Química Farmacêutica

• H é o átomo padrão;
Planejamento de fármacos
• Valor positivo de π = substituinte mais hidrofóbico
➢ Fatores físico-químicos ➙ princípios que H (lipofílico);
farmacocinéticos;
• Valor negativo de π = substituinte menos
➢ Fatores estruturais ➙ princípios hidrofóbico que H (hidrofílico).
farmacodinâmicos.
P vs π

➢ P mede a hidrofobicidade geral e transportabilidade

Propriedades físico-químicas de fármacos do fármaco;
• As principais propriedades físico-químicas da ➢ π mede a hidrofobicidade de uma região
molécula capazes de alterar o perfil específica na molécula do fármaco.
farmacoterapêutico são:

➢ Coeficiente de partição ➙ Lipofilicidade;

Valores de π para vários substituintes em anel
➥ Aumenta a biodisponibilidade aromático
➢ Coeficiente de ionização ➙ pKa.
➢ Dá mais hidrofobicidade (lipofilicidade):
CF3, Cl, Br, F, CH3, t-Bu
Hidrofobicidade de uma molécula
➢ Dá menos hidrofobicidade (hidrofilicidade):
[𝑭 𝒆𝒎 𝒐𝒄𝒕𝒂𝒏𝒐𝒍]
Coeficiente de partição P = [𝑭 𝒆𝒎 á𝒈𝒖𝒂] OH, CONH2

➥ Razão entre a concentração da substância na fase

orgânica e sua concentração na fase aquosa em um
Filtros para boa absorção oral
sistema de dois compartimentos de equilíbrio.

Alto P ➙ Alta hidrofobicidade (mais lipofílico)
QSAR – Hansch
➢ QSAR são modelos matemáticos que podem ser
utilizados para prever as propriedades físico-químicas,
biológicas e de destino ambiental dos compostos, a
partir do conhecimento da sua estrutura química.
➢ Hansch (Coeficiente de Partição):
O valor da constante substituinte de hidrofobicidade
(π) é determinada experimentalmente:
Log Px = log PH + πx
➢ A administração por via oral é preferencial para
aplicação de fármacos devido a sua praticidade, maior
adesão do paciente, economia e, geralmente, maior
segurança na utilização
➢ Regra de Lipinski / Regra dos Cinco (Rule of Five
ou RO5): a probabilidade de um fármaco ser
biodisponível oralmente está relacionada a
propriedades físico-químicas. Peso molecular inferior a
500 Da, LogP menor que 5, grupos doadores de
ligação hidrogênio menor ou igual a 5 e grupos
aceptores de ligação hidrogênio menor ou igual a 10.
➥ Esta regra parte da observação de que a maioria dos
medicamentos administrados por via oral no mercado são
moléculas relativamente pequenas e moderadamente
lipofílicas, o que garante boa solubilidade e permeação,
especialmente, daquelas absorvidas por difusão passiva.
• Aumento do PM pode impedir a difusão passiva através
das cadeias laterais alifáticas compactadas na bicamada
lipídica das membranas biológicas. Pode diminuir a
solubilidade e a absorção.
• Fármacos lipossolúveis são melhores absorvidos, porém
um incremento na lipossolubilidade pode reduzir a
absorção, pois a redução na hidrossolubilidade dificulta a
dissolução e a solubilização do fármaco em fase aquosa..
Valores ótimos: LogP na faixa de 1 a 3.
• Ligação de Hidrogênio: ocorre entre um heteroátomo
rico em elétrons e um hidrogênio deficiente em elétrons.
Hidrogênio é ligado por uma ligação covalente (O, N, F)
com um ou mais pares de elétrons disponíveis.
O grupo funcional que contém um átomo eletronegativo
ligado a um H é denominado doador de ligação de
hidrogênio, pois fornece o H com carga parcial positiva
para ligação. O heteroátomo exerce maior atração dos
elétrons, ficando com carga negativa.
Já o grupo funcional que fornece o átomo rico em
elétrons para receber a ligação de hidrogênio, é chamado
de aceptor de ligação de hidrogênio. Grupos funcionais
como OH e NH2, podem atuar tanto como doadores como
aceptores de ligação de H.. Por apresentar um par de
elétrons livres, o N atua como aceptor de apenas uma
ligação de H, enquanto que o O pode receber duas.
Grupo diflurometila (F2C-H): bom doador de ligação de
hidrogênio, devido a introdução de átomos eletronegativos
de flúor.
Um número excessivo de grupos doadores de ligação de
H prejudica a permeabilidade através das membranas
biológicas.
OBS: PRODUTOS NATURAIS, SEMI-SINTÉTICOS,
MOLÉCULAS PEPTÍDICAS E ANTIBIÓTICOS PODEM
NÃO SE ENCAIXAR NA RO5.
➥ Novos descritores auxiliaram na melhor compreensão
dos fatores limitantes do processo de permeação celular
de forma complementar a RO5: a área de superfície polar,
número de ligações rotacionáveis e a fração de carbono
sp3.
➢ Veber: a flexibilidade da molécula e a distribuição
de grupamentos polares são bons preditores de
biodisponibilidade oral.
➥ Pois, a área de superfície polar influencia a absorção
intestinal, considerados valores ideais os valores de TPSA
menores ou iguais a 140 A2. E, o número de ligações
rotacionáveis igual ou menor que 10 para uma melhor
permeabilidade do fármaco.
➢ Lovering: correlacionou o efeito da planaridade na
solubilidade de compostos orgânicos. Planaridade
inversamente proporcional ao número de carbonos
sp3:
𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑜𝑠 𝑐𝑜𝑚 ℎ𝑖𝑏𝑟𝑖𝑑𝑖𝑧𝑎çã𝑜 𝑠𝑝3
𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑜𝑠 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑖𝑠 𝑑𝑜 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜
➥ Fármacos com fração de carbono sp3 igual ou maior
que 0,47 apresentam melhor solubilidade devido à
capacidade de solvatação pela água..
Modificação Molecular
➢ A estratégia mais utilizada p/ modificação
molecular de um fármaco consiste na técnica do
bioisosterismo.
• Grupamenos isósteros: grupamentos que exibem
alguma semelhança em suas propriedades químicas
e/ou físicas. Ex: semelhanças nas interações
intermoleculares, mesmo valor de pKa.
➥ Acredita- se que possuam o mesmo tipo de interação
com o receptor biológico e, consequentemente, levem a
respostas semelhantes ➙ propriedades biológicas
semelhantes.
• Grupamentos importantes para o
RECONHECIMENTO e a interação com o receptor
biológico: GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS..
• Drogas que são muito polares ou muito hidrofóbicas
não atravessam facilmente as membranas celulares
da parede intestinal. Uma maneira de contornar é
injetá-los, mas eles não podem ser usados contra
alvos intracelulares, pois nãp atravessam as
membranas celulares.
Equivalência de anéis:
➥ propensos à ligação às proteínas plasmáticas, reações
metabólicas de conjugação de fase II e rápida absorção.
Processos gerais:

a) Simplificação molecular, flexibilidade da Benzeno Tiofeno

Piridina Furano
molécula, exploração de efeitos colaterais;
b) Conjunção ou associação molecular:
Adição molecular: grupos diferentes –
associação forças fracas. Bioisosterismo não-clássico: nº de átomos diferentes
Replicação molecular: grupos idênticos – e exibem propriedades estéreas e eletrônicas
ligação covalente. diferentes. ➙ INTERCONVERSÍVEIS
Hibridização molecular: grupos diferentes –
ligação covalente.

Processos especiais:
a) Alterações que aumentam ou diminuem as
dimensões e a flexibilidade de uma molécula:
• Fechamento ou abertura de anel;
• Introdução de ligações duplas;
• Introdução, retirada ou substituição de
Estratégia: modificação molecular e bioisosterismo
grupos volumosos
clássico de anéis: rantidina (zentac), famotidina
(Pepcid), entre outros.
b) Alterações de propriedades físicas e químicas
através da substituição por grupos diferentes: Grupos que possuem configurações estéricas e
• Substituição isostérica; eletrônicas semelhantes, a despeito do número de
• Mudança de posição ou orientação de elétrons compreendidos:
determinados grupos;
• Introdução de grupos alquilantes; • Carboxilato, - COO -, e sulfanamido, - SO2NR
• Modificações visando à inibição ou • Cetônico, - CO -, e sulfônico, - SO2 –
promoção de estados eletrônicos diversos.
• Cloro, - Cl -, e trifluormeltila, - CF3
➢ Exploração de efeitos colaterais
Ensaios de produtos intermediários:

• Bioisosterimo clássico:
Monovalentes: F, H, OH, NH, CH3, SH, Cl, Br, CF3;
Bivalentes: C = S, - C = O, - C = NH, - C = C -;
Trivalentes: CH =, - N =, - P =;
Tetravalentes: NR4+, Cr4, Pr4+
 • C – Cl, C – Br e C – I: mais fracas que C – H ➙
Estratégias de análise p/ modificação molecular compostos mais reativos.

Bom senso • Cl <-> CF3: tamanhos semelhantes ➙ Aumentam

a lipofilia.
• Faça modificações discretas inicialmente;
• Dependência da posição de substituição: MUITO
• A lógica biológica; IMPORTANTE.
~ Além da afinidade do composto pelo alvo de RESTRIÇÕES: Iodo muito reativo, caráter oxidante
interesse em um ensaio de ligação, é necessário muito forte.
descobrir o efeito bioquímico do composto.
~ o efeito bioquímico pode ser resultado não
• Grupos hidroxila
somente da afinidade pelo receptor, mas também de
propriedades físico-químicas, relacionadas com a ➢ Introdução de hidroxilas:
estrutura.
• Aumento da hirofilia ➙ facilita ingestão oral;
➙ Modelo farmacofórico: um farmacóforo é um conjunto
de características eletrônicas e estéricas que é necessário • Novo centro de grupamentos p/ formação de
para garantir a interação supramolecular ideal com um alvo ligações de H com o sítio alvo;
molecular específico, elicitar a resposta biológica.
• No caso de grupamentos fenólicos ➙ ação
➙ Eliminação dos centros quirais! bactericida;
~ Assimetria não é necessária para resposta biológica. • Metabolismo: maior conjugação e eliminação (livre
ou conjugada).

• Grupos metila

➢ Introdução de grupos metila: aumenta a lipofilia. ➙ • Grupos básicos

distribuição espacial ➙ melhorar ou dificultar a ➢ Introdução de:
molécula. ➙ impedimento estérico.
• Aminas: - NH2, - NHR, - NR2;
• Amidinas:

• Guanidinas:

• Halogênios

➢ Introdução de halogênios (aumentar a estabilidade

F)
~ Aumento da lipofilia ~ Aumento da hidrofilia e facilidade de sofrer
• C – F: mais forte que C – H ionização.
• Grupos ácidos carboxílicos e sulfônicos

➢ Introdução de grupos de ácidos carboxílicos:

aumento da hidrofilia, eliminação mais fácil e obtenção
de análogos com atividades diferentes.

➢ Introdução de grupos sulfônicos: sem efeito na

atividade, maior taxa de eliminação.

• Grupos tióis (SH), sulfetos (SH2) e outros contendo

enxofre: prontamente metabolizados por oxidação:
pouco usados p/ estudos de REA.

Alterando a configuração
➥ Propriedades biológicas similares.
➢ Tamanho e conformação:
1) Alterando o número de grupamentos
metileno (- CH2 -) nas cadeias e nos anéis ➙
aumento do número de grupamentos
metileno ou anel ➙ aumento do tamanho e
da natureza lipídica do composto.
2) Aumentando ou diminuindo o grau de
insaturação ➙ remoção de duplas ligações
aumenta o grau de flexibilidade da molécula
➙ mais fácil encaixe do análogo nos sítios
ativos e receptores ➙ mudança ou perda de
atividade.
3) Introduzindo ou removendo um sistema de
anel.

Enxofre: elemento com alta lipofilia.