência da doença que, no momento, cresce quase 4%
ao ano (Ortiz, 2003). A incidência ajustada por idade é maior em homens Afro-Americano
(234.2 por 100,000) quando comparada com homens brancos (144.6 por 100,000). Estatística
sobre câncer da “American Cancer Society and the National Cancer Institute” estimou que a
proporção de doença diagnosticada em estagio confinado à glândula e com metástase a
distancia em homens brancos foi de 83% e 6% respectivamente, quando comparada com 78%
e 9% em homens Afro-Americanos (American Cancer Society: Câncer, 2002).
A curva de incidência específica para a idade aumenta mais rapidamente para o CaP do
que qualquer outro câncer. A taxa de incidência para homens com idade entre 45 a 49 anos é
26.6 por 100,000; para homens com idade entre 55 to 59 anos, 284.4 por 100,000; para
homens com idade entre 65 a 69 anos, 898.7 por 100,000; e para homens com idade entre 75 a
79 anos, 1,118.5 por 100,000 (U.S. Congress Office of Technology Assessment, 1995; Ross et
al., 2000).
Pré-disposição genética
Raça
Homens Africanos Americanos tem uma incidência 47% maior e uma taxa de
mortalidade 128% maior (em homens com a doença no mesmo estágio), que homens brancos
vivendo em uma mesma área geográfica. Adicionalmente o diagnóstico do câncer da próstata
em negros é feito em uma fase mais avançada com metástases presentes, sendo mais
freqüentes em 40% dos casos (Baquet et al., 1991; Boring et al., 1992; Boring et al., 1993;
Haas et al., 1993). Existem algumas hipóteses na tentativa de explicar este fenômeno, A
maioria gira em torno do status sócio-econômico e ao acesso aos cuidados de saúde, mas um
último estudo retrospectivo mostrou que mesmo com as mesmas condições de acesso aos
cuidados de saúde ocorre falência no tratamento do câncer da próstata é ainda maior nos
negros com tumores no mesmo estagio, grau e outras variáveis clínicas (Haas et al., 1997).
Múltiplos outros estudos epidemiológicos de investigação sócio-econômico falharam em
mostrar associação entre status sócio-econômico e câncer da próstata ou entre nível
educacional e incidência de câncer (Baquet et al., 1991; Haas et al., 1997).
O impacto da raça sobre o volume do tumor e do PSA foi avaliado em uma grande
série de paciente submetido a prostatectomia radical. Foi encontrado que em homens
17
americanos de origem africana um valor maior do PSA e do volume do tumor (Moul et al.,
1999).
No Brasil, esta forma de neoplasia parece ser menos comum em negros (Srougi,
1990). Três estudos com população do sudeste envolvendo 5.313 voluntários não
conseguiram demonstrar de maneira cabal maior prevalência do câncer de próstata em afro-
brasileiros que em brancos (Martins et al., 2000; Antonopoulos et al., 2001; Glina et al.,
2001).
Em uma região do nordeste do Estado de São Paulo, um estudo envolvendo 1100
voluntários demonstrou que a prevalência do câncer prostático é comparável às relatadas para
os Estados Unidos e Europa, mas não mostrou diferença significativa entre brancos, mulatos e
negros (Martins et al., 2000). Também não se verificou variação significativa nos níveis de
normalidade do PSA em brancos, mulatos ou negros, o que contradiz a literatura norte-
americana (Richardson e Oesterling, 1997). Nesta pesquisa, empregou-se como critério de
indicação de biópsia a alteração da próstata ao toque retal (TR) e/ou PSA >4,0 ng/ml, que
neste nível de corte apresentou sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo dentro
da faixa de variação referida para caucasianos. As dificuldades apontadas no estudo brasileiro
foram as seguintes: a classificação antropológica de cor é sujeita a falhas, a miscigenação é
relevante, a proporção de negros e mulatos no estudo foi pequena e diminuiu acentuadamente
nas faixas etárias mais elevadas. Essas restrições apontadas dificultam a interpretação
científica dos resultados, não se podendo afirmar com segurança se o achado é casual ou
resultante de diferenças genéticas.
Retal anormal. Encontrou que pardos e negros tem respectivamente de sete a nove vezes mais
câncer que brancos. Em contradição, o estudo realizado por Barros e colaboradores (2003)
não encontraram influencia da raça em nossa população. Embora estatisticamente não
significante, a estimativa pontual indicou uma freqüência duas vezes maior entre os pardos e
negros (RP=2,2) que em brancos na faixa etária entre 40 e 60 anos de idade.
Influências hormonais
Dieta
Atualmente uma grande quantidade de substancias da dieta tem sido apontada como
possível de prevenir o CaP, incluindo selênio, vitamina E, vitamina D, licopeno e isoflavona
(Schwartz et al., 1999).
A suspeita do CaP pode ser feita com base nos sintomas clínicos tais com a redução do
fluxo urinário, hematúria, infecção urinária, hemospermia, dores ósseas, uremia, anemia,
perda de peso, adenopatia cervical e inguinal, linfedema de membros inferiores. Estes
sintomas não são específicos do CaP e especialmente em homens com câncer local na próstata
estes sintomas são raros. Entretanto sintomas do tracto urinário são mais freqüentemente
causados por hiperplasia prostática benigna (HPB), a qual é a doença prostática mais comum
no homem. A HPB aumenta com a idade (Berry et al., 1984) e cerca de 80% dos homens
acima do 60 anos tem histologia para HPB e 40 % tem sintomas (Garraway et al., 1991).
Recentemente foi feita uma revisão sistematizada (Young et al., 2000) sobre a seguinte
questão: É maior o risco de CaP em homens com LUTS que em homens assintomáticos? Foi
encontrado em pesquisa realizada na MEDLINE inicialmente 1664 artigos, porem somente
11 estudos forneciam dados relevantes sobre a questão e seis filham falhas por confusão de
22
idade. Análise de revisão de 5 artigos incluídos na revisão não encontrou haver evidencias que
sugere que homens com LUTS ou com hipertrofia prostática benigna tem risco aumentado de
câncer de próstata. Dois estudos de uma mesma instituição encontraram uma significante
associação entre hipertrofia prostática benigna e CaP (Armenian et al., 1974), entretanto dois
artigos falharam em encontrar um aumento da taxa de malignidade entre homens submetidos
a prostatectomia por hipertrofia benigna da próstata (Greenwald et al. 1974; Hammarsten et
al., 1994).
O exame digital retal e a medida sérica do antígeno prostático especifico são os testes
de rastreamento populacional mais amplamente usados para o câncer da próstata. Outros
estudos potencialmente usados são o ultra-som transretal e a biópsia prostática, embora estes
dois últimos testes são geralmente reservados para serem usados após um dos dois primeiro
testes de rastreamento populacional ser positivo. A sensibilidade e especificidade dos testes de
rastreamento populacional para o câncer da próstata variam muito. Esta variação ocorre
devido a dificuldade de reconhecer os resultados falso-negativo, visto que a biópsia não é
geralmente realizada em homens com resultado de rastreamento populacional normal. O valor
preditivo positivo é o melhor caminho para avaliar a performance do rastreamento
populacional do câncer da próstata porque não depende do resultado falso negativo, mas
mesmo este valor é subjetivo devido a grande variação.
Embora ainda não exista prova de que um impacto positivo ira resultar da detecção
precoce e conseqüente tratamento apropriado do adenocarcinoma localizado, o bom senso
indica que um atraso no diagnóstico até que a doença tenha avançado além da glândula
ajudaria a manter a mortalidade no caminho crescente que tem sido demonstrado nas últimas
décadas (Cooner, 1993). Existe uma grande diferença entre a probabilidade de um homem,
durante a sua vida, apresentar câncer de próstata comprovado com exame histológico (26%
em dados obtidos em necropsias) e desenvolver doença diagnosticada clinicamente (9,5%) ou
morrer da doença.( Seidman et al., 1985; Vollmer, 1986).
O exame digital da próstata pelo toque retal (EDR) é o método mais antigo, mais
barato e ainda o mais usado para levantar suspeita de câncer da glândula. Apesar do exame
digital ser imprescindível na avaliação da próstata, sua capacidade em determinar a causa e a
extensão das lesões é limitada. Estima-se que 7 a 15% dos homens com idade acima do 50
anos tem Exame Digital Retal suspeito (Chodak et al., 1989). Um ponto fraco do exame EDR
é a variabilidade inter-observador e a falta de metodologia para realização e documentação
dos encontros. Em um estudo comparando os resultados do EDR em 116 homens, Smith e
Catalona em 1995, mostraram que em somente 18% dos casos dois urologistas concordaram
com os encontros suspeitos.
Wajsman e Chu (1987), afirmam que realizando o EDR anualmente somente 20% dos
casos de CaP diagnosticados estão localizados na glândula. Além disso, cerca de 40 a 60%
dos casos de câncer clinicamente localizado, os tumores não são palpáveis (estádio T1c)
(Akdas et al., 1995; Epstein, 1996; Roberts et al., 2000). Por outro lado 25% dos homens com
doença metastática apresentam toque digital retal da próstata normal (Thompson e Zeidman,
1991).
O toque retal é particularmente importante naqueles casos com PSA menor que 4
ng/ml, podendo localizar lesões periféricas pequenas, já havendo sido diagnosticados tumores
de volume tão reduzido quanto 0,3 cc (Stamey e McNeal, 1992; Kirby e Christmas 1996), o
que reforça a necessidade da realização desse exame nos programas de rastreamento para
câncer de próstata. Outros autores questionam que o grande número de achados falso-positivo
ao toque retal quando as alterações são verificadas por biópsia prostática fazem com que seu
uso no rastreamento e diagnóstico do carcinoma da próstata seja inadequado (Gerber e
Chodak, 1990).
O EDR com método de rastreamento populacional foi muito bem investigado em dois
estudos randomizados (Varenhorst et al., 1991; Tallarigo et al., 1992). Câncer foi detectado
em 1,1% e 2,4% da população que passaram pelo rastreamento. A diferença de idade e da
estrutura do rastreamento da população estudada foi a razão primária dos diferentes resultados
nestes estudos. Outros estudos não randomizados concordam com estes resultados mostrando
taxa de detecção de 0,2% a 2,2%. (Catalona et al., 1994a ; Imai et al., 1998).
Estes níveis são baixos quando comparado com outros métodos de rastreamento
populacional de massa não tendo sido recomendado em nenhum estudo recente o EDR com
um simples método de detecção do câncer da próstata. Dos tumores detectados pelo
rastreamento populacional através do EDR pelo menos metade tem invasão da cápsula da
próstata, o que diminui a chance de cura. Vários estudos indicam que 30% a 50% dos
cânceres não são detectados após rastreamento populacional somente com EDR quando
comparado com rastreamento populacional realizado através de ultrassonografia transretal da
próstata e/ou PSA (Mettlin et al., 1991; Tallarigo et al., 1992; Brawer et al., 1992).
Resnick (1987), relatou que os resultados do toque retal para a detecção do câncer de
próstata apresenta uma sensibilidade de 55% a 69% especificidade de 89 a 97%, valor
preditivo positivo de 11 a 26% e valor preditivo negativo de 85 a 96%. Catalona e
colaboradores (1994a) ao toque digital da próstata atribuíram sensibilidade de 40 a 80%,
especificidade de 55% e um valor preditivo positivo entre 17 e 45%.
Convém enfatizar que algumas lesões benignas, como nódulos de hiperplasia benigna,
cálculos prostáticos e fibrose pós-operatória ou associada à prostatite crônica e infarto local,
podem produzir áreas mais endurecidas e simular câncer da próstata (Srougi e Simon, 1990).
devido a baixa prevalência de CaP neste grupo de homens. Entretanto em homens com PSA
de 4 a 10 μg/L a detecção do câncer da próstata pode ser melhorada usando o EDR (Catalona,
et al., 1994a; Bangma et al., 1995).
Ravery e colaboradores (2000), estudaram 303 pacientes com PSA elevado e/ou toque
suspeito, submetidos a biópsia prostática com coleta de 10 a 12 fragmentos, sendo seis
oriundos de sextante clássica e os restantes da borda lateral da próstata, relataram que o
impacto do toque retal foi significante. No grupo com toque normal, a incidência de câncer foi
de 29,6%, enquanto que naqueles com toque retal alterado, dói de 56,7%.
A biópsia da próstata deve ser indicada em todos os pacientes com áreas de maior
consistência na glândula. Estas lesões traduzem a presença de adenocarcinoma em 50% a
75% dos casos, sendo que afecções benignas com nódulos de hiperplasia benigna, prostatite
crônica, cálculos e infarto prostático são responsáveis pelas alterações encontradas no toque
retal ou no PSA nos demais pacientes (Srougi , 1999).
A ultra-sonografia transretal foi inicialmente descrita como uma técnica para avaliação
das patologias do reto. Takahashi e Ouchi (1963), foram os primeiros a descrever o uso da
ultra-sonografia transretal para avaliar a próstata. Entretanto até a pouco tempo o uso médico
da ultra-sonografia tinha pouca utilidade devido a pobre qualidade das imagens (Takahashi e
Ouchi, 1963; Langer, 1999). A primeira aplicação clínica de imagens da próstata obtida
através da ultra-sonografia transretal foi descrita em 1967 por Watanabe e colaboradores
(Watanabe et al., 1974). Eles usaram um transdutor de 3,5 MHz, que ainda hoje é considerado
o método mais importante para obtenção de imagens clinicamente significantes. Em meados
de 1980 o probe de ultra-som de 7,5 MHz que delimita mais claramente a arquitetura da
próstata tornou-se o instrumento padrão dos urologistas e ultrasonografistas.
Até 1985, a maioria dos estudos relata o carcinoma da próstata como sendo
hipoecogênico, como nos trabalhos de Watanabe em 1975, Harada em 1980 e Rifkin em 1983
(Jones et al., 1989). Muitos estudos têm contestado a existência de um padrão ultra-
sonográfico característico do câncer da próstata, mais se sabe que áreas hipoecogênicas na
USTR têm duas vezes mais possibilidade de abrigar câncer quando comparado com áreas
isoecogênicas, entretanto não são malignas as maiorias das lesões hipoecogênicas (Carter et
al., 1989; Ellis e Brawer, 1994).
Uma abrangente experiência realizada na cidade de Settle com mais de 2000 USTR foi
realizada em paciente com clinica suspeita de doença. Foi encontrado que 85% dos cânceres
da próstata tinham característica hipoecogênica e estavam localizados em zona periférica
mais somente 30% de todas as áreas hipoecogênica continham carcinoma (Brawer e Chetner,
1998). Estes resultados mais adiante definiram as características da performance de lesões
hipoecogênicas na zona periférica na detecção do câncer da próstata: sensibilidade de 85%;
especificidade de 28,4%; valor preditivo positivo de 29%; valor preditivo negativo 85,2%;
acuracia total de 43,0%. Stamey e McNeal (1992), relatam um valor preditivo positivo de
apenas 16% para lesões hipoecogênicas em zona periférica.Um outro trabalho, Palmer e
Chodak (1996), revisando várias séries, indicam valores preditivos de 17 a 36% para lesões
visíveis ao ultra-som transretal. Waterhouse e Resnick (1989), não recomendam o uso de
ultra-sonografia transretal para o rastreamento de câncer de próstata devido a baixa
sensibilidade (60-85%) e especificidade do exame (41-79%). Muitos outros autores têm
sustentado estes resultados (Salo et al., 1987; Hammerer et al., 1992; Stilmant e Kuligowska,
1993; Ellis e Brawer, 1994).
30
O baixo valor preditivo da USTR leva a uma alta freqüência de indicação de biópsia
de acordo com relatos baseados em estudos de rastreamento populacional (Chodak et al.,
1986; Mettlin et al.,1991; Tallarigo et al., 1992). A alta taxa de biópsia causa um desconforto
psicológico como conseqüência de um grande numero de resultado falso positivo (Gustafsson
et al., 1995) e também uma alta freqüência de infecção pela biópsia que oscila entre 5% e
6,2%. (Gustafsson et al., 1990). Em relação ao potencial maligno não existe diferença
significante dos cânceres isoecogênicos com o clássico câncer hipoecogênico (Carter et al.,
1989). Esta observação reforça a necessidade de realização de biópsia randomizadas em áreas
ultra-sonografias normal da próstata para aumentar a detecção do câncer, sendo estas biópsias
mais freqüentemente realizadas em homens com EDR normal e PSA entre 4 e 10 ng/ml.
Tumores localizados na zona de transição podem ser mais difíceis de ser visualizados,
devido ao padrão ecográfico mais heterogêneo desta região, em razão dos nódulos de
hiperplasia benignos ali situados (Shinohara, 1989a). Cerca de 10% dos carcinomas de
próstata se desenvolvem na zona de transição, 5 a 10% na zona central e 70% na zona
periférica (Lee et al., 1989ab ; Rickards, 1992).
A porcentagem de CaP positivo detectado por ultra-som, quando o PSA e o EDR são
normais é extremamente baixo 5% a 9% (Babaian, 1992; Cooner, 1993). A ultra-sonografia
transretal da próstata foi abandonada como método de rastreamento populacional do câncer de
próstata pelo seu custo, invasibilidade e por não apresentar vantagens sobre o toque retal
combinado com o PSA, ou melhorar significantemente o índice de detecção quando associado
a eles. Atualmente, considera-se que o USTR é bastante útil para o estadiamento das
neoplasias prostáticas, para avaliação da resposta após instituição do tratamento (variação de
volume da glândula após radioterapia ou terapêutica endócrina) e para orientar a realização de
biópsia com agulha, em nódulos de pequenas dimensões (Srougi e Simon, 1990).
al., 1995; Giai et al., 1995; Oesterling et al., 1996; Elgamal et al., 1996; Diamandis e Yu,
1997). O PSA também pode ser encontrado em glândulas periuretrais de mulheres, que
apresentam estrutura tissular semelhante à próstata, antes da puberdade (Pollen e Dreillinger,
1984). Também foi detectado no leite materno (Yu e Diamandis, 1995).
Desde 1986, o PSA tem sido utilizado clinicamente como marcador das neoplasias de
próstata, tendo também demonstrado ser útil no seguimento da progressão tumoral, inclusive
após instituição da terapia apropriada (Stamey et al., 1994).
Seu impacto na prática urológica, tem sido considerável. O câncer prostático produz
uma elevação muito mais acentuada dos níveis séricos de PSA do que o tecido prostático
normal ou das patologias benignas da próstata, e a dosagem do PSA tem possibilitado o
diagnóstico mais precoce do tumor prostático (Stamey et al., 1994; Partin et al., 1996).
Em geral o valor do PSA é baixo (< 3 ng/ml) e níveis de PSA > 4 ng/ml são mais
comumente associados com patologia da próstata. Infelizmente o câncer da próstata não é a
único processo que eleva os níveis de PSA. (Stamey et al., 1987; Cooner, 1993). Como o PSA
é uma substância produzida pelo tecido prostático e não apenas pelo câncer várias outras
condições, como hiperplasia próstática benigna, infartos prostáticos, trauma, ressecção
transuretral da próstata, prostatites aguda e crônica e também a possibilidade de Neoplasia
Prostática Intraepitelial (PIN), são eventos comuns em faixas etárias mais avançadas e podem
causar elevações permanentes ou transitórias dos níveis de PSA superiores a 4,0 ng/ml. por
provocar alguma ruptura nos mecanismos que mantêm o tecido prostático. Além disso,
alterações fisiológicas individuais podem ocorrer, produzindo variações de até 30% (Catalona
et al., 1991; Schmid et al., 1993; Carter et al., 1995; American Urological Society, 2000).
Tanto o toque retal como o ultra-som transretal elevam o PSA em 10% dos casos,
porém esta alteração não é clinicamente importante, pois geralmente ocorre em pacientes que
já apresentam PSA significativamente elevado (Brawer et al., 1992; Crawford et al., 1992). O
nível do PSA pode aumentar ou diminuir cerca 1 ng/ml quando múltiplas medidas são
realizadas dento de 90 dias (Vis et al., 2002). Entretanto, alguns estudos recomendam a coleta
do PSA previamente ao toque,ou não antes de 48 horas após o exame retal (Grawford et al.,
1995).
autores não exige nenhuma forma de abstinência sexual antes da coleta do exame (Netto et al.,
1996; Tchetgen et al., 1996).
De uma maneira geral considera-se alto um valor maior do que 4 ng/ml no soro.
Quando este se situa entre 4 e 10 ng/ml, há uma possibilidade de CaP em cerca de 30% dos
casos e, se estes níveis são superiores a 10 ng/ml, esta aumenta para 70%. Ao mesmo tempo,
um PSA dentro da faixa de referência (até 4.0 ng/ml) não afasta a possibilidade de câncer.
Aproximadamente 20% dos pacientes com CaP podem apresentar nível de PSA sérico dentro
dos valores de referência, não descartando, portanto a necessidade do exame digital da
próstata e, dependendo deste, a necessidade de outros procedimentos complementares como a
ultra-sonografia transretal por exemplo (Damião e Carretie, 1997).
ressecção trans-uretral da próstata, após a qual os valores de PSA sérico podem alterar-se a
níveis tão altos quanto 53 vezes o valor normal, devendo-se esperar ao menos um mês antes
da realização de um novo exame(Marks et al., 1996).
O PSA não é o marcador tumoral ideal, uma vez que pode estar aumentado na
presença de doenças benignas. Da mesma forma, pode apresentar-se normal em pacientes
portadores de adenocarcinoma da próstata localizado e em alguns casos de tumores com alto
grau de indiferenciação. Entretanto é o melhor método isolado para o diagnóstico do câncer
da próstata (Beduschi e Oesterling, 1997).
Os estudos iniciais de detecção do câncer da próstata por biopsia foram realizados por
anormalidades do exame digital retal ou da ultra-sonografia transretal, mas não por
anormalidades do PSA isolado (Cooner et al., 1990). Em 1991 Calalona e colaboradores,
consideraram a medida do PSA isolada como um teste de indicação da biópsia prostática. Em
1992, a taxa de detecção e câncer para pacientes com níveis de PSA entre 4,0 a 10,0 ng/ml e
exame digital retal normal foi descrita como sendo de 5,5% (Stamey e McNeal, 1992). Dados
recentes sugerem ser de 20% a 30% a taxa de detecção de câncer da próstata para níveis de
37
PSA entre 4.0 a 10,0 ng/ml (Catalona et al., 1991; Oesterling et al., 1993a). Por esta razão
níveis sérico de PSA maior que 4,0 ng/ml é considerado indicação para biópsia prostática.
Um estudo sobre saúde dos médicos (“Physicians’ Health Study“) começou em 1982
tendo sido recrutado 22071 pacientes com idade entre 40 a 84 anos. Foi colhido sangue no
inicio da triagem para dosagem do PSA. Foram diagnosticados 366 homens com CaP, tendo
sido comparado cada caso com três controles da mesma idade. Os valores iniciais da dosagem
do PSA foram comparados. O risco relativo de ser diagnosticado CaP em 10 anos foi para
valores de PSA < 1.0 ng/ml, 1.0 - 1.5 ng/ml, 1.5 – 2.0 ng/ml, 2.0 – 3.0 ng/ml, 3.0 – 4.0 ng/ml,
4.0 – 10 ng/ml e > 10 ng/ml respectivamente de 1.0, 2.2, 3.4, 5.5, 8.6, 22.2, 145.3 (Gann et
al., 1995).
No estudo realizado por Smith e colaboradores em 1998, foi considerado como limite
normal para investigação de câncer da próstata PSA de 2,5 ng/ml e participaram do
rastreamento populacional 14.209 homens brancos e 1004 homens Afro-Americanos. O fator
38
de confusão desse estudo é que somente 40% dos homens que tiveram indicação de realizar a
biópsia realizaram o procedimento.Todavia em 27% dos homens submetidos à biópsia por ter
PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml foi encontrado câncer. Calalona e colaboradores detectaram câncer
em 73 de 332 homens (22%) com PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml. Em contraste com estes
encontros Carter (2000) e Carter e colaboradores (1999), encontraram uma diferença mínima
(2% a 4%) na probabilidade de ser encontrado câncer curável em pacientes com PSA entre 2,5
a 6,0 ng/ml para todos os grupos de idade estudados. Deste modo, esta indicação relativa de
biópsia prostática em paciente com PSA entre 2,5 a 4,0 ng/ml, deve incluir a história familiar,
aumento do PSA ajustado par a idade e exame físico anormal.
Gann e colaboradores (1995), mostraram que homens com PSA total entre 2 e 4 ng/ml
têm uma probabilidade 12 vezes maior de desenvolver câncer prostático em comparação com
outros com PSA abaixo de 1 ng/ml, quando seguidos por 10 anos.Há estudos mostrando que
na faixa do PSA entre 2, 5 e 4 ng/ml a prevalência do câncer chega a 24% razão porque
muitos centros passaram a recomendar este nível de corte para a indicação da biópsia
(Arcangeli et al., 1997).
Nem sempre o PSA entre 4,0 1 10 ng/ml significa a presença de CaP. Num estudo do
Câncer and Leukemia Group B (“Polyp Prevention Trial”) envolvendo 972 pacientes entre
1991 – 1998, (Eastham et al, 2003) seguiram pacientes com cinco dosagens consecutivas do
PSA num período de 4 anos e demonstraram que o PSA pode se normalizar espontaneamente
em alguns casos. Analisando os pacientes que num primeiro exame apresentavam PSA > 4,0
ng/ml, verificaram que após o primeiro ano, em 30% dos casos o marcador caiu
espontaneamente abaixo de 4,0 ng/ml e em 44% da vezes, o marcador se normalizou em
alguma da outras dosagens anuais consecutivas, sem qualquer intervenção. Sugeriu-se então
que frente a um exame inicial com PSA > 4,0 ng/ml, antes de se realizar biópsias, deve-se
solicitar nova dosagem após quatro a seis semanas para confirmação.
41
Neste mesmo estudo, quando se empregou o valor de corte de 2,5 ng/ml, 26% dos
casos normalizaram no primeiro ano e 40% em um dos anos seguintes.
Finasterida
PSA e câncer
Num recente estudo promovido pela Sociedade Brasileira de Urologia – Secção São
Paulo (Nadir et al., 2005), numa avaliação do perfil epidemiológico do CaP no Estdao de São
Paulo, envolvendo 1915 pacientes e colaboração de 110 urologista, verificamos que 48,7%
dos casos de CaP em nosso estado foram diagnosticados co PSA entre 4,0 e 10 ng/ml. A
mediana do PSA foi de 8,3 ng/ml. Neste estudo, apenas 8,6% dos pacientes tinham PSA
abaixo de 4,0 ng/ml (6,1% entre 2,51 e 4,0 ng/ml).
Para corroborar a importância do PSA em nosso meio, em 56% destes casos, a biópsia
foi motivada exclusivamente pela elevação do PSA frente a toque retal normal ((Nadir et al.,
2005).
realizaram biópsia em pacientes com valor de PSA < que 4 ng/ml e estimaram que 7,9% (730
de 9211) poderiam ter tido câncer diagnosticado na biópsia.
10ng/ml, por exemplo, considera-se que cerca de 11 a 39% dos pacientes apresentam câncer
de próstata à biopsia transretal, os restantes demonstram diagnósticos de condições benignas
(Schmid et al., 1996).
Como resultado desta baixa especificidade e baixo valor preditivo do PSA, na faixa de
4 a 10 ng/ml, os casos de falso positivo tornam-se muito freqüentes, os quais, por sua vez,
levam a um alto índice de biópsia prostáticas desnecessárias, com conseqüente elevação dos
custos financeiros e emocionais para o paciente. (Brawer, 1999)
Métodos para melhorar a acurácia do teste PSA deveriam reduzir o número de falsos
positivo ou de falsos negativo. Recentemente, vários novos conceitos derivados do PSA foram
introduzidos com o intuito de aumentar a sensibilidade e especificidade do PSA,
principalmente em pacientes que apresentam níveis de PSA entre 4 e 10 ng/ml (zona
cinzenta), para se tentar otimizar seu uso clínico e desta forma realizar a triagem dos
pacientes, com o objetivo de reduzir o número de biópsias desnecessárias (especificidade) e
melhorar a detecção do câncer de próstata (sensibilidade).
1995;Carter et al., 1995; Luderer et al. 1995; Brawer et al, 1998; Srougi, 1999). Neste
contexto, esforços têm sido feitos para aprimorar a validade clínica do PSA como marcador
tumoral. Estes conceitos têm sido usados para eliminar a interferência de fatores que
diminuem o poder diagnóstico do PSA, sendo usados com estratégias para aumentar a
sensibilidade e especificidade do PSA. Todos estes métodos possuem defensores e críticos, e
sua utilização rotineira é controvertida
Uma observação importante deriva dos estudos dos níveis séricos do PSA de acordo
com a faixa etária em indivíduos sem evidência de câncer de próstata. Há grande variação
entre os limites da normalidade do PSA de acordo com a década de vida. Esta variação
abrange limites superiores da normalidade de 2,5, 3,5, 4,5 e 6,5 ng/ml respectivamente para
indivíduos com idade entre 40 - 49, 50 – 59, 60 – 69 e 70 – 79 anos de idade (Oesterling et al.,
1993a). O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidade da detecção do
câncer nas camadas mais jovens da população e aumentar a especificidade nas mais idosas.
Baseado nesses fatos foi estabelecido a fração que divide o PSA livre pelo total: L/T.
Luderer e colaboradores (1995), encontraram uma cifra limite: 0,15. Valores acima desse
número indicam hiperplasia prostática benigna; abaixo evidenciariam câncer. Usando tais
limites em pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml o autor conseguiu estabelecer melhor a
distinção entre doença maligna e benigna. A critica a esse trabalho é de que ele foi feito
retrospectivamente analisando um banco de soro congelado, cujas amostras perdem
imunorreatividade com o tempo.
Em estudo de 428 casos com PSA entre 2,5 – 20 ng/ml. Chen e colaboradores (1996),
observaram que a proporção PSA livre/PSA conjugado é diagnóstica de câncer quando
inferior a 7%, e de benignidade quando superior a 25%.Os valores entre esses extremos não
podem ser considerados diagnósticos.
Quanto ao ajuste por idade Oesterling e Lilija (1995), mostraram que não há variação
de proporção entre a forma livre e a conjugada nas diferentes faixas etárias, diferentemente
dos valores totais do PSA.Temos, pois, que valores da relação PSA Livre/PSA total maiores
que 0,18 sugerem HPB enquanto valores menores que 0,18 sugerem CaP. Em resumo, a
utilidade de medir a relação PSA livre/PSA total já foi comprovada por vários, investigadores
como sendo particularmente útil quando o nível de PSA varia entre 4,0 e 10,0 ng/ml em
termos de PSA total. Ainda precisa ser determinada qual a relação mais apropriada ou
significativa para o caso, embora as maiores parte dos investigadores estejam considerando
uma relação que varia de 18% a 25%. Trata-se de uma relação inversa, portanto, quanto mais
baixa for a razão PSA livre/PSA total, maior será a probabilidade de detectar-se câncer de
próstata.
De modo prático nos casos de crescimento benigno, essa relação costuma ser maior
que 25%. Nos pacientes com adenocarcinoma, a relação tende a ficar abaixo de 10% e quando
o valor medido situa-se entre esses dois limites nada se pode concluir objetivamente (Srougi,
1999). Recomenda-se de qualquer modo que pacientes com fração PSA livre/PSA total baixa
sejam submetidos à biópsia.
52
Mais trabalhos são necessários para refinar o uso da porcentagem do PSA livre
avaliando se a idade e o volume prostático pode influenciar na proporção de PSA livre.
Adicionalmente o tipo de dosagem usada, o método de estocagem e se o tempo para processar
o exame pode afetar a estabilidade do PSA livre (Partin e Stutzman, 1998).
53
PSA complexado
O PSA livre (PSAL) representa a forma inativa do PSA que não pode ser complexada
à alfa-1-antiquimiotripsina. Recentes estudos demonstraram que o PSA livre (PSAL) contém
diferentes formas moleculares de PSA inativo e que estas formas são mais altamente
correlacionadas com aspectos específicos da doença prostática do que o PSAL como um
todo(Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). A primeira forma foi identificada como uma
proenzima, ou forma precursora do PSA (pro PSA), e é mais associada com câncer de
próstata. A segunda forma do PSA livre, chamada de BPSA (PSA Benigno), encontra-se
elevado na zona de transição da próstata e esta associado com a HPB. A terceira forma do
PSA pode conter um numero menor de variantes, mas parece ser composta em grande parte
por PSA intacto que é similar ao nativo PSA ativo, exceto pela sua estrutura ou alterações
conformacionais que tem lhe conferido sua inatividade enzimática (Mikolajczyk et al, 2002).
Os testes de imuno-ensaio para mensurar o BPSA e pro PSA (Beckman Coulter, Inc.,
San Diego, CA) estão disponíveis somente para pesquisadores e não para procedimentos
diagnósticos de rotina. O pro PSA sérico representa aproximadamente um terço do PSA livre
sérico em pacientes com câncer de próstata, enquanto que o BPSA sérico representa
aproximadamente 25% do PSA livre sérico, em pacientes com elevados níveis de PSA total
sérico e biópsia de próstata negativa para câncer. Porém, nestas situações, o BPSA pode variar
de não detectável a valores maiores que 50% do PSA livre (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).
Desta forma, o BPSA sérico somente, não deveria ser utilizado para discriminação
entre câncer de próstata e HPB, uma vez que, o câncer de próstata e a HPB freqüentemente
coexiste em um mesmo paciente. Entretanto a correlação do BPSA (mais associado com
HPB) e o pro PSA (mais correlacionado com o câncer de próstata) indicam que a relação
55
matemática ente o BPSA e pro PSA pode melhorar a discriminação entre casos benignos e os
tumores de próstata (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).
Os estudos têm utilizado também a porcentagem do pro PSA (pro PSA divido pelo
PSA livre) e a porcentagem das sub formas do pro PSA ([-2]pPSA dividido pelo PSA livre) e
os resultados têm demonstrado que a porcentagem do [-2]pPSA (%[-2]pPSA) é mais
especifico para câncer quando o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e apresenta especificidade
equivalente à porcentagem do PSA livre (%PSAL) quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml. A
porcentagem do pro PSA (%pPSA) tem uma acurácia menor que a % [-2]pPSA quando
o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e uma acurácia maior quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml
(Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).
De forma geral, o pro PSA pode ser útil para discriminar casos de câncer de próstata
daqueles homens com alta porcentagem de PSA livre (%PSAL) e que normalmente não
seriam biopsiados. Provavelmente, uma outra área promissora do pro PSA é a discriminação
de cânceres agressivos de cânceres indolentes (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).
É o perfil de alteração do PSA com o tempo. O limite é uma elevação anual de 0,75
ng/ml ou 20% de aumento anual (Carter et al.,1992; Smith e Catalona, 1994b). Esse índice é
laborioso pois requer medidas repetidas de PSA durante vários anos e tem valor limitado
devido à flutuação espontânea do PSA que chega a 15% (Ornstein et al., 1997). O conceito de
velocidade do PSA derivou da premissa de que o câncer de próstata produz PSA em
quantidades muito maiores do que a hiperplasia benigna, que por sua vez o faz em
quantidades maiores do que o tecido prostático normal (Carter et al., 1992). Contudo deve-se
56
estar atento à duplicação do valor do PSA, pois tal ocorrência traduz necessidade de biópsia
prostática (Carter et al., 1992).
Densidade do PSA
57
transição medida pelo ultra-som transretal. Alguns autores não encontraram nenhum beneficio
da densidade do PSA ou da densidade da zona de transição com relação à dosagem somente
do PSA.(Brawer et al., 1993, Lin et al.,1998).
A maioria dos estudos já realizados na Europa (Zlotta et al., 1997; Djavan et al, 1998;
Rietbergen et al, 1998a; Djavan et al, 2000), Estados Unidos (Kalish, Cooner, Graham, 1994)
e Japão (Kurita et al, 1998; Kikuchi et al, 2000) sugere que esse novo conceito oferece alto
poder discriminatório entre pacientes com câncer prostático e HPB. Porém, outros estudos
também realizados no Japão (Maeda et al., 1997, Gohji et al., 1997, Okegawa et al, 2000;
Egawa et al., 2002) e Estados Unidos (Lin et al., 1998), demonstraram que em homens com
níveis intermediários de PSA, a densidade do PSA da zona de transição não foi superior ao
PSA, ou aos outros conceitos derivados do PSA, em predizer câncer de próstata.
Como pode ser visto, mais uma vez, as controvérsias destes resultados esbarram na
metodologia. Karazanashvili e Abrahamsson (2003) em seu artigo de revisão discutem sobre a
densidade do PSA de zona de transição e após avaliar estudos com metodologias semelhantes
observaram que na maioria dos estudos analisados, a acurácia da densidade do PSA de zona
de transição foi significativamente maior do que a o PSA, quando utilizado isoladamente.
Nestes estudos, o aumento médio da acurácia, proporcionado pelo uso da densidade do PSA
de zona de transição foi de 38%. Também, na maioria destes estudos, a densidade do PSA de
zona de transição foi mais efetiva do que a densidade do PSA em predizer biópsias prostáticas
positivas para câncer de próstata. Na maioria dos estudos, para a densidade do PSA de zona
de transição foram utilizados pontos de corte de 0,20 a 0,22 ng/ml/cc as quais produziram
60
mortalidade por câncer de próstata nos oito anos do estudo foi de 48.7 por 100.000
homens/ano no grupo que não foi triado contra 15 por 100.000 homens/ano no grupo triado
para esta neoplasia. Por outro lado está comprovado que o tratamento de tumores em estádio
baixo tem melhor sobrevida (Walsh, 1992).
A cura é possível para aqueles a qual ela é necessária e a cura é necessária para
aqueles a qual ela é possível? Willet Whitmore. Esta citação resume o dilema do tratamento do
câncer da próstata (Hoffman, 2003).
Todos os estudo de revisão sistemática de alta qualidade que fornecem uma avaliação
completa dos benefícios do rastreamento populacional do CaP concluíram que não existe
evidencia suficiente para determinar se o rastreamento populacional sistemático do CaP tem
um efeito positivo sobre a morbidade e mortalidade da doença. Dois estudos de alta qualidade
não recomendam a realização de rastreamento populacional do CaP em homens
assintomáticos (The Australian Health Technology Advisory Committee, 1996; Selley et al.,
1997). Uma destas revisões (Selley et al., 1997) conclui que são tão pobres as evidencias que
apóiam a efetividade do rastreamento populacional que uma preocupação ética deve existir
mesmo em rastreamento populacional com triagem e controle randomizado. Muitas revisões
recomendam que é necessário informar os pacientes sobre as relativas vantagens e
desvantagens do rastreamento populacional do CaP.
(U.S Preventive Service Task Force, 1996) encontrou que para homens com idade entre 60-75
anos com doença clinicamente localizada, tanto a cirurgia como a radioterapia não melhora a
expectativa de vida e que o rastreamento populacional e o resultado do tratamento diminui em
media 3,5 meses a qualidade ajustada de vida. Ao mesmo tempo, o rastreamento populacional
de homens com 50-70 anos de idade com EDR ou PSA pode aumentar a expectativa de vida
perto de 0 - 0.2 dias e 0,6 -1,6 dia respectivamente, mas a qualidade ajustada de vida pode
diminuir perto de 1,8 –7.1 dias e 2.1 – 9.5 dias respectivamente e ainda o rastreamento
populacional anual após os 50 anos de idade pode resultar em perda media de 0.7 anos na
qualidade ajustada durante a vida por paciente.
Não está claro, até o momento, se programas de prevenção secundária para este tipo de
câncer produzem algum efeito sobre a magnitude das taxas de mortalidade. Atualmente, estão
sendo conduzidos dois ensaios clínicos controlados, nos Estados Unidos – Prostate, Lung,
Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) — e na Europa – European
Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSSPC), com o objetivo de avaliar a
efetividade do diagnóstico precoce através do teste PSA na redução da mortalidade por câncer
de próstata. Os resultados destes estudos tornarão possíveis estratégias que levem em
consideração anos potenciais de vida ganhos vis-a-vis qualidade de vida dos pacientes e
custos de atenção médica — aspectos que são particularmente importantes em casos de
homens de idade avançada cujo diagnóstico é realizado por meio de exames de detecção de
tumores muito iniciais (Parkin et al., 2001).
Enquanto não forem conhecidos os resultados deste estudo (que ainda decorre), é
provável que não seja atingido um consenso, nem sobre a pertinência de um rastreamento,
nem sobre os moldes em que este poder funcionar.
Outro problema que se coloca é a oportunidade do rastreio. Como já foi referido, para
um programa de rastreio ser eficaz, a sua utilização deverá mudar o curso da doença numa
direção favorável. No carcinoma da próstata, a janela de oportunidade para diagnosticar
tumores significativos, mas curáveis, é estreita. Ou seja, o carcinoma da próstata dever ser
diagnosticado precocemente, mas não demasiado cedo, enquanto forem diagnosticados
tumores inofensivos (Vis et al., 2002). Por outro lado, o regime de rastreio e as dificuldades
inerentes ao teste utilizado (sensibilidade e especificidade) podem também levar a que os
carcinomas efetivamente agressivos não sejam detectados com a precocidade necessária. Tal
fato deve-se à existência de componentes pouco diferenciados nestes tumores, que produzem
quantidades escassas de PSA (Grilo et al., 2004).
Tal como demonstram vários estudos, entre os quais o ERSPC (grupo de Gutemburgo)
e o estudo efetuado na Universidade de Washington existe uma associação forte entre o nível
de PSA e a probabilidade de se encontrarem carcinomas da próstata significativos (Brawer et
al., 1992).
Sabe-se que, quando o diagnostico se faz por suspeita clinica, existe uma redução em
cerca de 40% da esperança de vida, em comparação com um grupo controle ajustado à idade,
sem carcinoma da próstata (Grönberg et al., 1994).
Esta alta mortalidade relaciona-se com o fato de clinicamente serem apenas “visíveis”
carcinomas da próstata em estádios avançados, uma vez que, o tumor permanece
assintomático até à disseminação sistêmica ou até à invasão de estruturas adjacentes. Não
existindo tratamento curativo para estes estádios avançados, a redução da mortalidade e da
mobilidade, relacionadas com esta patologia, só pode ser alcançada por uma detecção e
tratamento radical das formas mais precoces da doença (Grilo et al., 2004).
Outro ponto a favor da realização do rastreamento é que a doença não produz sintomas
nos estágios iniciais e a sobrevida relativa é maior nos tumores localizados (maior 99%)
comparado com tumores avançado (menos que 40%) e o fato do rastreamento aumentara a
proporção de tumores detectados em estágios iniciais (Stanford et al., 1999)
Coldman, Phillips e Pickles (2003) publicaram uma analise de dois períodos, 1985-89
e 1990-94, em 88 pequenos centros do Canadá, comparando a incidência e mortalidade de
câncer da próstata em homens dos 55 aos 74 anos. Os centros foram subdivididos em baixo,
médio e alto, segundo o uso de rastreamento para câncer da próstata. Os resultados desta
analise mostraram que a incidência de CaP aumentou em 53% e 14% entre homens de 55 a
74 anos, e acima dos 75, respectivamente, nos dois períodos estudados. A mortalidade
diminuiu no dois grupos etário nos dois períodos estudados para 17% e 7%. Analisando-se a
queda na mortalidade por CaP e comparando-a com o nível local do uso do rastreamento
71
prostático, os autores verificaram que entre os pacientes com 55 e 74 anos, a maior queda na
mortalidade ocorreu nos centros que menos utilizaram o rastreamento. De forma interessante,
as taxas de mortalidade em todas as regiões antes de 1990, eram estatisticamente iguais, e
após 1990, as taxs de mortalidade por CaP, foram inversamente proporcionais ao uso do
rastreamento para CaP.
valores variáveis de PSA sérico. No grupo com PSA entre 4 e 10 nl/ml, a biópsia sextante
diagnosticou câncer em 16% dos pacientes, enquanto que a biópsia direta, transperineal, foi
positiva em 6,4%.
Na prática clínica 67 a 87% dos pacientes submetidos a biópsia da próstata tinha PSA
entre 4 to 10 ng./ml. (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). A combinação do teste de
PSA e de um método preciso e eficiente de biópsia transretal guiada por ultra-som representa
hoje em dia uma grande oportunidade para o diagnóstico do câncer da próstata em estágios
que possam ser curados diminuindo a mortalidade desta doença
Apesar da suas limitações a biópsia da próstata continua sendo o padrão ouro para o
diagnostico do câncer da próstata. Atualmente somente 4 a 25% das biópsias são positivas
para câncer, indicando que 75% a 96% são feitas sem necessidade ou não é encontrado o
câncer. Os estudos de rastreamento populacional não são capaz de fornecer a verdadeira taxa
de falso-negativo subestimando a verdadeira porcentagem de câncer. Em homens com
persistente elevação do PSA, biópsia repetida revela câncer em 19%, 20% e 23% dos
pacientes. Em homens não tratados, tendo o diagnóstico da adenocarcinoma da próstata a
biópsia sextante revela câncer em 80%, indicando uma taxa de 20% de falso positivo
(Bostwick, 1997).
74
A próstata tem uma base, um ápice, uma face anterior, uma face posterior e duas faces
ínfero-laterais. As relações da próstata são a seguir especificadas. Superiormente, a base da
próstata é contínua com o colo vesical e a musculatura lisa passa sem interrupção de um órgão
para outro. A uretra penetra na região central da base da próstata. Inferiormente, o ápice da
próstata repousa sobre a superfície superior do diafragma urogenital. A uretra deixa a próstata
logo acima do ápice. Anteriormente, a superfície da próstata está relacionada à sínfise púbica,
separada desta pela gordura extraperitoneal no espaço retropúbico. Posteriormente, está
intimamente relacionada à superfície anterior do reto e separada deste pelo septo
retoprostático (fáscia de Denoviliers). De acordo com a divisão clássica ainda hoje adotada na
maioria dos livros de urologia e de anatomia, a próstata apresenta seis lobos contínuos e não-
separáveis macro ou microscopicamente: lobo anterior, lobo posterior, lobos laterais, direito e
esquerdo, lobo médio comissural, lobo médio subcervical (glândulas de Albarran) (ANEXO
1, figura 1). Entretanto, verifica-se que esses lobos aparecem como entidades distintas apenas
em indivíduos acometidos de hiperplasia prostática benigna e, mesmo assim apresentando
diversas variantes anatômicas. No início da década de 70, McNeal propôs um conceito de
anatomia regional baseado na histologia, que atualmente é usado com base para descrever a
localização e talvez a origem de processo neoplásicos na próstata. Diversos estudos de
McNeal modificaram o conceito da divisão anatômica da próstata em lobos, tendo esse autor
confirmado que essa divisão existe em condições normais apenas durante o período fetal. Nos
últimos anos, com base em diferenças histológicas, foi descrito que no adulto o tecido
glandular da próstata representa duas glândulas fusionadas em uma única estrutura. Essas
duas porções foram denominadas zona central (ZC) e zona periférica (ZP) (ANEXO 1, figura
2 (a - b) e 3) . A zona central consiste de uma porção de tecido glandular circundando os
76
Não existe ainda uma técnica aceita universalmente para a biópsia da glândula
prostática (Matlaga et al., 2003).
Deve ser considerado que hoje em dia é usada para a realização da biópsia uma pistola
que dispara automaticamente e permite que a agulha corte o tecido em fração de segundo,
79
podendo ser retirado múltiplos fragmentos e podendo o procedimento ser feito sem anestesia.
Entretanto, 65% dos pacientes submetidos á biópsia transretal da próstata guiada por ultra-
som afirmam ter experimentado desconforto pelo procedimento (Clements et al., 1993;
Collins et al., 1993). Esta é a razão do interesse em encontrar um anestésico local efetivo que
diminua a dor e o desconforto pelo procedimento. Nash e colaboradores (1996), descreveram
bloqueio do nervo com lidocaina a 1% ao ser realizada a biópsia da próstata guiada por ultra-
som, enquanto, Issa e colaboradores (2000), descreveram uma técnica de anestesia local com
lidocaina gel a 2% instilada intra-retal antes da realização da biópsia transretal guiada por
ultra-som. Um trabalho recente experimental e randomizado mostrou que o bloqueio do nervo
com lidocaina a 1% foi superior ao uso de lidocaina gel (Alavi et al., 2001). Finalmente,
sedação intravenosa pode ser usada em pacientes que requerem uma sessão mais extensiva de
biópsia (Stewart et al., 2001).
Biópsia sextante
voluntários, a 44% em algumas séries clínicas (Carvalhal et al., 1999; Naughton et al., 2000b;
Roberts et al., 2000).
É muito ingênuo acreditar que este esquema de biópsia com retirada de 6 fragmentos
é apropriada para todos os tamanhos de próstata. Enquanto este esquema pode prover amostra
adequada para algumas próstatas é inadequada para próstatas grandes. Vários investigadores
têm demonstrado que a taxa de detecção de câncer é inversamente proporcional ao tamanho
da próstata (Uzzo et al., 1995; Karakiewicz et al., 1997). A taxa de detecção de câncer em
homens submetidos à biópsia sextante com próstata com 50 ml ou mais é de 23% e em
homens com próstata menor que 50 ml é de 38% (Uzzo et al., 1995). Um grande estudo
prospectivo com 1974 homens com EDR e USTR normal porem com aumento do PSA
submetidos à sistemática biópsia sextante da próstata mostrou que a taxa de detecção do
câncer diminui com o aumento da próstata (Karakiewicz et al., 1997).
Uzzo e colaboradores (1995), revisaram 1.021 biópsias transretal guiada por ultra-som
com retirada convencional de 6 fragmentos (sextante) para determinar se a detecção do câncer
da próstata variava com o tamanho da próstata. Em próstata com menos de 50 cm. a detecção
do câncer foi significantemente maior quando comparada com as próstatas maiores que 50
cm. (38 versus 23%, p <0.001). Karakiewicz e colaboradores (1997), confirmaram este
encontro em uma análise de 1974 biópsias sextante da próstata.
81
A biópsia sextante tem sido considerada o padrão ouro porem recentemente sofreu
modificações incluindo retirada de fragmentos de biopsia mais lateralmente (Stamey, 1995).
Estas biopsias têm sido descritas como “biópsias lateral” em vários estudos (ANEXO 1,
figura 7 e 8), incluindo áreas da próstata referidas como mais afastada lateralmente e a região
do “corno anterior”
Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas
de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja
primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação para nova
biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias
levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de
tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias
começaram a ser estudados.
Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas
de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja
primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação pare nova
biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias
levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de
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tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias
começaram a ser estudados.
Vários investigadores têm usado o computador para simular um modelo que refine um
esquema sistemático de biópsia de próstata. Um procedimento usa amostra secionada de
prostatectomia radical. Os dados são obtidos a partir de amostras mapeadas incluindo o
volume total da próstata e o volume total do tumor. Modelos de vários tamanhos de tumor de
83
próstata são gerados por computador e então sistemáticas amostras são geradas. Deste modo,
diferentes esquemas de biópsia podem ser testados para determinar a eficiência na detecção
do câncer. Um estudo deste tipo (Daneshgari et al., 1995), a simulação mostrou que somente
20,3% das próstatas com tumor agregado e volume entre 0,034 e 5,1 cc, tinha uma
distribuição do tumor, para a qual a técnica de biopsia sextante tinha uma probabilidade de
95% de detectar o tumor. Coube a Stamey (1995), o pioneirismo na demonstração de que
punções mais lateralmente na zona periférica, aumentam a detecção do câncer prostático.
Presti e colaboradores (2000), relataram que a biópsia sextante, acrescida de dois fragmentos
(total de 8 a 10 punções), mais lateralmente na zona periférica, incrementava o diagnóstico do
CaP em 42%. Karakiewicz e colaboradores (1998), também comprovaram, utilizando
modelos de computador em três dimensões, que à medida que aumentava o número de
fragmentos, de 4 a 12, incorporando regiões mais laterais da próstata, havia um incremento
significativo do índice de detecção de câncer, sendo esse fato mais observado nas próstatas
com grandes volumes.
deste dois fragmentos diminui a detecção do câncer em somente 1%. Não se sabe ainda se a
retirada de 8 fragmentos de biópsia é um número ideal. Neste estudo a biópsia sextante deixou
de fazer o diagnóstico em 20% dos casos.
O estudo conduzido por Chang e colaboradores (1998), em 273 pacientes com EDR
anormal e/ou PSA igual ou maior que 4, submeteu os pacientes à USTR sendo realizada
biópsias sistematizada e diretamente na lesão. As biópsias sextante eram obtidas do lóbulo
prostático no plano sagital no meio caminho entre a parede lateral e a linha media da glândula,
sendo as biópsia realizadas na base no centro e no ápice da glândula. Biópsias mais laterais na
85
zona periféricas foram obtidas na região da base e região central da glândula somente, não
sendo retirado na região do ápice por ser muito estreita. A biópsia detectou câncer em 121
(43%) dos pacientes. A biópsia lateral na zona periférica aumentou a taxa de detecção do
câncer em 14%. Dos 147 paciente com lesão suspeita na USTR foi encontrado câncer em
50% (74/147). A biópsia sextante de rotina detectou 76% dos cânceres (56/74) e a biópsia
mais lateral na zona periferia detectou 80% (59/74). Quinze dos 74 pacientes (20%) tinham
biópsia mais lateral na zona periférica positiva com biópsia sextante negativa.
tinham câncer na biópsia , 17 (35% dos cânceres detectados) foram detectados na região 1, 3 e
5, sendo que, chama a atenção que somente dois cânceres foram detectados na região 3. Deste
modo, o aumento da detecção do câncer com esta técnica se esta associada a aumento do
numero de biópsia retirada da região mais lateral da próstata. Em relação às complicações
estes investigadores relatam 80% de hematúria macroscópica, a qual eles atribuem a biópsia
realizada na região 3 a qual provavelmente a agulha penetrou a uretra. Eskew e colaboradores
(1997) concluíram que a técnica de biópsia em 5 regiões diminui o taxa de resultados falso
negativo em 35%
A indicação para ser repetida a biópsia incluiu uma serie de suspeitas clinica com: 1)-
Diminuição da relação PSA livre/PSA total (<0,15 – 0,30); 2)- aumento da velocidade do
PSA>0,75 ng/ml/ano (Djavan et al., 2000; Fowler et al., 2000). 3)- identificação de neoplasia
intraepitelial (PIN) de alto grau na primeira biópsia (Brawer et al., 1991; Kamoi et al., 2000).
4)- identificação de atipia em biópsia prévia. Esta bem demonstrada que a presença de PIN de
alto grau tem um alto valor preditivo para carcinoma da próstata em biópsia subseqüente.
Dados atuais sugerem que 27% a 79% dos pacientes com PIN de alto grau em biopsia
prévia podem desenvolver adenocarcinoma da próstata. Rosser e colaboradores (1999),
demonstraram uma taxa de 33% de detecção de câncer em nova biópsia realizada em 5
regiões, em pacientes com PIN de alto grau. O estudo de Brawer e colaboradores (1991),
demonstrou que quando PIN de alto grau era detectado em áreas de lesão hipoecoica uma
nova biópsia em todos os paciente (10 de 10) tinham doença maligna ao ser repetida a biópsia.
Ellis e Brawer (1995), relataram 100% na taxa de detecção do câncer (5 de 5) em nova
biópsia em área previamente documentada com tendo PIN de alto grau.
ASAP não é uma entidade distinta, mas um tumor marginalmente alcançado pela
biopsia ou uma da muitas condições que imitam câncer. A incidência varia de 1,5 a 5,5%,
sendo diagnosticado CaP em 60% quando a biópsia é repetida (Epstein e Potter 2001).
Chan e Epstein (1999), relataram encontro de câncer em 49% dos pacientes com
diagnóstico de atipia em biópsia prévia ao ser repetida a biópsia. Park e colaboradores (2001),
de modo semelhante relataram que 45% dos pacientes com atipia em biópsia prévia tiveram
diagnostico de câncer quando foi realizada uma nova biópsia.
40 (2,8%). A biópsia foi repetida em 98 pacientes, sendo que 16 (61,5%) tinha diagnóstico de
ASAP, 53 (37,3%) PIN e 29 (72,5%) PIN + ASAP. Foi feito diagnostico de CaP em 7
(43,8%) com diagnóstico prévio de ASAP, em 7 (13,2%) com PIN e em 12 (41,4%) dos casos
de PIN + ASAP. O intervalo médio para ser repetida a biopsia foi de 299,6 dias.
As complicações mais comuns após USTR com biópsia são a hematuria (14% a 58%),
hemospermia (6% a 28%) e sangramento retal (21% a 37%). Hematuria persistente com
duração de 3 a 5 dia tem sido observado em 50% dos pacientes (Rodriguez e Terris, 1998).
Apesar da incidência de sangramento retal e hemospermia ser alto em pacientes
submetidos a retirada de 12 fragmentos não houve uma diferença visível significante quando
comparada a morbidade em pacientes submetidos a retirada de 6 fragmentos de biópsia
(Naughton et al., 2000a). Embora raro pode ocorre dificuldade para urinar e dor ou
desconforto pélvico ou abdominal (ou ambos).
Felizmente, as infecções como complicação pela biópsia da próstata são raras, sendo
relatado por Rodriques e Terris (1998), uma taxa de 2,5%, tendo sido tratado os pacientes sem
internação e não tiveram seqüelas. Bacteriuria assintomática e bacteremia transitória são
comuns após USTR com biópsia com incidência de 20% a 53% e 16% a 73%
respectivamente (Lindert et al., 2000). Entretanto estes encontros ocorrem em pacientes que
não receberam antibióticos antes do procedimento. Várias revisões de análise revelam que
129 diferentes antibióticos e 48 tipos diferentes de dosagem e regime de duração são
prescritos (Sieber et al., 1997; Taylor e Bingham, 1997).
de fosfato seguida de uma solução salina ou de povidine antes da biópsia. Não foi encontrada
nenhuma diferença estatística, porem, nenhum grupo controle do estudo recebeu somente
enema de fosfato.
Embora alguns estudos tenham mostrado que a biópsia da próstata é bem tolerada,
outros relatam uma significante experiência dolorosa, necessitando anestesia se o
procedimento for repetido (Irani et al., 1997; Crundwell et al., 1999). Estudos com bloqueio
do nervo periprostático (Soloway e Obek, 2000) e lidocaina intraretal (Issa et al., 2000) tem
relatado que a anestesia local fornece um alivio significante da dor. Existe também
preocupação da associação da dor com a retirada de um numero maior de fragmentos.
Naughton e colaboradores (2000a), não encontraram diferença no relato de dor em pacientes
submetidos a 6- vs. 12 fragmentos de biópsia com agulha.
Concordando que biópsia com maior número de fragmentos não aumenta a incidência
de complicações graves, Borboroglu e colaboradores (2000), em estudo de 57 pacientes
submetidos a biópsia prostática com número variável de fragmentos, média de 22,5 (de 15 a
31), relataram complicações em 7 (12%). Desses, seis (10%) ocorreu retenção urinária tratada
com cateterismo por 72 horas. Em um, sangramento retal limitado. Nenhum caso de
hematúria importante.
Neoplasias Intra-Epiteliais
A maioria das autoridades médicas acredita que a PIN-1 não apresenta risco elevado
de desenvolvimento subseqüente de câncer, enquanto a PIN-2 e PIN-3 são associadas a uma
incidência de 30-50%de câncer em biópsias subseqüentes (Oyasu et al.,1986; Kovi et al.,
1988).
Outros processos benignos da próstata podem ser confundidos com PIN graus II e III:
(hiperplasia de células basais e hiperplasia cribiforme de células claras) (Ayala et al., 1993).
95
Como a PIN de grau elevado (II e III) não causam um valor elevado do PSA, várias
biópsias são necessárias para descartar a possibilidade de câncer nesses pacientes. Se uma
segunda biópsia não revelar a presença do câncer, os pacientes são acompanhados com
extrema cautela a cada seis meses, ao invés de a cada ano, com o propósito de observar a taxa
de alteração do nível de PSA, assim como o valor absoluto desse antígeno. Em resumo, a PIN,
ou neoplasia intraepitelial prostática, é um tipo de atipia, e não de câncer, que pode ser
detectada através de biópsia prostática, mas que em sua forma moderada ou grave acredita-se
ser precursora do carcinoma de próstata, justificando um acompanhamento em geral mais
minucioso do que os simples exames anuais e testes de PSA. Repetidas biópsias são
indicadas, assim como medições do nível de PSA pelo menos a cada seis meses para
determinação da velocidade ou taxa de variação desse nível no tempo (Troncoso et al., 1989).
Ainda não é conhecido quanto tempo deve ser repetida a biópsia após o paciente ter
diagnóstico de neoplasia intraepitelial de alto grau ou atipia glandular, porem, tem sido
sugerido que estes pacientes devem repetir a biópsia em um intervalo de 3 a 12 meses, com
retirada de múltiplos fragmentos (Iczkowski e Bostwick, 1999).
96
Carcinoma Prostático
Grau Gleason
1 (muito bem diferenciado) - prevalecem glândulas de tamanho mediano,
redondas e uniformes na forma e no diâmetro, compactas ("back to back"). As
margens da neoplasia são bem definidas.
2 (bem diferenciado) - as glândulas são bem diferenciadas, mas com
variações na forma e no volume. O espaço entre os ácinos glandulares é maior e
variável, em geral mais que o diâmetro de uma glândula. O epitélio glandular pode
mostrar mais de uma camada, e o padrão cribiforme aparece raramente. As margens
do tumor são menos definidas do que as do grau 1, com ácinos neoplásicos
circundando ou substituindo lóbulos normais adjacentes, mas sem infiltração do
estroma adjacente por glândulas abortivas ou fileiras celulares.
3 (moderadamente diferenciado) - a variação arquitetural é variável e pode
mostrar glândulas bem diferenciadas, aspecto cribiforme (glândula dentro de
glândula) e massas e cordões ocasionais, sempre com alguma diferenciação
glandular. As margens do tumor são pouco definidas, com penetração difusa do
estroma adjacente por pequenas glândulas abortivas em cordões celulares. Este grau
mostra 3 subgraus: 3 A - ácinos neoplásicos de tamanho médio, forma irregular com
bordas infiltradas; 3 B - semelhantes ao 3 A, mas com glândulas muito pequenas,
sem formação de cordões celulares; 3 C - padrões papilíferos, cribiformes e
glandulares, com blocos celulares, sem necrose.
4 (pouco diferenciado) - caracteriza-se por massas glandulares fusionadas ou
em blocos de células grandes, poligonais, claras (hipernefróides, semelhantes ao
carcinoma renal). A neoplasia tem limites imprecisos e infiltra o estroma
difusamente. Este grau apresenta dois subgraus: 4 A - glândulas pequenas, médias e
grandes, formando cordões ou cadeias, com infiltrações de estroma subjacente por
massas glandulares; 4 B - semelhantes ao 4 A, mas com mais células claras,
semelhantes ao hipernefroma.
5 (pouco diferenciado) - a diferenciação glandular é mínima ou ausente e as
células formam massas e cordões. A neoplasia infiltra o estroma adjacente,
formando blocos, cordões e células isoladas. Dois subgraus são caracterizados: 5 A
- padrões cribiformes e papilíferos, circundados por blocos de células neoplásicas;
mais sólido que no subgrau 3 C, com necrose central; 5B - adenocarcinoma
formado por blocos e cordões celulares.
99
marcador mais utilizado pelo patologista é o PSA, por ser o mais sensível, bem evidenciado
nos adenocarcinomas bem diferenciados e já menos evidenciável nos poucos diferenciados.
Outros dados importantes, que devem ser fornecidos ao urologista são o volume e a
localização do tumor.O volume deve ser avaliado sempre que é encontrado adenocarcinoma
em produto de ressecção endoscópica de próstata. Quando equivale a 5% ou menos do
material examinado, corresponde ao estágio A1; quando mais de 5%, ao estágio A2. O
estágio A1 é considerado insignificante e não requer tratamento posterior, já o estágio A 2
necessita de algum tipo de tratamento (Mostofi et al., 1980).
Em termos prognóstico, o volume do tumor deve ser associado com o grau histológico
de Gleason, sendo de pior prognóstico os tumores volumosos e com grau muito alto, e de
melhor prognóstico , o contrário (Cerri et al., 1996).
terapêuticas diversas. Os mais utilizados são os Whitmore modificado por Jewett, que divide
os estádios por letras A, B, C e D (ANEXO 2), e a classificação do American Joint Committee
for Câncer (AJCC) que emprega o sistema TNM (tumor, linfonodos, metástases) da União
Internacional Contra o Câncer (UICC) (ANEXO 3) (Kim e Grayhack, 1996; Montie et al.,
1996). Para o estadiamento clínico são necessários o exame físico, métodos de imagem que
avaliem o tumor primário e os linfonodos, provas bioquímicas, e em alguns casos,
cintilográficas que avaliem doença metastática. O estadiamento completo pode incluir a
análise patológica dos linfonodos pélvicos. De forma genérica, o estádio A de Whitmore-
Jewett representa tumores impalpáveis ao toque retal, que corresponderia aos estádios T1 da
classificação TNM; os de estádio B seriam tumores palpáveis, clinicamente limitados à
glândula correspondentes aos T2; os de estádio C apresentariam extravasamento capsular e
invasão local, correspondendo aos T3 e T4; os tumores de estádio D de Whitmore-Jewett
seriam relativos aos estádios com N+ ou M+ (Comprometimento de linfonodos ou metástases
à distancia) (Kin e Grayhack, 1996; Wheeler, 1996).
Um Recente estudo chinês com 3940 indivíduos submetidos a rastreamento para CaP
detectou 1% de câncer, sendo que 29,3% dos pacientes submetidos à biópsia tinham CaP (42
homens, do total de recrutados). Neste estudo avaliou-se as concentrações de Zinco (Zn). Os
indivíduos com baixo níveis séricos de Zn (40 a 60 ng/ml) tiveram uma razão de chances 5
vezes maior de apresentar CaP em relação aos indivíduos com Zn circulante normal. Nos
pacientes com PSA na zona de transição (4 a 10 ng/ml), a dosagem de Zn atingiu a maior
área sob a curva ROC (73%), superando o PSA livre/total (62,7%) e o PSA total (56,7%).
Sugeriu-se que o CaP reduz o zinco circulante no sangue periférico e talvez sua dosagem
possa auxiliar o diagnóstico de paciente nesta área de dúvida diagnóstica (Li et al., 2005).
29% e 42%) (Chodak,1986; Shinohara et al., 1989b). A prática habitual exige a realização de
uma ou varias biópsias e a análise histológica dos vários tecidos suspeitos. Este procedimento
é doloroso e incomoda o paciente, alem de apresentar riscos de hemorragia e infecção.A
necessidade de realizar várias biópsias se deve a dificuldade de estabelecer quais são as zonas
mais suspeitas. Outras técnicas alternativas à ecografía transretal para a aquisição de imagens
da próstata, possivelmente mais ricas em informação relevante para o diagnóstico tem sido
utilizada em alguns serviços.
O CDI pode identificar local apropriado de biópsia porem alguns autores relatam que
quando o exame é negativo a biópsia não pode ser evitada por ter o CDI sensibilidade
limitada (Newman et al., 1995). O estudo de Patel e Rickards (1994), encontrou que o valor
de diagnostico do aumento do fluxo no Doppler colorido na zona periférica da próstata é
limitado. O estudo de Weidner e colaboradores (1993), indica que a vascularização do tumor
tem correlação potencial com o rápido crescimento de metástases à distancia. Ismail e
colaboradores (1997), demonstraram que o aumento do fluxo no CDI esta associado com alto
escore de Gleason e alta incidência de invasão da vesícula seminal.
104
Vários contrastes vasculares estão sendo usados como agentes para melhorar a
visualização do tumor da próstata (Watanabe, 1998; Halpern et al., 2000). Bogers e
colaboradores (1999), usando Doppler angiografia tridimensional correlacionaram o encontro
da melhora ou não da imagem com contraste (Levovist, Schering AG) com a imagem em
escala de cinza e o resultado da biópsia. A sensibilidade da melhora da imagem com contraste
foi de 85%, comparado com 38% quando a imagem não foi melhorada e 77% para imagem
em escala de cinza. Em ambos, com melhora e sem melhora da imagem, a especificidade foi
de 80%. Os autores concluíram que o poder de melhora da imagem do Doppler tridimensional
com contraste é uma ferramenta útil com bom potencial para melhorara a detecção de câncer
da próstata no futuro.
Por outro lado as razoes que apóiam a ecografia transretal como ferramenta básica de
trabalho são contundentes: a) é uma técnica fácil; b) permite guiar as biópsias; c) pode ser
aplicada repetidamente com segurança; d) não é necessário irradiação; e) sua disponibilidade
é imediata; f) seu custo econômico é relativamente baixo.
o Doppler não permitem detectar com precisão as várias e complexas formas características
das regiões cancerosas. Esta conclusão conduz de maneira natural ao emprego de técnicas
automáticas de reconhecimento de formas e análises de imagem, pois se sabe que esta técnica
vem obtendo excelentes resultados em tarefas similares, como por exemplo, análise e
diagnóstico de patologias hepáticas, de tireóide e de mama (Schuster et al., 1988). O objetivo
pretendido é a identificação através de imagem de ecografia transretal convencional de áreas
da próstata com maior probabilidade de albergar células cancerosas. Neste sentido os
resultados mais promissores foram recentemente obtidos pela equipe de la Rossette e
colaboradores com um sistema denominado “Automated Urologic Diagnostic Expert”
-AUDEX, no Hospital Universitário de Nijmegen (Holanda) (Huynen et al., 1994; de la
Rosette et al., 1995ab). Este sistema identifica os tecidos cancerosos baseados em uma
aprendizagem prévia de uma arvore de decisão, de características de textura medida
localmente.
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