Patologia Aplicada

à Farmácia
Lesão e Adaptação Celular

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Me. Carolina Vieira

Revisão Textual:
Prof.ª Esp. Kelciane da Rocha Campos
 Lesão e Adaptação Celular

• Patologia e os Conceitos de Saúde e Doença;

• Adaptação e Lesão Celular;
• Degenerações;
• Lesão Irreversível;
• Morte Celular;
• Adaptações Celulares do Crescimento e Diferenciação;
• Acúmulos Intracelulares.

OBJETIVO

DE APRENDIZADO
• Apresentar os conceitos básicos em patologia, permitindo a compreensão dos mecanismos
gerais de adaptação, lesão e morte celular frente a distintos agentes de agressão.
UNIDADE Lesão e Adaptação Celular

Patologia e os Conceitos de Saúde e Doença

Olá! Você sabe o que é Patologia?

Este importante ramo da biologia e da medicina vem a ser o estudo das doenças,
sendo classicamente dividido em Patologia Geral e Patologia Especial ou Sistêmica.
A primeira se refere ao estudo dos mecanismos básicos e gerais de doença (por
exemplo, o estudo do processo inflamatório ou do processo de formação dos tumo-
res), enquanto a segunda se relaciona ao estudo das distintas doenças descritas nos
diferentes sistemas corporais (por exemplo, a neuropatologia irá relacionar os tipos
de tumores, os tipos de resposta inflamatória, os tipos de distúrbios circulatórios
ligados ao sistema nervoso etc.).

Nesse sentido, é fundamental definirmos o que vem a ser doença. Para tal, é
necessário revermos um conceito fundamental da Fisiologia, usado pela primeira
vez pelo médico francês Claude Bernard no século 19 – o conceito de homeostasia.
Vamos começar?

Homeostasia vem a ser a manutenção de condições mais ou menos estáveis ou

constantes no meio interno. Muito embora vivamos em um meio que apresenta
variabilidade permanente (por exemplo, as variáveis temperaturas externas), nosso
organismo deve buscar a manutenção de uma certa constância interna para pros-
seguir com seus mecanismos físico-químicos vitais. Por exemplo, em dias muitos
quentes, nossa temperatura corporal tenderia a aumentar, o que comprometeria o
funcionamento dos processos bioquímicos necessários à manutenção da vida. Nesse
sentido, diversos mecanismos precisam ser desencadeados com o objetivo de manter
a temperatura corporal nos níveis adequados, respostas que incluirão a vasodilatação
periférica para auxílio à perda de calor ao meio, a menor liberação de hormônios da
tireoide (T3 e T4), os quais aumentariam o metabolismo corporal e, portanto, gera-
riam calor, dentre vários outros meios de controle. Tais decisões partiriam do centro
termorregulador presente no hipotálamo com o objetivo de manutenção da tempera-
tura corporal. Em dias frios, por sua vez, com a tendência de resfriamento corporal,
respostas contrárias surgiriam – a vasoconstrição periférica, a maior liberação dos
hormônios tireoidianos, o aparecimento de contrações musculares involuntárias
(calafrios) para geração de calor etc.

Dessa forma, pode-se considerar que enquanto houver a manutenção da constância

do meio interno, isto é, a homeostasia, permanecemos no estado que classicamente
consideramos como o estado de saúde.

Uma vez perturbada a estabilidade corporal, surgiriam mecanismos de controle

prontos para restabelecer o estado de homeostasia. Caso não conseguissem obter
as respostas desejadas, surgiriam mecanismos com potencial de desestabilização
das células, dos tecidos e, consequentemente, dos sistemas corporais, de forma que
a integridade do organismo ficaria comprometida. Apareceriam, assim, os estados
patológicos ou de doença, os quais poderiam até mesmo levar à morte.

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 Importante!
A doença seria exatamente o estado de ruptura da homeostasia. É importante salien-
tar que, muitas vezes, o termo homeostasia é erroneamente utilizado como sinônimo
de equilíbrio, o que não é correto, já que, por exemplo, nossa temperatura corporal não
está equilibrada com a temperatura ambiental, mas sim constante. Além disso, o termo
patologia igualmente pode ser utilizado de forma incorreta como sinônimo de doença.
Vale lembrar que Patologia não é a doença em si e sim o ramo da ciência que, envol-
vendo a morfologia, a bioquímica, a citologia, a genética, a fisiologia e outros ramos do
conhecimento, irá estudar as doenças em seus múltiplos aspectos.

Para que você compreenda melhor os mecanismos patológicos, vale destacar-

mos alguns termos e aspectos importantes que ajudam a descrever e caracterizar as
distintas doenças:
• etiologia: a(s) causa(s) da doença [conhecida(s) ou não];
• patogenia: o mecanismo de desenvolvimento da doença (sua história contada
desde as primeiras manifestações até seu desfecho);
• manifestações clínicas, incluindo os sintomas e os sinais clínicos da mesma;
• manifestações morfológica: macroscópicas (observadas na necropsia), micros-
cópicas (observadas na microscopia de luz) ou ultraestruturais (observadas na
microscopia eletrônica);
• diagnóstico: o processo analítico que ao utilizar um conjunto de dados (his-
tórico clínico, sintomas e sinais clínicos, exames físico e complementares etc.)
permite a identificação do eventual estado patológico vigente;
• prognóstico: a previsão da evolução da doença;
• terapêutica: as distintas formas de tratamento (farmacológico, psicológico,
fisioterapêutico, nutricional, cirúrgico etc.);
• profilaxia: os meios para prevenção da ocorrência da doença;
• epidemiologia: o estudo dos dados populacionais da doença em questão.

Adaptação e Lesão Celular

Vamos agora dar início ao estudo de importantes etapas do processo patológico.
Está preparado(a)?

Toda e qualquer célula do corpo, ao executar as funções que lhe cabem, contribui
para a homeostasia e, dessa forma, todas as trilhões de células que compõem o corpo
humano acabam se beneficiando da mesma, uma vez que a estabilidade corporal é
condição necessária para o estado de saúde do organismo.

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UNIDADE Lesão e Adaptação Celular

Qualquer alteração do meio capaz de desestabilizar o estado homeostático pode

ser caracterizada como um estímulo agressor. Diante da agressão, uma célula pode
buscar o estado de adaptação (por exemplo, numa situação de diminuição da con-
centração de oxigênio, também chamada de hipóxia, a célula pode tentar se adaptar
a esta alteração buscando diminuir seu metabolismo e, portanto, seu consumo de
oxigênio). Porém, quando os limites de adaptação celular forem ultrapassados, a
célula pode entrar no processo de lesão, a princípio reversível. No exemplo anterior-
mente citado, a restauração dos níveis normais de oxigênio permite o restabeleci-
mento da condição de homeostasia para a célula.

A lesão hipóxica representa talvez o modelo de lesão mais estudado, uma vez que
seu estudo foi facilmente realizado no passado pela interferência no fornecimento
de sangue a tecidos de animais experimentais. Essa falta de fornecimento sanguíneo
para um tecido é conhecida como isquemia.

A isquemia, obviamente, tende a levar à hipóxia e, como consequência dessa situ-

ação, tende a prejudicar o processo de fosforilação oxidativa (síntese de ATP), o que
acaba por interferir no funcionamento das bombas que regulam as concentrações
iônicas nos meios intracelular e extracelular. Os permanentes influxo de íons sódio
e cálcio e efluxo de potássio não são mais regulados pelas bombas, que, ao realiza-
rem transporte ativo, antes permitiam a manutenção do volume celular. A constante
invasão de íons sódio acaba por atrair água por osmose, iniciando um processo de
aumento de volume celular, conhecido como tumefação celular. Além disso, diante
da falta de oxigênio e visando à obtenção de energia pela célula, ocorre a glicólise
anaeróbica, com consequente formação de ácido láctico. Seu acúmulo leva à acidose
intracelular. Além disso, a falta de ATP acaba por comprometer a síntese proteica,
facilitando a deposição lipídica na célula.

Provavelmente se até este momento o fluxo sanguíneo fosse restabelecido, a

célula em questão teria condições de retornar ao estado de homeostasia e sua sobre-
vivência não estaria comprometida, ou seja, a lesão ainda seria reversível.

Degenerações
São definidas como lesões reversíveis secundárias as alterações bioquímicas que
resultam em acúmulos de substâncias no meio intracelular. São agrupadas segundo
o tipo de substância que se acumula, como você pode ver a seguir:
• Degeneração hidrópica: o tipo mais comum de lesão não letal e caracteri-
zada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, resultando em
tumefação celular;
• Degeneração hialina: que cursa com acúmulo de material proteico e acidófilo
na célula;
• Degeneração mucoide: com acúmulo de glicoproteínas (mucina);

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 • Degeneração gordurosa (esteatose): que apresenta acúmulo de lipídios sob
forma de monoglicerídios, diglicerídios ou triglicerídios no citoplasma de células
que normalmente não os armazenam. Ocorre sempre que um agente interfere
no metabolismo de ácidos graxos na célula, aumentando sua captação ou sín-
tese ou prejudicando sua utilização e excreção. O etanol, por exemplo, é a
causa mais conhecida de esteatose hepática. Na Figura 1, você pode observar
os aspectos macroscópicos (aumento de tamanho do órgão, abaulamento dos
bordos e coloração amarelada) e microscópicos (vacuolização dos hepatócitos
com deslocamento dos núcleos celulares para a periferia) da esteatose hepática.

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos da esteatose hepática

Fonte: Getty Images

Lesão Irreversível
Não se sabe ao certo o momento em que uma lesão reversível seria convertida a
irreversível. O chamado “ponto de não retorno” pode ser atribuído a diversos eventos:
(1) a lesão e possível ruptura de membrana, que potencializaria o influxo de íons em
maior concentração no meio extracelular (como sódio e cálcio); (2) a desestabilização
da membrana dos lisossomos pela acidose, com consequente liberação de suas enzi-
mas lisossômicas e início do processo de autodigestão (autólise); (3) o influxo de cálcio
com ativação de enzimas intracelulares e comprometimento da função mitocondrial.
À microscopia de luz, pode-se, então, perceber que, além de estar inchada ou
tumefeita, a célula apresenta diminuição de sua afinidade de coloração a corantes
básicos (basofilia), pela diminuição das ribonucleoproteínas celulares. Torna-se, por-
tanto, mais acidófila.
Em cortes histológicos corados pela técnica de hematoxilina-eosina (HE), a mais
comumente empregada para estudos histopatológicos, a hematoxilina (roxa) constitui
o corante básico e a eosina (rosa), o corante ácido. Dessa forma, estruturas celulares
com afinidade pelo corante ácido (estruturas acidofílicas) tendem a se corar de rosa,
como é o caso do citoplasma, enquanto aquelas com afinidade pelo corante básico
(basofílicas), como o núcleo, se coram de roxo. Na Figura 2, você pode observar esta
técnica de coloração aplicada num bronquíolo pulmonar.

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Figura 2 – Fotomicrografia de bronquíolo pulmonar

Fonte: Getty Images

Com parede constituída por epitélio simples colunar ciliado e camada de mús-
culo liso, tendo ao redor alvéolos pulmonares. Coloração hematoxilina-eosina.
Magnificação 100x.
A partir do momento em que a célula não pode mais retornar à sua condição
primitiva de manutenção do metabolismo normal, sua sobrevivência está irrever-
sivelmente comprometida e a morte celular torna-se o único fim. A ruptura celular
promove a seguir o extravasamento de enzimas lisossômicas e a saída de macromo-
léculas para o meio extracelular, podendo atingir células vizinhas e causar início de
lesão sobre as mesmas (processo de heterólise). Alterações nucleares decorrentes da
degradação do DNA aparecem sob 3 padrões que se sucedem à medida que a lesão
irreversível evolui: picnose (retração nuclear e condensação da cromatina); cariorrexe
(fragmentação nuclear); cariólise (dissolução nuclear por ação de DNAses).
Outras formas de agressão celular incluem agentes infecciosos (como vírus), quí-
micos (como toxinas), físicos (como radiação, trauma mecânico, calor), excessos ou
deficiências nutricionais, defeitos genéticos ou metabólicos, produtos da resposta
imunológica, dentre vários outros. Nesse caso, os mecanismos de indução do pro-
cesso de lesão podem variar.
Em tecidos submetidos a um menor fornecimento de sangue por longos períodos
de tempo e cujas células já se adaptaram a um menor consumo de oxigênio, o rápido
restabelecimento do fluxo sanguíneo pode representar a causa definitiva da morte
celular durante tentativas de normalização da irrigação tecidual. Isto ocorreria pelo
súbito aumento do oxigênio no local e formação de espécies reativas de oxigênio (ou
radicais livres de oxigênio). Este tipo de lesão ficou conhecido como lesão de reperfu-
são e pode ser considerado como uma forma de lesão induzida por agentes químicos.
Classicamente, radicais livres são definidos como espécies químicas que possuem
elétron não pareado em seu orbital mais externo e, por conta disso, tornam-se ins-
táveis e altamente reativas, reagindo com biomoléculas como proteínas, lipídios e
ácidos nucleicos.
Drogas antineoplásicas, como a doxorrubicina, geram também espécies reativas
de oxigênio, que causam lesão significativa em vários tipos celulares, como fibras
cardíacas, hepatócitos, células tubulares renais e neurônios.

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 Os principais eventos bioquímicos que ocorrem no decorrer da lesão hipóxica em
seus estágios de reversibilidade e irreversibilidade estão sumarizados na Figura 3.

LESÃO REVERSÍVEL

Isquemia

Mitocôndrias
Fosforilação
oxidativa

ATP Bomba Influxo de Na+, Tumefação

na Na+ CA++ e H2O celular

Efluxo de K+
Glicólise

Ácido láctico

pH
Glicogênio

Condensação da
cromatina nuclear
Ponto de não retorno
LESÃO IRREVERSÍVEL
(morte celular)
Lesão da
membrana

Influxo de Ca++
Liberação intracelular
de enzimas lisossômicas Saída de
enzimas
Ca++ nas
Autólise mitocôndrias

Basofilia
Alterações nucleares Lesão motocondrial
Digestão de proteínas

Figura 3 – Sequência das principais características da lesão isquêmica

Fonte: Adaptado de COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2010

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Morte Celular
Conforme acabamos de ver, a lesão irreversível evolui para a morte celular. Esta
pode ocorrer de duas formas morfologicamente e funcionalmente distintas – a necrose
e a apoptose. Vamos dar início ao estudo destes importantes conceitos em Patologia.

Necrose e seus Tipos de Apresentação Morfológica

A necrose se refere a um padrão morfológico de morte celular resultante da ação
lítica de enzimas digestivas liberadas sobre a célula lesada. De acordo com fatores
como o tempo de duração dessa digestão e o tipo de tecido sobre o qual ocorre o
processo, podem existir variações macroscópicas e microscópicas de apresentação.

Quando as enzimas liberadas dos lisossomos desnaturam antes de terem comple-

tado sua atividade lítica sobre a célula, surge a chamada necrose de coagulação
ou coagulativa. Como as proteínas do citoesqueleto não são totalmente digeridas, a
célula preserva seu contorno celular, de forma que a arquitetura tecidual permanece
inalterada, porém as células apresentam-se tumefeitas, acidófilas e com núcleos em
processo de desaparecimento. Este padrão de necrose é comum em tecidos com
textura firme, como rins e coração.

No entanto, em tecidos de fácil digestão, como no sistema nervoso central (encé-

falo e medula espinhal), as enzimas tendem a completar sua atividade lítica antes de
desnaturarem, de forma que as células se liquefazem e o tecido passa a apresentar
cavidades císticas repletas de líquidos e restos celulares. Tal padrão de necrose é
chamado de necrose de liquefação ou liquefativa e é comum no infarto cerebral
(infarto = área de necrose isquêmica). Além de ocorrer em tecidos moles, é típica
de infecções bacterianas ou fúngicas focais, que levam ao acúmulo de leucócitos e
cujas enzimas estendem a atividade lítica inicialmente desencadeada pelas enzimas
lisossômicas durante o processo de autólise.

A necrose caseosa ou de caseificação é uma forma distinta de necrose, en-

contrada com frequência na infecção da tuberculose. O termo caseoso se refere
ao aspecto macroscópico esbranquiçado da área, semelhante a “queijo cremoso”.
No caso, as células não se apresentam preservadas nem liquefeitas, com destruição
completa da arquitetura tecidual e gerando um material amorfo acidofílico, tendo ao
redor um halo inflamatório típico.

A chamada necrose gordurosa ocorre em áreas nas quais existe ação de lipases,
digerindo triglicerídios em ácidos graxos livres e glicerol. Aparece quando há, por
exemplo, liberação de lipases pancreáticas sobre o tecido adiposo ao redor do pân-
creas e na própria cavidade peritoneal. Os ácidos graxos resultantes se combinam
com cálcio, formando sabões insolúveis de cálcio, que se apresentam como depósitos
amorfos basofílicos. Macroscopicamente, tais áreas de necrose gordurosa se apresen-
tam como áreas brancas opacas. Microscopicamente, contêm adipócitos necróticos
e depósitos basofílicos de cálcio, envolvidos por leucócitos da reação inflamatória.

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 Com exceção da necrose de liquefação, é comum que os restos celulares dos outros
tipos de necrose tendam a atrair sais de cálcio, criando também depósitos de cálcio.
Tal processo é chamado de calcificação distrófica (calcificação sobre tecido necró-
tico) e deve ser diferenciado da calcificação metastática, que é aquela que ocorre de
forma disseminada sobre tecidos saudáveis em situações de hipercalcemia, como,
por exemplo, em situação de hiperparatireoidismo primário com secreção exagerada
de paratormônio (PTH). Este hormônio em excesso atuaria, então, removendo de for-
ma patológica e continuada o cálcio armazenado nos ossos e jogando-o na corrente
sanguínea, daí a hipercalcemia resultante.

O termo necrose gangrenosa é ainda utilizado, embora não represente um tipo

particular de necrose. É empregado quando ocorre necrose isquêmica em membros,
principalmente nas pernas, gerando inicialmente uma necrose de coagulação (gangrena
seca), que evolui para uma necrose de liquefação (gangrena úmida) pela ação infiltrativa
de bactérias no tecido em necrose e pela ação lítica dos leucócitos atraídos à área.

Apoptose
Um padrão completamente distinto de morte celular é a apoptose, na qual ocorre
a retração celular, a condensação da cromatina, a fragmentação celular com geração
de corpos apoptóticos, os quais acabam por serem fagocitados. A Figura 4 ilustra
estes principais eventos.
Apoptose
Célula inicia Formação das Bolhas
Apoptose

Núcleo
Condensado Bolhas

Corpos Apoptóticos

Partição do
Citoplasma e
Núcleo em
Fagocitose
Corpos Apoptóticos
Figura 4 – Principais eventos celulares envolvidos no processo de apoptose
Fonte: Adaptado de Getty Images

A apoptose é frequentemente reconhecida como o processo de morte celular

programada, tal como ocorre no envelhecimento celular. No entanto, essa noção de
“morte fisiológica” nem sempre reflete o que ocorre na apoptose, já que muitas vezes
a mesma pode ser desencadeada também por estímulos patológicos.

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UNIDADE Lesão e Adaptação Celular

Conforme mencionado anteriormente, a apoptose cursa com alterações morfoló-

gicas distintas daquelas encontradas na necrose e é considerada um componente de
vários processos biológicos importantes, incluindo:
• a destruição programada de células na embriogênese;
• a involução tecidual dependente de hormônios, como ocorre durante a involução
da glândula mamária induzida pela queda da prolactina; a regressão uterina
pela redução dos níveis de progesterona, gerando a descamação endometrial ou
menstruação; a atresia ou degeneração dos folículos ovarianos na menopausa;
• a morte celular induzida pela resposta imunológica, como nas rejeições imuno-
lógicas mediadas por linfócitos T;
• a morte celular induzida por certos vírus, como o da imunodeficiência humana
(HIV) sobre linfócitos ou o da hepatite B (HBV) sobre hepatócitos, ou ainda por
estímulos nocivos, como radiação, agentes tóxicos etc.
Independentemente da causa, a apoptose deriva sempre da ativação sequencial de
proteases, sobretudo caspases, que realizam a ativação de endonucleases responsáveis
pela fragmentação do DNA.
No quadro a seguir, você pode visualizar algumas das principais diferenças entre
os dois tipos de morte celular existentes – necrose e apoptose.

Característica
Estímulo desencadeante
Ocorrência
Alteração de volume celular
Mecanismos envolvidos
Indução de resposta
inflamatória
Tabela 1
Necrose Apoptose
Patológico Fisiológico ou patológico
Grupos de células Células individuais
Tumefação Encolhimento
• Depleção de ATP;
• Ativação de caspases e fragmentação
• Lesão de membrana;
• Extravasamento de enzimas lisossômicas.
nuclear e celular;
• Sem autólise e consome ATP.
• Com autólise.
Sim Não

Adaptações Celulares do
Crescimento e Diferenciação
Conforme anteriormente mencionado, as células podem, diante de situações de
estresse ou frente a estímulos patológicos, sofrer adaptações morfológicas e funcio-
nais que permitam a manutenção da homeostasia sem entrarem no processo de lesão.
Algumas dessas adaptações envolvem mudanças de tamanho, de número e de
diferenciação das células.
As mais importantes são:
• Hiperplasia: que vem a ser o aumento do número de células em tecidos ou
órgãos, consequentemente ocasionando aumento de volume dos mesmos. Pode

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 ser fisiológica, decorrente de hormônios, como a progesterona, que promove
o crescimento uterino, ou como forma de compensação, tal como se observa
após hepatectomia parcial (retirada parcial de partes do fígado). Pode também
ocorrer de forma patológica diante da secreção hormonal excessiva e como
acontece frente a algumas infecções virais, como as por papilomavírus, que
acabam causando a formação de verrugas cutâneas (papilomas).
Obviamente, o fenômeno da hiperplasia pode ocorrer apenas em células que
se dividem continuamente, como as células lábeis (por exemplo, as células dos
epitélios de revestimento), ou quando devidamente estimuladas, como as células
estáveis (por exemplo, fibroblastos, condroblastos, osteoblastos etc.). Em células
sem capacidade mitótica após o nascimento, tais como as fibras musculares
esqueléticas e cardíacas, pode ocorrer apenas a hipertrofia;
• Hipertrofia: que designa o aumento de tamanho das células, causando, dessa
forma, o aumento de tamanho do órgão no qual o processo está se desenvol-
vendo. Pode igualmente ser fisiológica ou patológica, resultando do aumento de
demandas funcionais, como, por exemplo, sobre fibras musculares esqueléticas
constantemente estimuladas em atividades físicas com cargas crescentes, ou
também por estimulação hormonal. Distintos hormônios podem induzir hiper-
trofia, como é o caso do hormônio adeno-hipofisário GH (growth hormone
ou hormônio do crescimento) e do IGF-1 (insulin-like growth factor ou fator de
crescimento semelhante à insulina), produzido no fígado, sendo ambos capazes
de promover o anabolismo proteico (síntese proteica) e levar ao aumento do
tamanho e da quantidade das miofibrilas nas fibras musculares esqueléticas,
com subsequente aumento de volume celular;
• Atrofia: que constitui a diminuição do tamanho das células, com isso ocasio-
nando redução de volume do tecido ou órgão.
A atrofia pode ser fisiológica ou patológica, ocorrendo em situações como desu-
so muscular ou ósseo, perda de inervação sobre músculos, diminuição de fluxo
sanguíneo a um tecido, falta de estimulação hormonal, envelhecimento, desnu-
trição proteico-calórica etc.
Embora as células atróficas estejam com tamanho e função diminuídos, per-
manecem viáveis. No entanto, muitos dos sinais que conduzem ao processo de
atrofia podem induzir a ocorrência de apoptose. Isto se encontra, por exemplo,
na regressão de glândulas endócrinas após retirada dos estímulos hormonais
(como na atrofia testicular e ovariana após perda da ação das gonadotrofinas
hipofisárias FSH [hormônio folículo-estimulante] e LH [hormônio luteinizante],
que desempenhariam funções tróficas sobre as gônadas masculina e feminina;
• Metaplasia: que designa a substituição de um tipo celular adulto (epitelial ou me-
senquimal) por outro, em geral mais capacitado a suportar estímulos adversos.
Um exemplo é a metaplasia epitelial de colunar para escamosa, na qual o epitélio
caracterizado como simples colunar se transforma em estratificado pavimentoso,
tal como ocorre na traqueia e nos brônquios de indivíduos fumantes.
Outro exemplo é a transformação inversa do epitélio estratificado escamoso
típico do esôfago para um epitélio do tipo colunar, como ocorre em indivíduos

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UNIDADE Lesão e Adaptação Celular

que apresentam refluxo gastroesofágico e, consequentemente, esofagite, conhe-

cida como esofagite de Barrett, pelo retorno continuado de conteúdo gástrico
altamente ácido para o esôfago.
As respostas adaptativas também podem envolver acúmulos intracelulares e
armazenamentos de produtos em quantidades anormais.

Acúmulos Intracelulares
Daremos início agora ao estudo dos transtornos metabólicos celulares que levam
ao acúmulo excessivo de várias substâncias. Tais substâncias se dividem em três
principais categorias: (1) algum constituinte celular normal que se acumula em exces-
so, como, por exemplo, água, diferentes proteínas, lipídios e carboidratos; (2) uma
substância anormal, podendo ser exógena, como o acúmulo de partículas de carbo-
no; (3) um pigmento, que pode se acumular de maneira transitória ou permanente,
podendo ser inofensivo ou extremamente tóxico para as células.
• Lipídios: todas as classes de lipídios podem se acumular nas células - triglicerí-
deos, colesterol e fosfolipídios. Neste módulo, daremos atenção aos acúmulos de
triglicerídeos e colesterol.
A esteatose, como vimos anteriormente, refere-se ao acúmulo anormal de trigli-
cerídeos dentro das células. Com frequência, tal acúmulo é encontrado no fígado,
devido ao fato de este órgão ser o grande responsável pelo metabolismo lipídico,
embora possa também ser encontrado no coração, nos músculos e nos rins. Várias
são as causas que levam à esteatose, incluindo a presença de toxinas, a desnutrição
proteica e o etilismo, a causa mais comumente conhecida de esteatose hepática.
Frequentemente, o órgão acometido se apresenta à macroscopia com aumento de
tamanho, untuoso, mole e de coloração amarelo-brilhante, podendo haver, em se
tratando do fígado, o abaulamento dos bordos hepáticos. À microscopia de luz, as
células parenquimatosas, que possuem acúmulo anormal de triglicerídeos, apresen-
tam-se com pequenos vacúolos em seu citoplasma e o núcleo pode estar deslocado
para a periferia. A Figura 5 ilustra tais alterações.

Figura 5 – Esteatose hepática. Presença de vacuolização intracitoplasmática levando

ao deslocamento dos núcleos celulares para a periferia. Coloração hematoxilina-eosina
Fonte: Getty Images

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• Colesterol: os acúmulos intracelulares de colesterol são observados em diversos
processos patológicos. Dentre os principais, podemos citar:
» aterosclerose: que leva à formação da placa aterosclerótica. Nela, as células
musculares lisas e os macrófagos presentes na túnica íntima da aorta e das
grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, em sua maioria compos-
tos por colesterol e ésteres de colesterol;
» xantomas: que consistem em aglomerados de células espumosas (com va-
cúolos de colesterol) no tecido conjuntivo subepitelial da pele e dos tendões,
levando à formação de massas tumorais benignas.
• Proteínas: o excesso de proteínas dentro das células pode ter várias causas.
Dentre as mais comuns, podemos citar a proteinúria decorrente de doença renal.
Nos distúrbios com grande extravasamento proteico através da filtração glome-
rular, há um aumento da reabsorção das proteínas filtradas pelas células tubula-
res renais. Pode também ser decorrente da síntese excessiva de proteínas, como
ocorre em alguns plasmócitos que fazem a síntese de imunoglobulinas. O retículo
endoplasmático torna-se imensamente distendido e produz grandes inclusões eo-
sinofílicas homogêneas, denominadas de corpúsculos de Russel. Podemos citar,
por fim, a agregação de proteínas causadas por envelhecimento, mutações ge-
néticas ou fatores ambientais desconhecidos. Sabe-se que o acúmulo excessivo de
proteínas intracelulares é uma característica presente em várias doenças neurode-
generativas, como as doenças de Alzheimer, de Huntington ou de Parkinson;
• Glicogênio: o depósito intracelular excessivo de glicogênio pode ser visto em
pacientes com uma anormalidade no metabolismo da glicose ou do glicogênio.
O diabetes mellitus é o principal exemplo de como o glicogênio pode se acu-
mular nas células epiteliais dos túbulos renais, nos hepatócitos, nas células pan-
creáticas ou do miocárdio;
• Pigmentos: substâncias coradas, sendo algumas constituintes normais da cé-
lula, como a melanina, outras produzidas em circunstâncias especiais. Alguns
podem ser exógenos, como é o caso das partículas de carvão inaladas e que se
acumulam no interior dos macrófagos alveolares. O acúmulo de tais partículas
faz com que os pulmões e os linfonodos próximos fiquem enegrecidos, gerando
o estado patológico chamado de antracose, que ocorre, por exemplo, nos tra-
balhadores de minas de carvão e pode levar à proliferação de tecido conjuntivo
fibroso (fibrose) do parênquima pulmonar. Outros tipos de pigmentos exógenos
incluem os pigmentos introduzidos na pele durante o processo de tatuagem,
sendo fagocitados por macrófagos cutâneos;
Dentre os pigmentos exógenos, pode-se citar como exemplos a lipofuscina, a
melanina, a hemossiderina e os pigmentos biliares:
» A lipofuscina ou pigmento do “uso e desgaste” é um pigmento insolúvel amar-
ronzado, constituído por polímeros de lipídios e de fosfolipídios complexados a
proteínas, provavelmente derivado do processo de peroxidação lipídica induzi-
do por espécies reativas de oxigênio (radicais livres de O2). Apesar de não ser
nociva à célula, a lipofuscina serve como alarme de lesão por radicais livres,

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UNIDADE Lesão e Adaptação Celular

como durante o processo de envelhecimento, principalmente nas células per-

manentes (aquelas que não se dividem após o nascimento). Pode também
surgir em estados de regressão tecidual severa, como nos estados de caquexia
e, nesse caso, os órgãos diminuem de tamanho e escurecem à observação
macroscópica, condição conhecida como atrofia parda;
» A melanina, por sua vez, é um pigmento endógeno preto-amarronzado depo-
sitado na pele como resposta adaptativa à incidência de raios ultravioleta sobre
a pele. Ocorre em melanócitos pela ação da enzima tirosinase, catalisando a
reação de oxidação do aminoácido tirosina em diidrofenilalanina, que serve de
substrato para a formação deste pigmento. A ausência da enzima tirosinase,
por exemplo, induz a ocorrência do albinismo, enquanto a destruição imuno-
mediada dos melanócitos leva ao aparecimento das lesões do vitiligo;
» A hemossiderina é também um pigmento endógeno amarelo-ouro ou castanho
dourado, derivado da deposição de ferro sob forma insolúvel a partir da degrada-
ção da hemoglobina. Em condições normais, o ferro é armazenado nas células
sob forma solúvel, ligando-se à apoferritina (proteína de armazenamento intrace-
lular do ferro) e gerando micelas de ferritina, que constituem a forma solúvel de
deposição desse mineral na maioria das células do organismo. Quando a quan-
tidade de ferro exceder por qualquer motivo a quantidade disponível de apo-
ferritina, as micelas de ferritina precipitam, formando os grânulos insolúveis
de hemossiderina. Dessa forma, pequena quantidade de hemossiderina pode
ser encontrada em macrófagos da medula óssea e do baço durante o processo
normal de hemocaterese (destruição das hemácias velhas), como subproduto
da degradação da hemoglobina. Em áreas hemorrágicas, no entanto, macró-
fagos repletos de hemossiderina são encontrados em grandes quantidades a
partir da endocitose da hemoglobina derivada das hemácias extravasadas.

A sobrecarga sistêmica de ferro causa em órgãos ou tecidos um distúrbio de

deposição excessiva conhecido como hemossiderose;
» Os pigmentos biliares constituem também exemplos de pigmentos endógenos,
os quais, uma vez depositados em quantidades anormais no organismo, criam
o estado de icterícia (acúmulo anormal de pigmentos biliares, conferindo colora-
ção amarelada à pele e às mucosas).
A bilirrubina deriva da degradação fisiológica da porção heme da hemoglo-
bina quando as hemácias se tornam “velhas” (ultrapassam os 120 dias de vida
na circulação). Uma vez frágeis, rompem-se ao passarem por capilares estreitos,
como os do baço. A hemoglobina, então, é liberada da hemácia e será endocitada
por células fagocíticas, quebrando-a em duas porções: a porção heme e a porção
globina. Da primeira, resulta a bilirrubina e o ferro; da segunda, aminoácidos, que
são reaproveitados pela célula.
A bilirrubina sofrerá exocitose pela célula e, uma vez no plasma, liga-se à proteína
plasmática albumina, gerando a bilirrubina indireta ou não conjugada, a qual, por estar
ligada a proteína, não consegue ser filtrada pelos rins e eliminada pela urina. Ao passar
pelo fígado, a bilirrubina indireta penetra nos hepatócitos, onde sofre conjugação –

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80% com o ácido glicurônico, formando glicuroneto de bilirrubina; 10% com sulfatos,
gerando sulfato de bilirrubina; e 10% com substâncias diversas. Todas essas formas
de bilirrubina são chamadas coletivamente de bilirrubina conjugada ou direta e são
excretadas pelos hepatócitos junto com a bile. Durante o trajeto da bile até o duodeno,
parte da bilirrubina conjugada é reabsorvida pela mucosa altamente vascularizada dos
ductos biliares e do ducto colédoco, indo para a corrente sanguínea.

A maior parte da bilirrubina conjugada, porém, chega no duodeno junto com a bile
e sofre ação das bactérias intestinais, formando um novo pigmento biliar, chamado de
urobilinogênio. Pequena parte do urobilinogênio intestinal é reabsorvido pela mucosa
do duodeno, indo também para a corrente sanguínea.

A maior parte do urobilinogênio permanece no tubo digestivo e logo se transfor-

ma em estercobilinogênio, que, ao sofrer oxidação, origina a estercobilina, a qual dá
cor marrom às fezes. A não chegada da bile no intestino delgado em algumas situ-
ações, como, por exemplo, na obstrução completa do ducto colédoco por cálculos
biliares (colelitíases) ou tumores, faz com que as fezes se tornem descoloridas (fezes
acólicas) pela ausência do urobilinogênio, além de diarreicas e gordurosas (esteator-
reicas), pela ausência dos sais biliares que emulsificariam os triglicerídios ingeridos
da dieta.

Dessa forma, dos 3 pigmentos biliares circulantes (bilirrubina indireta, bilirrubina

direta e urobilinogênio), apenas a bilirrubina direta e o urobilinogênio podem ser
filtrados e excretados pelos rins.

A formação e os destinos dos pigmentos biliares estão resumidos a seguir:

1. Hermácias com mais de 120 dias rompem-se nos capilares esplênicos;
2. Liberação da Hgb;
3. Endocitose da Hgb por macrófagos e digestão em porção Heme (libera
biliverdina e ferro) e porção globina (quebrada até aa);
4. Exocitose de bilirrubina para o plasma;
5. Ligação com albumina plasmáica (bilirrubina indireta);
6. Conjugação intra-hepática com:
» ácido glicurônico (80%) ⇒ glicuroneto de birrubina;
» sulfatos (10%) ⇒ sulfato de birrubina;
» outras substâncias (10%);
» Birrubina Conjugada ou Direta.
7. Liberação de Birrubina conjugada junto à bile;
8. Ação bacteriana no intestino delgado e formação de Urobilinogênio:
» Urobilinogênio ⇒ Estercobilinogênio ⇒ Estercobilina.
9. Filtração renal dos pigmentos circulantes e liberação de Bilirrubina
conjugada e Urobilinogênio na urina.

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A icterícia surge de situações em que a formação dos pigmentos biliares se torna

excessiva, como nas situações de hemólise (icterícia pré-hepática), ou ainda quando
a passagem desses pigmentos pelo fígado fica comprometida, como nas hepatites
(icterícia intra-hepática). Pode ainda decorrer da não eliminação da bilirrubina direta
ou conjugada no intestino, como ocorre na obstrução do colédoco. Nesse caso, como
mencionado anteriormente, além de as fezes ficarem esbranquiçadas e esteatorreicas, a
eliminação fecal e urinária do pigmento biliar urobilinogênio fica comprometida, levan-
do ao acúmulo dos pigmentos biliares anteriores no organismo (icterícia pós-hepática).

A icterícia hemolítica do recém-nascido por incompatibilidade de fator Rh entre o sangue

materno e o fetal é um exemplo de icterícia pré-hepática. Como a barreira hematoencefálica
do recém-nascido ainda não está plenamente formada, a bilirrubina indireta aumentada
pode penetrar no encéfalo, gerando possíveis danos em razão de sua neurotoxicidade.
Por ser fotossensível, a exposição à luz é comumente utilizada como forma de auxílio à
eliminação do excesso de bilirrubina no recém-nascido com tal problema, enquanto seu
fígado tenta também conjugá-la e, assim, eliminá-la do corpo.

Deficiências na ação da enzima glicuronil transferase, responsável pela conju-

gação hepática da bilirrubina com o ácido glicurônico (80% da conjugação total),
podem também levar ao represamento da bilirrubina indireta fisiologicamente for-
mada durante o processo de remoção das hemácias velhas.

Em Síntese
Nesta unidade, tratamos dos conceitos de saúde e doença, adaptações celulares de cres-
cimento e diferenciação, lesões reversíveis e irreversíveis, degenerações e tipos de morte
celular (necrose e apoptose), bem como de acúmulos intracelulares e pigmentações. Estes
importantes conteúdos permitirão a compreensão dos próximos tópicos em Patologia.

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Sites
Departamento de Patologia Geral– Banco de imagens
Este banco de imagens tem por objetivo facilitar o estudo pelos alunos, das
disciplinas de graduação e de pós-graduação do Departamento de Patologia Geral.
Ele contém microscopias e macroscopias do Museu de Patologia. Utilize-o como
ferramenta de aprendizado sempre que precisar.
https://bit.ly/2zOPA1N

Leitura
Esteatose hemática e estilo de vida ativo: revisão de literatura
https://bit.ly/3cMYeMK
Subependimoma. 1. Macro, HE, colorações especiais
https://bit.ly/2TihPwA
Necrose
https://bit.ly/2LHuk0B

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Referências
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo – Patologia Geral. 6ª ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2018.

KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran –
Patologia: bases patológicas das doenças. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.

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