Estrutura do DNA

O DNA é formado por nucleotídeos que possuem uma forma padrão (fosfato-
pentose-base nitrogenada), que podem ser de DNA ou de RNA.
A pentose é o açúcar e pode ser de ribose (RNA) ou desoxirribose (DNA). O
fosfato é responsável pela carga negativa e pelo caráter ácido do DNA. Eles são
diferenciados pela presença de hidroxila na posição 2’ (lê-se ‘ como linha), indicando
que ele é um DNA em sua ausência.
As bases nitrogenadas são estruturas que apresentam átomos eletronegativos e
átomos eletropositivos (nitrogênio), gerando uma atração mais forte no elétron
(polaridade positiva e outra negativa). Quando outro átomo de carga oposta é atraído,
ele se liga fortemente, e assim vai. É graças a isso que o DNA consegue ser tão flexível,
além de determinar a codificação dos genes. Cada uma dessas bases nitrogenadas tem
combinações específicas para formar pontes de hidrogênio.
O nucleotídeo sempre tem uma hidroxila em sua
ponta, e existem denominações de posição da pentose
(1’, 2’, 3’, 4’ etc.) e das bases nitrogenadas (1, 2, 3, 4
etc.). Isso é importante pois tudo que ocorre no DNA é
visto por meio de testes de DNA que verificam
justamente essas posições.
Os ácidos nucleicos são formados por meio da união de dois nucleotídeos.
Assim, um nucleotídeo vai se polimerizar com a ligação do fosfato com a extremidade
3’ do outro. Então sempre tem uma ponta 5’ (com o fosfato na ponta) e uma outra ponta
que chamamos de 3’ ou OH livre. É importante saber isso pois tudo depende desse
sentido, chamado de sentido 5’3’. Assim, se tem fosfato a extremidade é 5’, e se tem
OH a extremidade é 3’. Sem a extremidade do OH-3’ não seria possível ligar um
nucleotídeo ao outro.
Além disso, a molécula de DNA tem uma lateral
formada sempre por fosfato e açúcar. As estruturas no
meio de cada segmento são as bases nitrogenadas, que
vão se ligar a outras bases nitrogenadas, a açucares e a
fosfatos, porém eles ficam de cabeça para baixo, pois as
fitas são sempre antiparalelas. Se elas fossem do mesmo
lado, as pontes não conseguiriam ser formadas, e não
existiria a flexibilidade que o DNA possui.
Uma das bases nitrogenadas tem 2 anéis
(púrica), enquanto a outra possui apenas 1
(pirimídica). A ligação sempre é feita entre uma
base de 2 anéis com uma base de 1 anel. As
bases púricas são a guanina e a adenina,
enquanto as bases pirimídicas são a citosina,
timina e a uracila (em caso do RNA –
diferenciado pela posição de um radical metil).
Caso se tentasse juntar a timina com a guanina, por exemplo, ocorreria uma repulsão
devido a extremidades de mesma carga.
As pentoses podem ser diferenciadas pela presença de uma hidroxila na posição
2’. Se houver uma hidroxila nessa posição, então o açúcar é de RNA. Caso contrário,
então o açúcar é de DNA. Essa diferença existe devido à diferença existente entre as
enzimas que montam o DNA e o RNA. Contudo, algumas vezes ocorrem erros de
montagem, nos quais uma estrutura do RNA é colocada no DNA, e vice-versa. Isso faz
com que ocorra uma maior instabilidade, pois permitem que algumas enzimas sejam
mais fortes.
Quando observamos as bases nitrogenadas, percebemos que quando ligamos
guanina com citosina e timina com adenina, observamos a formação de 3 pontes de
hidrogênio em um sentido específico em cada uma delas. Além disso, a timina possui
um ponto, chamado de ponto em potencial, no qual uma outra base pode se ligar.
Entretanto, isso não é possível devido à carga da molécula.
As pontes de hidrogênio são formadas em número diferente e sentido das pontas
de hidrogênio diferentes. Para formar pontes, é necessária uma estrutura que esteja
ligado ao hidrogênio, que não seja o carbono, como o nitrogênio que é negativo. Uma
vez que ele fique mais positivo, ele irá atrair o oxigênio, que possui carga negativa.
Desse modo, o DNA consegue mudar apenas alterando o número de pontes de
hidrogênio.
O DNA é uma molécula de fita dupla e longa, que possui desoxirribose. Ele
conta com uma vida útil extremamente longa, porém erros na codificação do DNA
podem reduzi-la. Já o RNA é uma molécula de fita simples e curta, que possui ribose
ao invés de desoxirribose e que possui uracila no lugar da timina. Ademais, o RNA, em
contrapartida, tem uma vida útil extremamente curta, pois ele não é necessário todas as
vezes, visto que o RNA normalmente é usado para a produção de proteínas no processo
de transdução. Por conta disso, existem endonucleases e exonucleases que atacam o
RNA para degradá-lo, tornando-o mais frágil que o DNA e impedindo que ele fique
produzindo proteína durante toda a vida.
Ps.: No DNA, que possui fita dupla, uma vez que o sentido de uma fita seja 5’3’,
a fita paralela que forma seu par é 3’5’, ou seja, elas são inversamente encaixadas uma à
outra.
O DNA tem uma abertura natural que deixa as bases nitrogenadas expostas
permitindo que as proteínas se acoplem e identifiquem esses pontos, transmitindo a
informação para outras proteínas. Enquanto isso, os genes são regiões do DNA que vão
produzir moléculas de RNA. Eles constituem os cromossomos, onde se encontram os
locus. É no locus que se encontra cada um dos genes que compõe o cromossomo, que
será lido e utilizado para a produção de diversas estruturas.
A herança mitocondrial tem um padrão que não obedece ao padrão de Mendel,
pois as mitocôndrias só vêm da mãe e possuem proliferação independente, ou seja,
alguns gametas podem possuir mais mitocôndrias selvagens (não mutantes) do que
mitocôndrias mutantes.
 Replicação do DNA
O processo de duplicação ocorre na fase “S” e é a atividade celular na qual a célula
pega uma molécula de DNA e faz uma cópia perfeita dessa molécula. Para fazer isso, a
fita dupla se separa e novos nucleotídeos são adicionados em seu meio, duplicando a fita.
Contudo, esse processo precisa de vários aparatos para sua correta execução, como as
enzimas.
No procarioto, a replicação ocorre de forma diferente. Primeiramente, seu DNA é
circular e curto. Toda a replicação começa em um ponto, como se estivesse formando
uma bolha (duas forquilhas de replicação), que vai crescendo até sofrer o processo de
replicação.
Já no eucarioto, o DNA é maior e linear, implicando no surgimento de várias
bolhas de replicação. Além disso, as pontas do DNA, chamadas de telômeros, possuem
um processo especial de duplicação, que acaba encurtando os telômeros e reduzindo a sua
vida útil.
A replicação do DNA se inicia na fase “S” (intérfase). A DNA-girase (ou
topoisomerase 2) distorce a fita do DNA, enquanto a helicase separa a fita dupla de DNA
em duas fitas simples. A DNA-girase tem uma propriedade interessante que impede o
DNA de se embolar nas pontas: ela primeiro faz um corte em um dos lados, distorce e
depois liga de novo. Desse modo, ela vai abrindo aos poucos, evitando supertorções no
DNA.
Uma vez aberta, as pontes de hidrogênio são quebradas e proteínas de ligação
unifilamentar são enviadas em direção às fitas, mantendo-as separadas enquanto o
processo de replicação se mantém. Junto à helicase, existe uma enzima chamada de
primase, que vai sintetizar os primers. Os primers são extremamente importantes para a
replicação do DNA, pois, para que a DNA-polimerase III aja, é necessário que existam
nucleotídeos preexistentes, gerando um processo autossustentável.
Assim, os primers, ou sequências iniciadoras, são estruturas de RNA (podem
acontecer sem o 3’-OH livre). O primer fornece 3’-OH livre, permitindo que a DNA-
polimerase III utilize esse 3’-OH livre para quebrar as ligações de trifosfato e continue o
processo, alongando a fita a partir do prime e gerando fragmentos de Okasaki. Como as
fitas são antiparalelas, o sentido de leitura sempre será de 5’ ➔ 3’, ou seja, enquanto uma
fita possui uma das extremidades 3’, a extremidade da fita imediatamente paralela a ela
possui o 5’.
Nos testes genéticos feitos pela genética molecular, os primers são usados como
sondas que permitem chegar em algum ponto específico da molécula.
Os primers são reconhecidos como estruturas que tem que sair da fita, visto que
eles são estruturas de RNA em uma fita de DNA. Eles são retirados pela DNA-polimerase
I e II, que retiram não só os primers, mas todas as moléculas que podem causar
determinado erro ou dano ao DNA. Uma vez retirados, a fita fica com um “buraco”, uma
lacuna, visto que a fita paralela está no sentido 3’5’. Para contornar esse problema, existe
uma enzima chamada DNA-ligase, que vai ligar os fragmentos de Okasaki após a
remoção dos primers.
 Obs.: Nos procariotos, nós temos as polimerases I, II e III. Já nos eucariotos
existem várias polimerases, pois além do DNA normal, ainda existem as mitocôndrias.

Replicação dos Telômeros

A retirada dos primers, quando acontece, acontece em uma posição que possui
uma extremidade 3’-OH livre, que permite a reposição do primer. Na ponta dos
cromossomos também existe um primer, que também irá sair, deixando uma lacuna. Essa
lacuna não é preenchida, ou seja, sempre se perde uma perda das extremidades do DNA,
que é chamada de telômero. É o telômero que garante a estabilidade cromossômica.
Toda sequência do telômero é uma região de repetições (o DNA é cheio disso),
principalmente nas extremidades. Assim, a repetição é sempre “TTAGGG”. Do outro
lado da fita falta um pedaço que é equivalente ao primer que saiu. Esse pedaço que falta
possui a função de provocar a estabilidade do DNA, pois sem ela os telômeros seriam
altamente reativos, possuindo uma grande chance de se fundir. Assim, toda vez que o
cromossomo é quebrado ele gera um pedaço que, se não for eliminado, possuirá uma
chance de se acoplar a outra região que não é a sua original, podendo causar danos.
Assim, a função do telômero (repetição “TTAGGG”) é interagir com proteínas,
formando uma volta chamada de t-loop (loop ou alça). As proteínas vão fazer com que
um pedaço da fita seja aberto e uma região vai interagir com essa ponta que sobra, fazendo
com que essa reatividade (potencial de ligar com outros pedaços) seja eliminada. Assim,
o telômero, com a ajuda de estruturas proteicas que vão acoplar na repetição de
TTAGGG, impede a reação de reatividade dos pedaços sobressalentes, fazendo um
arranjo em laço (t-loop). Esse arranjo impede que ocorra uma reatividade com uma região
indevida.
Contudo, a medida que as células vão se reproduzindo, o telômero vai encurtando
até não formar mais o t-loop, ficando mais reativo e gerando um cromossomo com vários
formatos, como em um anel (cromossomo em anel). Isso faz com que as células comecem
a apresentar diversos problemas ou doenças, não podendo mais sofrer processos de
renovação. É esse processo que faz com que envelhecemos. Ainda existem outros motivos
além da perda de telômero, como o acúmulo de mutações e a formação de radicais livres,
que provocam danos citológicos e histológicos, aumentando as chances de adquirir
doenças de idade, como o câncer.
Na próxima replicação, novos primers são adicionados, porém o telômero encurta,
visto que os locais em que os primers estavam não são repostos. No outro ciclo, os primers
antigos são removidos e novos adicionados, ocorrendo outra redução do telômero, e assim
vai até que o telômero acabe (ou a célula entre em colapso, o que vier primeiro).
Para evitar que os telômeros sofram constantes encurtamentos, as células
germinativas (e apenas elas) expressam uma enzima chamada telomerase, que se encerra
assim que nascemos, ou seja, a medida que as células se dividem, a telomerase deixa de
ser expressada. Entretanto, em clones, a telomerase não existe, e é por isso que eles
apresentam tantas doenças relacionadas a velhice. A telomerase é uma enzima que
apresenta uma região proteica e uma região que é uma molécula de RNA. Essa molécula
possui a sequência “CCCUAA” 3’5’ (é importante lembrar que, quando ocorre o
acoplamento, a sequência se inverte – “AAUCCC”), ou seja, quando ela entra em ação,
ela acopla no telômero (na posição 3’ – ou seja, no final da sequência, onde antes existia
o primer), formando um conjunto com o DNA. Esse pedaço vai permitir que a DNA
polimerase alongue a região em que ela se acoplou, replicando esse pedaço. Após realizar
esse processo, ela vai repetindo-o diversas vezes, esticando as extremidades do
cromossomo, ou seja, ela vai construindo os telômeros com base em sua sequência.
Quando essa enzima sai, um primer entra em seu lugar, porém agora ele estará mais
distante do final do telômero, fazendo com que a DNA-polimerase complete a fita a partir
do pedaço que foi esticado, aumentando a vida útil do telômero. Após isso, a ligase chega
e termina esse processo, permitindo que o primer saia da extremidade. A extremidade,
agora com uma lacuna, irá se dobrar e formar o t-loop. Desse modo, a principal função
da telomerase é alongar o telômero, aumentando o seu tempo de vida. Entretanto, isso
não pode ocorrer nas células somáticas, devido aos motivos que serão explicados abaixo.
As células germinativas sempre mantêm a mesma quantidade de telômeros. Já as
células somáticas sempre perdem um pouco de telômero, principalmente em indivíduos
que possuem envelhecimento precoce. Assim, elas vão perdendo telômeros até entrar em
colapso e parar de se dividir. Contudo, algumas dessas células podem voltar a expressar
a telomerase, porém perdem o controle do filtro celular e a capacidade de diferenciação,
lembrando um câncer. Dessa forma, percebemos que a telomerase pode fazer com que
uma célula somática entre em colapso e gere uma célula tumorosa.
Limite de Hayflick: É o limite em que os cromossomos podem se replicar, até que o
telômero acabe.
 Transcrição, Tradução, Modificações e Endereçamento
Proteico
A transcrição (copiar) nada mais é do que encontrar a região de um gene
cromossômico e realizar a cópia desse gene em um RNA. Quando a fita do DNA se abre,
as enzimas que fazem a transcrição do DNA vão para a região promotora, abrem a fita e
copiam apenas um lado dessa fita (5’3’). Após isso, o produto gerado é direcionado para
determinada região, graças às regiões não traduzíveis no início do RNA, que vão guia-lo.
Esse processo começa com a RNA-polimerase (associação de várias enzimas com
funções diferentes que vão se acoplar para fazer a síntese do DNA). Essa enzima vai
encontrar a região inicial do gene, abrindo a fita no sentido de 5’3’. Quando ela abre a
fita, ela começa a interagir com a fita complementar (fita oposta), ou seja, ela lê a fita 5’3’
(de cima - fita sense), mas interage com a fita de baixo (fita anti-sense), gerando um RNA
igual à fita sense. A medida que ela vai percorrendo, o DNA que fica para trás volta
fechando, até ela chegar no final do gene, onde ela é expulsada, liberando o RNA.
O ATG (adenina-timina-guanina) geralmente é o início da maioria dos genes*.
Para começar a fazer a leitura do gene, a enzima tem que ser atraída primariamente pelas
regiões promotoras (regiões que vem antes do gene – sequências de base), que são bem
distantes das outras e são medidas por “Pb” (par de bases). Essas regiões promotoras
atraem proteínas que vão ficar ligadas na região, podendo ser bloqueadas ou exercer
alguma função. No caso da RNA-polimerase, ela irá ser atraída e colocada no caminho
5’3’, no ATG, abrindo a fita de DNA e iniciando o processo de codificação. A medida
que ela vai percorrendo a fita, ela vai juntando e enfileirando os nucleotídeos de RNA,
ligando-os um ao outro.
*O alimento mais rico em metionina é o arroz.
O RNA, depois de produzido, possui um início (ATG), a codificação e um
término. Antes do início do gene existe um pedaço chamado de região não traduzível, ou
seja, um local que não pode ser lido e traduzido. É essa região que vai direcionar o RNA
para determinado local específico, ou seja, é ela que faz o endereçamento proteico. Já a
região terminal possui uma sequência que possui compatibilidade do RNA com ele
mesmo, fazendo com que ele se dobre e gere um movimento de alavanca com uma força
que jogará, literalmente, a enzima para fora da fita de RNA.
A fita anti-sense é usada como molde pois ela está no sentido de 3’5’, fazendo
com que a cópia se torne uma fita de RNA de 5’3’ idêntica à fita sense, porém, por ser
um RNA, as moléculas de timina são trocadas por uracila.
Na bactéria o DNA está em contato direto com o citoplasma, estando rodeado de
ribossomos. Isso faz com que esse processo seja extremamente rápido. Já nas células
eucarióticas existem compartimentalizações funcionais, possuindo estruturas para
realizar o transporte de moléculas.
Processamento do RNA (RNA Splicing) – Só Ocorre em Eucariotos
Dentro da região codificadora (éxons) existem regiões não codificadoras (íntrons)
que tem que ser cortadas.
A fita de RNA, agora chamada de hnRNA (RNA heteronuclear – RNA não
processado, incompleto), possui vários íntrons, que irão ser processados e retirados pelas
ribonucleoproteínas. Essas ribonucleoproteínas, além de remover os íntrons, também irão
juntar os éxons, processando o hnRNA em RNA maturo (RNAm – RNA mensageiro),
que só possui éxons.
Processamento Alternativo ➔ Capacidade de as enzimas cortarem um lugar ao
invés do outro, gerando mutações (proteínas diferentes do original).
Além da retirada de íntrons, também ocorre a adição de 7-metilguanosina (7-MG
– ou capacete de guanina metilada) na extremidade 5’, que possui a função de impedir
qualquer tipo de degradação no início do RNA. No final do RNA, na extremidade 3’,
também ocorre o acréscimo de uma estrutura chamada de cauda poli-A, cuja função é ser
degradada aos poucos, retardando a degradação do RNA.
A cauda poli-A não pode impedir a degradação do RNA igual a 7-MG, pois caso
isso fosse possível o RNA seria eterno.

Determinação Genética da Sequência de Aminoácidos nas Proteínas

As proteínas vão ser geradas a partir da leitura do RNAm (RNA mensageiro) que
vai de 3 em 3 bases, chamadas de códons. A proteína na maioria das vezes começa com
o códon metionina (ATG - AUG) e termina com um código de término, que interrompe
e finaliza o processo.
"Cada códon determina um aminoácido, porém um aminoácido pode ser gerado por
vários códons – Redundância do Código Genético”
A leitura da fita de RNAm começa pelo AUG, e conforme a leitura vai sendo feita,
novos aminoácidos vão sendo formados e agrupados.
O tRNA (RNA transportador) possui uma região chamada de anticódon, onde
existem proteínas que vão carregar o transportador. Após a produção de novos
aminoácidos, elas identificam o anticódon e trazem o aminoácido equivalente por meio
da leitura do códon, realizando o transporte dos aminoácidos até o ribossomo, que possui
duas unidades que vão se acoplar após o início da síntese. O RNAm se acopla na unidade
menor, seguido pelo tRNA e, após ele, pela unidade maior, iniciando o processo.
Nos cromossomos existe uma região específica que produz RNA ribossomal,
chamada de região organizadora do nucléolo. O nucléolo é uma alta atividade de síntese
de RNA ribossomal (por isso ele é mais escuro nas corações).
A sequência não codificadora vai se dobrar sobre o ribossomo, identificando a
região que ela vai encontrar. Após isso, vem a unidade maior que possui uma região de
entrada (onde chegarão os aminoácidos pelos tRNA), uma região de síntese (sítio P –
Peptídeo) e uma região E (E – “Exit”, saída). O ribossomo vai percorrendo os RNAm,
fazendo a ligação dos aminoácidos.
 Eucarioto
Sofre Processamento do hnRNA
Retirada de Íntrons
Sequências não codificantes
Código de início e de término
Procarioto
Sequência de Shine Dalgarno*
RNA Policistrônico**
Sequências não codificantes
Código de início e de término

*Sequência de Shine Dalgarno → Sequência conservada apresentada por todo

RNA de procarioto. Os eucariotos não apresentam devido ao endereçamento proteico e à
compartimentalização funcional.
**RNA Policistrônico → Produz um único RNA que possui a sequência
codificadora de um gene, código de parada, sequência codificadora, código de parada e
assim vai. É uma forma da bactéria de simplificar a transcrição gênica dela, pois as três
proteínas são produzidas de uma única vez.
Em indivíduos com uma dieta deficiente, a síntese proteica pode ser afetada.
Ocorrendo isso, pode existir várias repercussões no funcionamento do organismo, pois
não existirá a produção da proteína necessária para exercer determinada ação.
Obs.: Osteogênese Imperfecta – Mutação nos genes produtores das fibras de
colágenos que dão sustentação à matriz extracelular.

Link do Vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=J3HVVi2k2No

 Regulação Gênica: Genômica
Quando falamos de regulação gênica, estamos falando da capacidade do
organismo em desligar e ligar genes, visto que todas as células possuem os mesmos genes,
mas os expressam de forma diferente. Assim, todas as células contêm todos os genes
necessários para que ela vire praticamente qualquer coisa.
Existem mecanismos de regulação gênica de várias classes: pós-transcricionais,
traducionais (inibe a leitura do RNA) e pós-traducionais (ativar ou inibir as proteínas).
Entretanto, a maior parte do sistema de regulação gênica consiste na regulação
transcricional, que possui a função de inibir ou ativar a transcrição.
A compactação de regiões dos genes (enovelamento) faz com que toda a região
enovelada se torne inativa.

Procariotos
Operon = Sistema de operação de um conjunto de genes.
• Operon Lactose
Sistema que regula um conjunto de proteínas envolvidos no metabolismo da
lactose. A lactose é um dissacarídeo que, quando quebrada pela β-galactosidase, gera uma
molécula da galactose e outra de glicose. Contudo, para usar a galactose, é necessário que
ela seja convertida em glicose. Além da β-galactosidase, existe a permease (associada à
absorção da lactose) e a transacetilase (converte a galactose em glicose). Em todo esse
processo existe um conjunto de enzimas específicas que vai atuar em cada um desses
procedimentos.
Esse sistema só é ativado mediante 3 situações: presença de lactose, ausência de
energia ou de outro açúcar (como a glicose).
Existem regiões reguladoras (primeira parte) e regiões estruturais (segunda parte).
As regiões reguladoras são regiões que determinam a expressão de genes, mas não vão
necessariamente produzir RNA. Após as regiões reguladoras vêm as regiões estruturais,
que são aquelas regiões que vão produzir a proteína para realizar determinada função.
Na região reguladora existem 3 sítios: o sítio I (inibidor), sítio P (promotor) e sítio
O (operador). Quando a RNA-polimerase lê a fita de DNA (5’3’), ela lê,
obrigatoriamente, o sítio I, gerando um mRNA que dará origem a uma proteína inibidora.
Essa proteína é do tipo alostérica e vai se acoplar no sítio O, impedindo que ocorra o
mecanismo.
Quando ingerimos a lactose, ela se liga no outro sítio livre da proteína inibidora,
fazendo com que ela mude sua conformação e perca a afinidade pelo sítio O. Uma vez
desinibida, a RNA-polimerase conseguirá prosseguir seu caminho, chegando na região
estrutural.
A região estrutural vai produzir um único mRNA com vários genes diferentes,
cada um responsável por produzir determinada enzima no metabolismo da lactose.
Quando as concentrações de lactose caem, a proteína inibidora volta ao sítio O, impedindo
novamente o mecanismo até que as concentrações de lactose aumentem novamente.
 A bactéria tem um sistema de proteína de ativação catabólica (CAP). Esse sistema
se encontra na região promotora (sítio P). Para se ligar nessa região, a CAP necessita de
um intermediário, chamado de AMP-cíclico (AMPc).
Quando existe muita glicose, o indivíduo tem energia (ATP), significando que
existe pouca quantidade de AMPc. Contudo, a medida que os níveis de glicose caem, os
níveis de AMPc aumentam. Uma vez aumentados, eles promoverão a intermediação entre
a CAP e o sítio P. Uma vez ligados, a região promotora ficará ativada, atraindo a RNA-
polimerase e iniciando o processo de metabolismo da galactose.
Quando esse complexo não é formado, ou seja, quando os níveis de glicose estão
altos, a RNA-polimerase não é atraída, fazendo com que não ocorra o processo catabólico
da glicose.
Em uma situação em que existe uma alta concentração de glicose e de lactose, a
CAP estará ativada, impedindo que a proteína aja. Todavia, como existe lactose no meio,
o gene será expressado. Em uma outra situação, dessa vez de ausência tanto de lactose
quanto de glicose, o AMPc estará em alta, porém não existirá lactose, fazendo com que a
enzima inibitória continue inibindo. Nessa situação, a célula recrutará outros sistemas de
energia para manter seu funcionamento.
• Operon Histidina (“His”)
O operon histidina é outro sistema de regulação, usado em testes com bactérias.
Para produzir a histidina existem as regiões estruturais e as regiões reguladoras. Ao
contrário do operon lactose, quando existe histidina no meio, a célula não precisa produzir
mais histidina. Isso faz com que ocorra a produção de uma proteína inibidora que se
acoplará na histidina em excesso, formando o complexo His-R. Uma vez formado, esse
complexo vai se ligar no sítio O, bloqueando a produção de novas histidinas.

Eucarioto
Como dito anteriormente, se uma fita de DNA está enovelada, é mais difícil que
ela seja lida. Assim, a regulação gênica no eucarioto começa pelo processo de
compactação. O núcleo das células possui uma região chamada de eucromatina (regiões
mais claras, estendidas) e outra chamada de heterocromatina (regiões mais escuras,
enoveladas).
O ambiente em que a célula se encontra é o que definirá qual região do gene será
ativada e qual será desativada. Quando uma célula-tronco se diferencia, o sistema de
regulação gênica impede que ela volta se indiferenciar. Além disso, quando as as células
se multiplicam, as regiões enoveladas e estendidas vão receber fatores epigenéticos que
vão marcar as regiões de fosfato, açúcar etc. com estruturas que levarão uma memória
durante o processo de replicação para as células-filhas.
Zinc Finger (Dedo de Zinco) ➔ Átomo de zinco que interage com a proteína,
fazendo com que ela se dobre e adquira um formato de dedo. Isso serve para ancorar no
DNA e impedir a passagem da DNA-polimerase ou até mesmo marcar uma região que
vai extraí-la. Também pode interagir com o DNA, acoplando-se nele e conseguindo inibir
a expressão de um gene (região promotora), ou até mesmo acoplar em outras regiões do
DNA para acoplar outros fatores de transcrição de modo a atrair proteínas para a fita.
 Zíper de leucina ➔ Encaixa uma com a outra, prendendo-se ao DNA e ancorando
determinadas moléculas.
Hélice-volta-hélice (hélix-turn-hélix) ➔ É uma região helicoidal, seguida por
uma curva e novamente por uma região helicoidal. Quando em pares, elas também podem
ancorar e se acoplar ao DNA.
RNA de Interferência ➔ Molécula de RNA que vai até um RNAm, acopla-se a
ele e forma uma dupla hélice, impedindo a identificação da RNAm e cessando a síntese
proteica.
 Organização do Material Genético – Ciclos Celulares
Quando falamos de organização ou compactação do DNA, estamos falando de um
momento em que a célula está se dividindo.
A cromatina é o material que, além de preencher o espaço nuclear, controla o material de
toda a célula.
Toda a função da célula ocorre no período da interfase.
1. Prófase →Início da compactação do DNA, preparação da célula para sua divisão.
2. As fibras do fuso alinham os centrômeros (constituição primária) dos
cromossomos, que estão ligados aos braços do cromossomo. A essa fase de
alinhamento, dá-se o nome de metáfase. Nessa fase, o DNA se encontra na sua
máxima compactação.
3. Após isso, as fibras do fuso realizam a separação das cromátides irmãos, fase
chamada de anáfase.
4. Na telófase, os núcleos ou cromossomos estarão nos polos da célula original.
A compactação do DNA serve para muitas funções, como a divisão. Essa compactação
possui vários níveis, que estão em associação com a regulação gênica.
O nucléolo é uma região densa (mais corada) do núcleo, devido a uma grande
quantidade de material biológico que não apresenta níveis de compactação, mas sim uma
alta atividade de síntese de rRNA. Em algumas regiões, chamadas de constrições
secundárias, a atividade de síntese é muito alta, e elas não podem parar sua atividade
rapidamente para iniciar a divisão, e assim começam a se compactar tardiamente, ficando
frouxas.
Se as células têm mais atividade gênica, seus núcleos são mais claros (eucromatina
– maior atividade e menor compactação). Já as células com menos atividade gênica
apresentam núcleos mais escuros (heterocromatina – menor atividade e maior
compactação). Além disso, quando realizamos o bandeamento, notamos bandas claras e
escuras no DNA. Os cromossomos com maior atividade gênica, costumam aparecer com
bandas mais claras, enquanto aqueles com menor atividade, apresentam bandas mais
escuras.
A eucromatina é a região na qual os genes estão sempre ativos, e são os mesmos
para todas as células do corpo. Já a heterocromatina pode se apresentar de duas formas:
constitutiva ou facultativa. No seu tipo constitutivo, a heterocromatina está sempre
compactada, e é puramente vestigial, funcionando como um grande acervo genético.
Além disso, assim como a eucromatina, a heterocromatina está presente em todas as
células do corpo. Já o tipo facultativo varia entre compactada e distendida conforme a
necessidade, e possui padrões que variam de célula em célula.

Compactação do DNA
Um conjunto de 8 unidades de histonas com cargas positivas (H2A, H2B, H3 e
H4 – 2x de cada) forma uma estrutura única chamada octâmero de histonas. As histonas
neutralizam as cargas negativas do DNA com suas cargas positivas, permitindo a
compactação. Assim, o primeiro nível de compactação acontece quando o DNA dá duas
voltas nesse octâmero (como um ioiô), formando o nucleossomo. Antes de entrar no
segundo nível de compactação, fatores epigenéticos (radicais) se ligam em locais
compactados e não compactados, e até mesmo nos prolongamentos das histonas,
definindo os genes que serão ativados ou desativados. Após isso, uma outra histona (H1)
chega no nucleossomo e fixa o DNA no octâmero, desencadeando o segundo nível de
compactação.
No início do segundo nível de compactação, a histona H1 que se ligou ao
nucleossomo vai promover sua aproximação com outros nucleossomos, por meio da
formação de ciclos concêntricos que culminam em uma estrutura em espiral, chamada de
solenoide, terminando o segundo nível de compactação. Apesar disso, algumas partes do
DNA estão soltas, permitindo uma maior facilidade no processo de descompactação.
Posteriormente, proteínas não histônicas se prendem a alguns pontos do solenoide.
Após isso, essas proteínas se alinham, formando alças de solenoide. Após a formação
dessas alças, as proteínas não histônicas irão se espiralizar, formando o braço do
cromossomo e, depois, o cromossomo, que é o terceiro nível de compactação.

Morfologia Cromossomal
Cromossomo metafásico ➔Cromossomo que está em divisão, apresentando seu
nível máximo de compactação.
As cromátides são unidas pelo centrômero (constrição primária). As cromátides
opostas (cromátides irmãs) são separadas pelas fibras do fuso durante a replicação.
Os cinetócoros são complexos de proteínas que ficam ao redor do centrômero, nos
quais as fibras do fuso se ligam.
As extremidades das cromátides possuem uma região chamada telômero, que
delimita a idade do cromossomo e seu tempo de vida. Além disso, as cromátides possuem
braços curtos (p) superiores e longos inferiores (q).
18q34.5
18 ➔ Cromossomo; q ➔ Braço em que o gene se encontra;
3 ➔ Região do braço; 4 ➔ Banda da região do braço;
5 ➔ Sub-banda da banda da região do braço.
O corante G permite a identificação dos cromossomos. Mesmo com a coloração,
a imagem tem que ser em preto e branco de modo a permitir a identificação de bandas.

Classificação dos Cromossomos

Os cromossomos podem ser classificados de acordo com a posição do seu centrômero.
• Metacêntricos ➔ Centrômero no meio do cromossomo;
• Submetacêntricos ➔ Centrômero em 1/3 da distância do braço;
• Acrocêntricos ➔ Centrômero em 2/3 da distância do braço;
• Telocêntricos ➔ Centrômero na extremidade do cromossomo (não existe em
humanos).
 Alterações Cromossômicas Numéricas e Estruturais
Quando falamos de alterações cromossômicas temos que lembrar sobre a aula
anterior, ou seja, sobre a morfologia do cromossomo. O cromossomo sempre é
visualizado duplicado devido à melhor fase da sua identificação: a metáfase.
Assim, ao falar de alterações cromossômicas, temos que saber, primeiro, o que é
o cariótipo. O cariótipo de uma espécie é o conjunto de padrões de cromossomos que ela
apresenta. Desse modo, o cariótipo varia de espécie em espécie, sendo que nos humanos
o cariótipo apresenta 46 cromossomos, dos quais 2 são sexuais e os outros 44 são
autossomos (ou cromossomos-A). Esses cromossomos são pareados e homólogos, cujas
alterações presentes em sua morfologia podem caracterizar doenças genéticas.
Eventualmente, padrões cromossômicos podem sofrer alterações morfológicas e
perder o braço inteiro, porém não existem cromossomos sem telômeros na extremidade,
visto que são eles que definem a vida útil de um cromossomo.
Como dito na aula anterior, o padrão cromossômico da espécie humana é
constituído por cromossomos metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos. Nossa
espécie é muito bem adaptada aos cromossomos que possui, fazendo com que as
alterações genéticas que surgem não sejam compatíveis com a vida, ou causem extremas
degenerações.
O mosaico (cromossomos que aparentam ser saudáveis, mas que durante a
fecundação ou a recombinação apresentam problemas ou quando existem células normais
e anormais, mas que não chegam a apresentar características deletérias) é muito
interessante pois muitas vezes não é diagnosticado.

Alterações Cromossômicas
• Numéricas
Quando falamos de alterações cromossômicas numéricas, podemos dividi-las em
euploidias e aneuploidias.
As euploidias (próprias) são variações no número de conjuntos cromossômicos,
enquanto as aneuploidias (não próprias) são cromossomos em falta ou em excesso, ou
seja, variações próprias do número “N”. As euploidias são mais fatais do que as
aneuploidias, de forma que quase não existem pessoas vivas que as apresentam.
• Estruturais
✓ Deleções ➔ Perda de um segmento cromossômico;
✓ Adições (duplicações) ➔ Aquisição de um segmento cromossômico extra;
✓ Inversões ➔ Alteração da sequência gênica. Ocorre a quebra de um
cromossomo em duas partes, voltando a se juntar no mesmo par cromossômico
de forma inadequada;
✓ Translocações ➔ Ocorre quando existe uma troca de pedaços entre
cromossomos que não sejam homólogos, ou seja, ocorre a troca de segmentos
entre cromossomos distintos.
Obs.: A maioria das doenças ocorre por deleções e adições, por meio do pareamento
desigual.
O grande problema das inversões e translocações é durante a formação dos gametas,
gerando uma possível infertilidade.

Efeitos Cromossômicos
• Efeito Aneugênico ➔ Origem de aneuploidias, ou seja, ocorrem alterações
numéricas.
• Efeito Clastogênico ➔ Origem de alterações estruturais, nas quais ocorre a
quebra de estruturas.
• Efeito Recombinogênico ➔ É um tipo de agente claustrogênico que, além de
quebrar, induz a recombinação em células somáticas
Obs.: As mulheres mais velhas têm mais chances de desenvolver doenças aneugênicas,
pois suas células germinativas não se renovam como as masculinas. O amadurecimento
das células germinativas femininas passa por uma divisão meiótica, fazendo com que
existam mais chances de ocorrer uma falha genética.

Alterações Cromossômicas Numéricas

• Euploidias
As alterações de euploidia são muito mais frequentes no geral e, de certa forma,
eficazes em vegetais, como em alimentos transgênicos (alimentos sem semente etc.).
Contudo, em humanos, as euploidias com grandes variações numéricas já provocam
monstruosidades, ou seja, alterações incompatíveis com a vida. Nas plantas sem
sementes, ou seja, ao cruzar uma planta 2n com uma 4n, os gametas que formam são 3n,
ocasionando a deformação e o não desenvolvimentos dos gametas, ou seja, das sementes.
É assim que são produzidas plantas sem sementes.
Em humanos, quando ocorre o fenômeno da triploidia, o indivíduo não chega a se
desenvolver (assim como as sementes das plantas), gerando, eventualmente, o aborto
espontâneo. Assim, a triploidia em humanos pode ocorrer em duas situações: Quando o
espermatozoide contém enzimas no acromossomo que modificam a zona pelúcida e
permite a fusão do espermatozoide com o óvulo, porém não consegue impossibilitar a
entrada de outro espermatozoide, fazendo com que 2 espermatozoides penetrem no óvulo.
A segunda situação é quando o espermatozoide se funde com o óvulo, porém este não
sofre a segunda divisão, gerando assim um indivíduo 3n.

• Aneuploidias
✓ Nulissomia (2n – 2): Falta de 1 par de cromossomos;
✓ Monossomia (2n – 1): Falta 1 cromossomo em determinado par (a monossomia
do cromossomo X é a única viável na nossa espécie – Síndrome de Turner)
✓ Trissomia (2n + 1): Cromossomo excedente, ou seja, existe 1 cromossomo a
mais (Síndrome de Down → +21; de Patau → +13 e de Edwards → +18);
✓ Polissomia (2n + 2): Existem 2 ou mais cromossomos excedentes, e ocorrem
geralmente nos cromossomos sexuais.
Obs.: Triploidia é 3x o número N, enquanto trissomia é uma quantidade a mais de
cromossomos em determinado par.

Nomenclatura Citogenética
Normalmente existem 3 informações.
1. Número total de cromossomos;
2. Par sexual (já está contido no número total de cromossomos);
3. Alteração.
Exemplos:
• Monossomias:
✓ Síndrome de Turner (45, X0)
1. 45;
2. X;
3. 0.
• Trissomias
✓ Síndrome de Down (47, XY ou XX, +21)
1. 47;
2. XY ou XX;
3. +21.
✓ Síndrome de Edwards (47, XX ou XY +18)
1. 47;
2. XY ou XX;
3. +18.
✓ Síndrome de Patau (47, XY ou XX +13)
1. 47;
2. XY ou XX;
3. +13.
✓ Síndrome de Jacobs (47, XYY)
1. 47;
2. XYY.
✓ Síndrome de Klinefelter (47, XXY e variantes (Polissomias → 48, XXXY ou
48, XXYY)
1. 47;
2. XXY.
✓ Metafêmea (47, XXX)
4. 47;
5. XXX.

Alterações Estruturais
As alterações estruturais começam por uma quebra de cromossomo, que pode se
perder (deleção) ou se juntar a outro cromossomo (adição).
As deleções podem ser de 3 tipos:
✓ Deleção terminal do tipo “p” ➔ No final do braço curto;
✓ Deleção terminal do tipo “q” ➔ No final do braço longo;
 ✓ Deleção intrínseca ➔ “No meio” do cromossomo.
Já as duplicações (ou adições) acontecem quando um segmento de um
cromossomo se apresenta duplicado, geralmente procedendo uma deleção (ocorre a
quebra de um segmento de um cromossomo e, posteriormente, a junção desse pedaço em
outro cromossomo).

• Origem das Duplicações e Deleções Intrínsecas

O pareamento meiótico desigual ocorre quando a cromátide de um cromossomo
fica em um desnível em relação ao seu par, porém se recombinam mesmo assim. O
desnível em que eles se encontravam faz com que um pedaço errado da cromátide vá para
a outra, de modo que uma fique sem uma parte (deleção intrínseca) e a outra fique com
uma parte repetida (duplicação intrínseca). Em alguns casos, isso foi benéfico, como no
caso das hemoglobinas.
• As Inversões são Classificadas de 2 Formas
✓ Pericêntrica (envolve o centrômero)
Na inversão pericêntrica ocorrerá a quebra tanto no braço “p” quanto no braço “q”
do cromossomo, invertendo, além dos segmentos dos braços, o centrômero. No caso da
inversão pericêntrica, ocorrem problemas durante o pareamento, no qual um cromossomo
faz “uma volta” para parear os segmentos cromossômicos. Essa volta, após o pareamento,
faz com que os gametas sejam gerados com constituições diferentes. Por exemplo, se um
homem gerar 4 gametas, um deles será normal, o outro será invertido, porém normal. Já
os outros 2 gametas serão inviáveis, pois faltarão segmentos, reduzindo a fertilidade do
indivíduo em 50%.
✓ Paracêntrica (não envolve o centrômero)
Na inversão paracêntrica ocorrerá a quebra ou no braço “p”, ou no braço “q” do
cromossomo, invertendo apenas o segmento desse determinado braço. Essas inversões
também geram problemas durante o pareamento. Nesse caso, usando o mesmo exemplo
acima: dos 4 gametas, um será quebrado; o outro será normal; o outro será normal, porém
invertido; e o outro virará um acrocêntrico que poderá romper ou migrar, danificando os
outros gametas. Assim, pode ocorrer uma redução da fertilidade do indivíduo em mais de
50%.
• Translocação
A translocação é quando ocorre a troca de segmentos entre cromossomos não
homólogos, podendo ser simples, recíproca ou Robertsoniana.
✓ Translocação Simples
Na translocação simples um pedaço sai de um cromossomo e vai para o outro, ou
seja, um cromossomo perde um segmento e o outro ganha.
✓ Translocação Recíproca
Na translocação recíproca os cromossomos trocam pedaços, cada um ganhando
um pedaço diferente do original.
O grande problema dessas translocações é na hora de formar gametas. Uma vez
que eles têm que formar gametas, eles vão ter que parear com seus homólogos, que vão
estar com pedaços translocados. Dessa forma, as regiões translocadas não conseguirão
realizar o corretamente o pareamento, formando o pareamento em “T” ou pareamento
em cruz. Esse pareamento pode ter 3 tipos de segregações:
 Segregação Adjacente 1 ➔ Separação no meio verticalizada, nenhum gameta
viável;
 Segregação Adjacente 2 ➔ Separação no meio horizontalizada, gera gametas
desbalanceados, ou seja, nenhum gameta viável;
 Segregação Alternada ➔ Separação no meio na diagonal, gerando 4 gametas
balanceados. Desses 4 gametas, 2 deles podem ser normais, e os outros 2 podem
ter o mesmo problema do progenitor.
✓ Translocação Robertsoniana
É um tipo especial de translocação que ocorre apenas nos cromossomos
acrocêntricos. Nela ocorre a fusão de um braço “q” de um cromossomo com um braço
“q” de outro cromossomo, perdendo os braços “p”. Nos braços “p” existem regiões
organizadoras de nucléolos (RON), que não são tão importantes funcionalmente (visto
que existem vários locais com essa região). Já os satélites (locais que vem depois de um
leve estreitamento – como um colo – em algum braço) não possuem funções para as
células. Assim, os braços “p” (+14) sofrem deleções, enquanto os braços “q” (+21) se
fundem pelo centrômero.
 Segregação Adjacente 1 ➔ Cromossomos translocados com os cromossomos
normais, gerando incompatibilidade. Dentre essas incompatibilidades, 2 gametas
gerados são portadores da trissomia 21, ou seja, são possíveis humanos com
Síndrome de Down; já os outros 2 gerarão monossomias;
 Segregação Adjacente 2 ➔ Gera gametas desbalanceados, porém nenhum deles é
compatível com a vida. 2 dois gerarão a trissomia do 14, que é incompatível com
a vida; e os outros 2 gerarão monossomias;
 Segregação Alternada ➔ Gera 4 gametas balanceados. Desses 4 gametas, 2 deles
podem ser normais, e os outros 2 podem ter o mesmo problema do progenitor.
Obs.: O fenótipo (células somáticas) das inversões e das translocações é normal,
apresentando problemas somente nas células germinativas. Além disso, se tiver envolvido
os cromossomos +13 e +14, ocorre a Síndrome de Patau, enquanto +14 e +21 geram a
síndrome de Down. Caso exista a de +13 e +15 ou +14 e +22, os indivíduos não nascem.
• Recombinação
Ocorre quando existe a troca de porções entre cromossomos homólogos. A
recombinação pode ocorrer em células germinativas e somáticas (prejudicial ao
organismo).
Na recombinação germinativa, ocorre a geração de diversidade de gametas, onde
alelos dominantes são misturados com alelos recessivos, gerando diversidade de gametas.
Quando esse fenômeno ocorre em células somáticas, acontece a perda da heterozigose.
Dessa forma, dois alelos recessivos e dois alelos dominantes formam uma homozigose,
possuindo uma grande relação com a carcinogênese, pois agora existem dois alelos
recessivos pareados, bem com dois alelos dominantes, fazendo com que seja mais fácil
expressar determinado gene mutante.
 • Transposição
Ocorre quando um pedaço do cromossomo troca pedaços entre suas próprias
regiões. Ao fazer isso, essa troca de porções pode fazer com que um gene pare de se
expressar.

• Isocromossomos
São cromossomos que tem os dois braços iguais, pois ao invés de separar as
cromátides, ocorre a separação dos braços do cromossomo. Desse modo, criam-se os
cromossomos “iso (p)” e “iso (q)”, formado somente por braços curtos (p) ou longos (q),
respectivamente.
No caso do cromossomo +21, a célula que herda o cromossomo iso (p) acaba
morrendo, enquanto a outra célula permanece com o cromossomo iso (q), aumentando as
chances de ocorrer a Síndrome de Down.

• Cromossomo em Anel
Ocorre quando há perda dos telômeros e o cromossomo funde as extremidades
dos braços “p” e “q”. Esse tipo de cromossomo ainda é bem evidente em pacientes que
utilizam a quimioterapia.
 Cariótipo Humano – Citogenética Humana e Clínica
O cariótipo humano, como encontrado na lâmina, não possui bandas, sendo
possível apenas definir seu tamanho. Ao fazermos a organização do cariótipo,
percebemos que existem cromossomos que não se enquadram com o seu par,
significando, possivelmente, alguma alteração genética (translocação, adição, deleção
etc.). Os cromossomos que não possuem compatibilidade formam gametas incompatíveis,
reduzindo assim a fertilidade do indivíduo. Assim, no cariótipo, cada grupo vai possuir
números, que serão respectivos aos cromossomos. Outra coisa: o cariótipo vem na prova,
não é preciso decorar sobre cada grupo e cromossomo.

Conceituação
• Citogenética ➔ Campo da genética que se dedica ao estudo microscópicos dos
cromossomos;
• Cromossomo ➔ Disposição linear de ponta-a-ponta do DNA, visível apenas
durante a metáfase (estado compactado durante a divisão celular);
• Cariótipo ➔ Conjunto cromossômico de um organismo ou célula, sendo
constante nos indivíduos;
• Citogenética Humana e Clínica ➔ Ferramenta para diagnóstico (além de
confirmar síndrome, serve também para confirmar outros tipos de doenças, como
as carcinogênicas) ou estudar as doenças causadas por alterações cromossômicas.

Autossomos
• Grupo A (1, 2 e 3) ➔ Mais heterogênicos
1. Maiores e metacêntricos;
2. Intermediários e submetacêntricos;
3. Menores e metacêntricos.
• Grupo B (4 e 5) ➔ Mais homogêneos, impossível separar sem o padrão de
bandas
✓ Ambos são grandes e submetacêntricos.
• Grupo C (6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12) ➔ O cromossomo X tem o mesmo tamanho
desse grupo
✓ Todos apresentam um tamanho médio e são submetacêntricos.

• Grupo D (13, 14 e 15) ➔ Formato de garrafa

✓ Todos apresentam tamanho médio e são acrocêntricos. Apresentam satélites
bem evidentes e contêm regiões organizadoras de nucléolo (RON).
• Grupo E (16, 17 e 18) ➔ Cromossomos menores, não ocorre translocação
Robertsoniana
16. Metacêntrico;
17. Submetacêntrico;
18. Submetacêntrico.
• Grupo F (19 e 20) ➔ Mais “bonitinhos”
✓ Ambos são pequenos e metacêntricos.
 • Grupo G (21 e 22) ➔ Cromossomo 21 é o menor de todos
✓ Ambos são pequenos e acrocêntricos, e apresentam regiões organizadoras de
nucléolo (RON).

Cromossomos Sexuais
• “X” ➔ Tamanho médio e submetacêntrico, só diferenciado por técnica de
bandeamento, semelhante ao grupo C;
• “Y” ➔ Pequeno e acrocêntrico, semelhante ao grupo G. Não possui ROM ou
satélite.

Testes Diagnósticos
Esses testes só são possíveis se algumas exigências forem compridas:

• A célula precisa estar viva;

• A célula precisa estar em metáfase ou ser capaz de ser induzida até essa fase.
Na maioria das vezes, utiliza-se células sanguíneas, por serem de fácil coleta e existirem
em grande quantidade. Assim, após serem cumpridas essas exigências, iniciam-se então
os procedimentos para a realização dos testes:
1. Retirada do sangue com seringa heparinizada (com heparina – impede a
coagulação sanguínea);
2. Faz-se a centrifugação do sangue, delimitando 3 regiões: Plasma, glóbulos
brancos hemácias;
3. Coleta-se os glóbulos brancos e os colocam em um recipiente estéril com solução
nutritiva, pH ajustado próximo ao pH sanguíneo, mantido na temperatura
corporal e com fitohemaglutinina (possui a função de estimular a divisão
celular);
4. Após um prazo de 70 horas, coloca-se colchicina, que possui a função de impedir
a formação das fibras do fuso, objetivando estacionar a divisão celular na fase
de metáfase (melhor visualização cromossomal);
5. Após usar a colchicina, centrifuga-se o material em um tubo com extremidade
inferior estreita, de modo a eliminar o meio de cultura (sobrenadante) e separar
os glóbulos brancos;
6. Com os glóbulos separados, faz-se uma nova suspensão dos glóbulos em uma
solução hipotônica, que vai fazer com que a célula fique túrgida (inchada);
7. Agora a solução, com as células, é gotejada de uma certa altura (3m
recomendado) sobre lâminas molhadas e geladas, pois isso faz com que as
células “estourem” e espalhem os cromossomos pela lâmina;
8. Após serem gotejadas, faz-se a fixação com etanol acético, evitando que ocorra
a degradação do material;
9. Como último passo, realiza-se uma coloração simples/sólida/convencional com
giemsa (corante azul-roxo) – nessa coloração não ocorre o bandeamento;
10. Uma vez prontas, as lâminas são visualizadas no microscópio óptico a um
aumento de 1000x.

Ps.: Cromossomo (cromo = cor; soma = corpo → Corpo corado)

Técnicas de Bandeamento
• Cariótipo com Banda G
O padrão de bandas é feito por meio da adição de solução salina citratada ou de
enzimas proteolíticas, que vão promover um relaxamento dos cromossomos. Esse
relaxamento vai fazer com que algumas regiões fiquem mais soltas que as outras,
especificamente entre padrões e eucromatina ou heterocromatina (atividade gênica). Após
isso, aumenta-se o contraste no equipamento de visualização e observam-se os
cromossomos.

• Cariótipo com Banda Q (Q = Quinacrina)

Possui as mesmas bandas da banda G, porém usam uma solução chamada
quinacrina, que é fluorescente. Basicamente, é uma técnica mais cara e rápida, pois essa
técnica precisa ser feita rapidamente.

• Cariótipo com Banda R

A técnica de banda R é a banda reversa que faz uma inversão de cores em relação
ao cariótipo com banda G, ou seja, o que é preto vira branco e o que é branco vira preto.
Ela é utilizada quando existem dúvidas na banda G devido à proximidade das bandas.
Nessa técnica, faz-se necessário o aquecimento prévio à coloração com giemsa.
• Cariótipo com Banda C (Heterocromatina Constitutiva / Centromérica)
A técnica de banda C é complementar, sendo utilizada para pesquisas ou
diagnósticos de determinadas doenças;
• Cariótipo com Banda NOR
A técnica de banda NOR é usada para observar as regiões satélite e as RON dos
cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22 (grupos D e F), ou seja, dos cromossomos onde existem
essas regiões.
• Cariótipo de Alta Definição
O cariótipo de alta resolução é uma técnica na qual a preparação do cariótipo não
deixa que ocorra muita compactação, promovendo o aparecimento de mais bandas
(chamadas de sub bandas) do que nos outros tipos de cariótipo. Normalmente ele é pedido
em casos de translocação, inversão etc.

• Cariótipo FISH (Hibridação In Situ Fluorescente)

Quando aquecemos o DNA, as pontes de hidrogênio se desfazem. Assim, ao invés
de colocar o gimse, aquecemos a lâmina com a solução, promovendo uma desnaturação
do DNA, e colocamos uma sonda (normalmente uma molécula de RNA com marcadores
fluorescentes) enquanto as pontes de hidrogênio estão desfeitas. Após isso, espera-se o
esfriamento da lâmina, de modo que as pontes de hidrogênio voltem a ser refeitas. Como
podemos perceber, essa técnica é extremamente cara e é preciso ser feita extremamente
rápida, para não queima a amostra.
 • Chromosome Painting
Nessa técnica ocorre uma coloração única de cada par cromossomal, permitindo
facilmente a localização de translocações.

Divisão Celular Normal e Alterada

Na divisão normal, ocorre o que já foi estudado durante a mitose normal. Já em
mitoses alteradas, como no caso de quebrar as fibras do fuso, podem ocorrer diversas
modificações celulares, como uma aneuploidia (2n +1).
Um outro erro pode ser ao quebrar o braço de um cromossomo, que muitas vezes
pode ser perdido, gerando uma alteração estrutural (efeito clastogênico – 2n-p).
Nas meioses, caso o erro seja na primeira divisão, todas as células vão sofrer o
erro. Já se for durante a segunda divisão, existem diversas possibilidades de mutação e
rearranjos.

Etiologias das Alterações Cromossômicas em Humanos

• Trissomias Autossômicas
✓ Etiologia da Não Disjunção
Não disjunção na meiose, que pode ocorrer tanto na primeira quanto na segunda
divisão, gerando células com um cromossomo a mais ou um a menos.
✓ Etiologia da Translocação Robertsoniana
É quando o cromossomo que vai causar a alteração está presente ou vai se associar
a outro cromossomo. Vale lembrar que isso só ocorre em cromossomos acrocêntricos.
Assim, dependendo de como ocorre a segregação e a junção cromossômica, a
translocação Robertsoniana pode ser balanceada ou desbalanceada.
 Segregação Balanceada
A translocação Robertsoniana pode ser ocasionada por meio da perda do braço
curto e da fusão pelo centrômero dos braços longos (fusão cêntrica), formando gametas
balanceados (indivíduos normais – sempre é balanceado quando nada sobra ou falta). Eles
são balanceados devido aos braços “Q” dos cromossomos estarem intactos, embora os
curtos estejam deslocados.
A importância do braço “q” em relação ao “p” se deve devido à presença de apenas
RON (regiões organizadoras de nucléolo são regiões com grande presença de ribossomos
e material genético, onde são produzidos os genes) e satélite (locais sem expressão e
atividade gênica - vestigiais) nos braços “p” dos cromossomos acrocêntricos, fazendo
com que sua perda não seja fatal para o cromossomo.
Vamos supor agora que o novo cromossomo, com braços “q” do cromossomo 13
e braços “q” do cromossomo 21 sofra uma divisão. As fibras do fuso irão separar os dois
braços pelo centrômero, que, possivelmente, irão se juntar aos cromossomos de um
indivíduo normal (sem nenhuma alteração genética). Do mesmo modo, será originado um
indivíduo balanceado, pois nada irá faltar.
  Pareamento Meiótico – Segregação desbalanceada
Agora imagine que o restante dos cromossomos 13 ou 21 sofram divisão. Nenhum
desses cromossomos tem o braço curto, pois eles estavam no outro cromossomo. Assim,
caso eles encontrem um indivíduo, irão gerar indivíduos desbalanceados (indivíduos
anormais). Desses indivíduos, ou poderá ocorrer uma monossomia do 13 ou do 21, ambas
incompatíveis com a vida ou ocorrerá uma trissomia do 13 (síndrome de Patau) ou uma
trissomia do 21 (síndrome de Down).
Assim, percebemos que essa técnica é importante durante a reprodução vertical,
na qual a criança pode ser portadora da translocação, significando que um dos pais possui
essa translocação. Assim, melhora-se o diagnóstico e consegue-se preparar um melhor
ambiente e desenvolver melhores abordagens para o paciente.
Ps.: Na prova, o professor pode apresentar os cromossomos ou gametas, pedindo as
chances de ocorrer determinada situação.
✓ Etiologia do Mosaico (Mosaicismo)
O mosaico é um indivíduo que apresenta variação genética entre suas células. Essa
etiologia pode ocorrer de duas formas:
 Célula Inicialmente Saudável
Um indivíduo normal se funde com outro indivíduo normal, gerando a mórula, que
vai se clivando e clivando. Em alguma das clivagens pode ocorrer uma não disjunção
mitótica, podendo gerar uma célula 2n-1 e outra célula 2n+1. Assim, considerando que
seja uma trissomia, a trissomia irá prevalecer, sobrevivendo, enquanto a monossomia irá
sofrer deleção. Entretanto, conforme as células vão se multiplicando, existirão células
normais (2n) e células modificadas (2n+1), gerando o que chamamos de mosaico
(indivíduos mosaico, como a trissomia do 21, possuem chances de não desenvolver
corretamente algum tecido). Vale lembrar que nesse tipo de mosaico é extremamente
difícil identificar o indivíduo portador do mosaicismo.
 Célula Inicialmente Patológica
Imagine uma célula com trissomia do 21, que vai sofrer divisão. Pode chegar um
momento em que uma fibra do fuso se quebre, fazendo com que ocorra a geração de uma
célula-filha com quatro cromossomos 21 (inviável) e outra célula-filha com dois
cromossomos 21 (viável).
 Nomenclatura em Citogenética Humana
A regra de organização do cariótipo é dada pelo tamanho dos cromossomos (maior
pro menor) e pela morfologia, enquanto cada par cromossômico é identificado segundo
seu padrão de bandas.
As marcas do bandeamento servem para definirmos a posição dos genes (como se
fosse um endereço).
Vamos supor o seguinte exemplo, apresentado no resumo 5 desse material:

18q34.5
18 ➔ Cromossomo; q ➔ Braço em que o gene se encontra;
3 ➔ Região do braço; 4 ➔ Banda da região do braço;
5 ➔ Sub-banda da banda da região do braço.

O número de regiões é dado de acordo com o tamanho dos braços do cromossomo.

Cada uma dessas regiões conta com uma banda, que é proporcional ao tamanho das
regiões. Dentro da banda ainda existem sub-bandas, ou seja, funciona assim:

Cromossomo

Banda

Sub-banda

Região
 Síndromes - Generalidades
A síndrome é um conjunto de sinais e sintomas associados a uma causa comum,
que não precisam aparecer em sua totalidade para declarar uma síndrome. Obviamente,
para conhecer cada síndrome, é preciso conhecer o cariótipo. Então, caso esteja com
alguma dúvida, dê uma lida rápida no resumo 7 desse material.
Bom, nosso sistema de expressão gênica funciona como uma orquestra, ou seja, é
necessário que exista um equilíbrio para o que o indivíduo fique estável. Assim, é
necessário que exista uma harmonia entre os genes para que tudo funcione corretamente.
Em virtude disso, percebemos que, entre as monossomias, a única viável é a do
X. Já em relação às trissomias, temos a trissomia do 13, do 18 e do 21. Para descobrir o
motivo dessas únicas somias serem viáveis, fez-se um experimento que organizou os
genes segundo sua expressão gênica, demonstrando que, literalmente, tamanho não é
documento, pois genes menores, como o 19, apresentaram a terceira maior atividade
gênica. Além disso, descobriu-se com esse teste que quanto maior for a diferença entre
bandas brancas e bandas pretas, maior seria a atividade gênica dos cromossomos. Com
isso, cromossomos que apresentam muitas bandas brancas, como o 1, possuem uma
atividade gênica extremamente alta, enquanto cromossomos com muitas bandas pretas,
como o Y, possuem uma atividade gênica baixa.
Assim, quando pegamos a tabela de atividade gênica, percebemos que os
cromossomos 13, 18 e 21 (os cromossomos envolvidos nas trissomias viáveis) possuem
praticamente as menores atividades gênicas, e é por isso que eles conseguem ser
compatíveis com a vida, pois quanto menor for a atividade gênica de um cromossomo,
maior será a vida de um indivíduo com determinada síndrome.
 Síndromes
Síndrome de Down (47, XY, +21) – Trissomia do 21
Quando falamos de síndrome de Down, a causa etiológica mais comum (95%
dos casos) é a não disjunção meiótica (problema durante a meiose) do cromossomo 21
durante a formação dos gametas (47, XY, +21). Isso é possível principalmente no
cromossomo 21 devido a sua capacidade de gerar vida, diferente dos outros
cromossomos (incompatíveis com a vida). Mais abaixo é possível encontrar outras
etiologias responsáveis pela síndrome.

Vale ressaltar que existe uma chance maior da mulher sofrer a não disjunção
meiótica, devido à idade dos seus ovócitos armazenadas (lembre-se que a mulher,
diferente do homem, não produz novos gametas). Assim, quanto maior for a idade da
mulher, maior a chance do surgimento da doença. Já em negros, os traços da síndrome
de Down quase não aparecem, dificultando o diagnóstico. Além disso, devido à
precariedade do nosso sistema, muitas crianças negras que possuem a síndrome não são
diagnosticadas, e assim são tratadas como normais durante a vida toda.

• Características
✓ Face plana, achatada;
✓ Fenda palpebral oblíqua ➔ Olhos mais achatados e alongados, semelhantes
aos olhos orientais. Quando ligamos os dois cantos do olho e traçamos uma
linha, percebemos que as retas formam uma angulação voltada para baixo;
✓ Prega epicântica;
✓ Clinodactilia do 5º dedo ➔ Mindinho torto;
✓ Prega Simiesca/Única ➔ Apresenta apenas uma prega na face palmar,
dificultando os movimentos;
✓ Língua sulcada ➔ Presença de sulcos na língua;
✓ Superfície dentária lisa;
✓ Língua protrusa ➔ Maior que o normal:
o Problemas de respiração; Características sublinhadas são
o Problemas de deglutição; mais específicas para a doença.
o Problemas de dicção (fala).
✓ Dedos curtos (aspecto de mão inchada, gordinha);
✓ Pé curto;
✓ Distância maior entre o 1º e o 2º pododáctilo;
✓ Inserção baixa da orelha (característica geral) ➔ Ao traçar uma linha indo
dos olhos até a região das orelhas percebe-se que essa linha sempre irá de
encontro ao ramo da hélice:
o Má formação da orelha (característica geral).
✓ Problemas visuais;
✓ Hiperprodução de saliva:
o Baba;
o Digere menos amido (menos suscetível à cárie).
 ✓ Baixa Imunidade:
o Problemas periodontais → Machucados decorrentes da escovação
(deficiência motora) + bactérias.
✓ Padrões irregulares nas digitais;
✓ Baixa estatura;
✓ Problemas cardíacos congênitos;
✓ Obstruções intestinais;
✓ Leucemia;
✓ Retardo mental (com Supergo mal desenvolvido);
o Metódicos;
o Obesidade;
o Compulsivo (principalmente para aquilo que ele não vê);
o Atividade sexual mais nítida → Perigo com pedófilos;
✓ Retardo no desenvolvimento psicomotor;
o Reflexo;
o Estímulos;
o Engatinhar, andar etc.
✓ Hipotonia muscular ao nascimento (quase todas as doenças têm, menos a
síndrome de Edwards).

• Etiologias

✓ Etiologia do mosaico (46, XX / 47, XX, +21 (12/18))

O mosaico ocorre em 1-2% dos casos, sendo chamado também de não disjunção
mitótica, pois ocorre na fase de mitose (diferente da não disjunção meiótica). Assim, ele
ocorre quando dois gametas normais se fundem, porém durante a divisão dos gametas
acontece uma divisão anormal, alterada, provocando assim alterações em determinado
grupo de células. É importante frisar que doenças originadas a partir do mosaico
possuem menor nível de expressividade fenotípica, apresentando quadros mais leves.

No mosaico, quando um indivíduo é normal e ocorre um erro na replicação, um

dos gametas formados vai possuir 1 cromossomo a menos, sendo incompatível com a
vida. Já o outro caso, pode ser que ele possua um cromossomo a mais, gerando a
síndrome de Down.

Já em outra situação, onde ocorre um erro na divisão dos gametas em um

indivíduo portador da síndrome, um dos gametas fica com 2 cromossomos a mais,
sendo incompatível com a vida.

✓ Etiologia da Translocação Robertsoniana (46, XY, -14 + t(14q21q))

A translocação robertsoniana só ocorre em cromossomos acrocêntricos,

aparecendo em 3-4% dos casos. Nela, dois cromossomos acrocêntricos resolvem se
juntar entre si. Assim, na translocação Robertsoniana não sobram cromossomos livres,
como será explicado mais adiante.
 • Como Ler as Nomenclaturas Genéticas

Observe o exemplo abaixo:

(46, XY, -14 + t(14q21q))

➢ O primeiro grupo, em azul, define a quantidade de cromossomos existentes em

um indivíduo.
➢ O segundo grupo, em vermelho, diz respeito aos cromossomos sexuais presentes
no indivíduo.
➢ O terceiro grupo, em verde, mostra onde está localizado o erro genético.

O -14 significa que está faltando um dos cromossomos nessa posição, enquanto
o + t(14q21q) diz respeito à translocação que surgiu, que é formada pelo braço longo (q)
do cromossomo 14 e pelo braço longo do cromossomo 21.

Dica: Um método de saber facilmente qual síndrome essa nomenclatura está se

referindo pode ser feito utilizando o “balanceamento genético”, ou seja:

(46, XY, -14 + t(14q21q))

Assim, sobra apenas o número 21, indicando que o paciente é portador da
síndrome de Down.

Ex. 2: Indivíduo Normal Portador de Translocação Balanceada

45, XY, -14 – 21 + t(14q21q) → 45, XY, -14 – 21 + t(14q21q)

Tudo balanceado, então a nomenclatura genética está correta.

• Região Crítica da Síndrome de Down (DSCR)

A região crítica da síndrome de Down está na banda 21q22, que, na síndrome de

Down, aparece duplicada, ou seja, existe um aumento de 50% das proteínas em relação
a um indivíduo normal. Essa região pode ser identificada pelo teste de FISH.

Síndrome de Patau (47, XX, +13)

• Características
✓ Lábio leporino (rachado, apresentando uma fissura);
✓ Fenda palatina (fissura interna, na região do osso palatina);
✓ Microftalmia (redução da formação ocular) ou anoftalmia (sem a formação
ocular);
✓ Polidactlia;
✓ Pododactilia;
✓ Nevo tegumentoso;
✓ Nariz em proboscide;
 ✓ Expectativa de 3 meses, em casos raros vai até 1 ano;
✓ Crânio alongado;
✓ Microcefalia;
✓ Hipotonia muscular o nascimento;
✓ Problemas cardíacos congênitos;
✓ Má formação da genital;
✓ Inserção baixa da orelha:
o Má formação da orelha.

Ps.: Em casos de mosaico, o comprometimento morfofuncional da face não é tão grave,

podendo ser corrigido cirurgicamente de modo a aumentar a expectativa de vida do
portador.

Síndrome de Edwards (47, XX, +18)

• Características
✓ Hipertonia muscular ao nascimento;
✓ Cintura estreita;
✓ Sobreposição dos dedos do meio: Fechamento da mão com o 1º e o 5º
quirodáctilos sobre os outros dedos;
✓ Retrognatia ou microguinatia: Queixo “para dentro”;
✓ Crânio alongado;
✓ Inserção baixa da orelha:
o Má formação da orelha.
✓ Retardo mental acentuado;
✓ Pescoço curto;
✓ Esterno proeminente.

Síndrome de Cri Du Chat (46, XX, -5p)

A síndrome de Cri Du Chat, ou síndrome do miado do gato, ocorre por meio de
uma deleção do braço curto no cromossomo 5. O caráter singular do nome dessa
síndrome vem do barulho singular devido ao fraco choro demonstrado no nascimento.

• Características
✓ Hipertelorismo ➔ Aumento da distância interocular;
✓ Fenda palpebral oblíqua;
✓ Assimetria facial;
✓ Choro fraco ao nascimento ➔ Alteração na laringe:
o Barulho de miado de gato.
✓ Expectativa de 13 anos, em média;
✓ Inserção baixa da orelha:
o Má formação da orelha.
✓ Retardo mental mais acentuado que na síndrome de Down.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46, XX, -4p)
A síndrome de Wolf-Hirshhorn ocorre por meio de uma deleção do braço curto (ou de
um pedaço dele) no cromossomo 4.

• Características
✓ Assimetria facial acentuada;
✓ Retardado mental ainda mais acentuado;
✓ Assimetria craniana;
✓ Má formação na coluna;
✓ Dentes fundidos;
✓ Microcefalia;
✓ Hipotonia muscular ao nascimento;
✓ Alterações na forma da boca;
✓ Estrabismo;
✓ Queixo pequeno;
✓ Problemas cardíacos congênitos;
✓ Baixa estatura;
✓ Anomalias renais.

Síndrome do X Frágil (locus Xq27.3)

A síndrome do X frágil, ou síndrome de Martin & Bell, apresenta uma região
mais frágil, estreita, ao final do cromossomo X, como se fosse uma constrição
secundária. Essa síndrome é passada pela mãe e está associada a um grande número de
casos de autismo entre meninos.

O gene localizado no Xq27.3, chamado de gene FMR1, é de expressão neuronal

e, com isso, causa alterações morfológicas nos neurônios, ocasionando o autismo.
Indivíduos normais apresentam repetições (códons) que vão variar entre 6-54
repetições. Contudo, no caso dessa síndrome, existem mais de 230 repetições,
ocasionando assim o mau funcionamento do gene.

Por conta dessa grande quantidade de repetições, a célula tenta anular o gene
para conter essa expressão exacerbada. Com isso, a célula tenta usar fatores
epigenéticos para eliminar os códons. Apesar disso, o alto grau de metilação gerado
pelos fatores epigenéticos, além de eliminar o gene, também vai dificultar a
compactação da região, deixando-a frouxa. É por esse motivo que essa região frouxa é
chamada de região frágil.

• Caracterírsticas
✓ Protuberância na fronte;
✓ Macroorquidismo (Alteração testicular – aumento do testículo);
✓ Alteração comportamental;
✓ Difícil percepção nos (3) primeiros anos de vida;
✓ Aspecto alongado da face;
 ✓ Orelhas grandes e salientes;
✓ Prognatismo leve;
✓ Causa comum de autismo;
✓ Retardo da linguagem;
✓ Déficit de atenção;
✓ Instabilidade e oscilação de conduta → Reagem a ameaças;
✓ Personalidade retraída;
✓ Mutismo (silêncio);
✓ Repetição de atos sem sentido;
✓ Olhar evasivo;
✓ Onicofagia → Ato de comer unhas;
✓ Hipotonia muscular;
✓ Retardo intelectual;
✓ Convulsões.

Síndrome do Cromossomo Philadelfia (t(9;22) (q34;q11))

A síndrome do Cromossomo Philadelfia é uma translocação recíproca entre o
cromossomo 9 e o cromossomo 22. Nessa translocação, o ABL (protooncogene) vai
parar ao lado de um promotor de transcrição, como o BCR. Além disso, ela pode
resultar na leucemia mieloide crônica.

Triploidias
Como sabemos, as triploidias são inviáveis, apresentando 3 cromossomos em
cada par. Elas podem ser causadas por uma fertilização múltipla (fecundação por mais
de um espermatozoide), pela não divisão da meiose do ovócito ou até mesmo pelo não
fechamento da zona pelúcida

Síndrome de Turner (45, X) (45, X0)

Na síndrome de Turner (exclusiva para mulheres) ocorre a monossomia do
cromossomo X (não disjunção dos gametas ou mosaico), sendo caracterizada como a
única monossomia da espécie humana, visto que não precisamos de dois cromossomos
X para sobreviver (na mulher, mesmo em dose dupla, apenas um cromossomo é ativo).
Contudo, por ter apenas um cromossomo X, a formação ovariana será afetada, pois os
ovários precisam de dois cromossomos X para se desenvolverem, fazendo com que ele
fique inibido. Uma vez que os ovários sejam afetados, as características sexuais (não
são definidas pelo cromossomo X) serão alteradas.

Existe um motivo para que um indivíduo com um único cromossomo X consiga

sobreviver. Como sabemos, nosso gene é cheio de mutações e alelos selvagens, porém
estas, na maioria das vezes, são compensadas (mascaradas) pelo cromossomo normal do
cônjuge (do outro indivíduo, em um casal), impedindo assim que causem grandes
modificações gênicas. No caso do cromossomo X, todas as vezes que mutações novas e
letais surgem, logo são eliminadas quando ocorre a troca genética.
 • Características
✓ Pescoço Alado ➔ Porção posterior do pescoço mais larga do que a anterior;
✓ Má formação ovariana ou ovário em fita ➔ Aumento da distância
interocular;
✓ Ausência de amadurecimento sexual ➔ Tratamento hormonal;
✓ Implantação baixa do cabelo na nuca;
✓ Ectopia cordis ➔ Mau fechamento do tórax;
✓ Tórax em escudo;
✓ Mamilos voltados lateralmente;
✓ Fenda palpebral oblíqua ➔ Ao contrário da síndrome de Down, as linhas da
fenda costumam ser voltadas para cima;
✓ Inchaço nas mãos e nos pés;
✓ Alterações articulares;
✓ Não desenvolvimento dos seios;
✓ Unhas pequenas;
✓ Nevos;
✓ Face plana;
✓ Estéreis;
✓ Problemas cardíacos congênitos;
✓ Baixa estatura;
✓ Hipotonia muscular ao nascimento;
✓ Inserção baixa da orelha:
o Má formação da orelha.

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

Na síndrome de Klinefelter existe um X a mais, ocorrendo, então, em homens.
Mesmo que esse X seja compactado nas células, os testículos não serão desenvolvidos
normalmente, ou seja, ele pode produzir esperma, mas sem a existência de
espermatozoide. Além disso, a produção hormonal também vai ser afetada, alterando
suas características sexuais.

Ao contrário da síndrome de Turner, o tratamento hormonal não é tão efetivo,

pois não existe tanta autonomia.

• Características
✓ Azoospermia ➔ Estéril com produção de esperma;
✓ Extremidades alongadas;
✓ Pouco desenvolvimento da vilosidade pubiana;
✓ Ginecomastia;
✓ Ausência de amadurecimento sexual;
✓ Problemas estruturais (principalmente na coluna);
✓ Retardo mental semelhante à síndrome de Down.
✓
Alterações na Cromatina Sexual
Todo indivíduo que apresentar mais de um cromossomo X, os cromossomos
extras serão compactados, gerando uma cromatina sexual. Com isso, a cromatina
sexual não é apresentada no caso de homens (exceto no caso da síndrome de
Klinefelter), porém aparece em mulheres (exceto na síndrome de Turner).

Existe uma regra que diz que toda vez que houver um X a mais, vai haver um
retardo mental, aumentando conforme a quantidade de cromossomos X. Já no caso do
Y, quanto mais cromossomos Y, maior vai ser o índice de agressividade do indivíduo.

Síndrome do Triplo X (47, XXX)

Nessa síndrome restrita a mulheres, não ocorrem características fenotípicas
marcantes (desenvolvimento sexual normal), podendo ser confundidas, à primeira vista,
com um indivíduo normal.

• Características
o Má formação dos ovários ➔ Infertilidade;
o Estatura maior que a média;
o Retardo mental acentuado;
o Comprometimento da fala.

Síndrome do Duplo Y (47, XYY)

Na síndrome do duplo Y, ou síndrome de Jacobs, restrita a homens, os
indivíduos costumam possuir tendência à agressividade, possuindo um pavio curto.
Também apresentam características fenotípicas normais.

• Características
✓ Distração e hiperatividade;
✓ Comportamento agressivo;
✓ QI baixo ➔ Aprende se quiser;
✓ Hipospádia ➔ Abertura da uretra abaixo do normal;
✓ Criptorquidia ➔ Testículo não desce, ou seja, fica na cavidade abdominal;
✓ Estatura maior que a média.

EXERCÍCIO DE FIXAÇÃO
Cariótipo Sexo Cromatina Retardo Agressividade
Sexual Mental
48, XXXX
48, XXXY
48, XXYY
47, XXY
46, XYY
 46, XX
46, XY
45, X

RESPOSTA
Cromatina Retardo
Cariótipo Sexo Agressividade
Sexual Mental
Presente
48, XXXX Feminino Presente Ausente
(severo)
48, XXXY Masculino Presente Presente Ausente
48, XXYY Masculino Presente Presente Presente
47, XXY Masculino Presente Presente Ausente
46, XYY Masculino Ausente Ausente Presente
46, XX Feminino Presente Ausente Ausente
46, XY Masculino Ausente Ausente Ausente
45, X Feminino Ausente Presente (leve) Ausente
 Desenvolvimento Sexual Normal e Anômalo

O gene SRY na gônada é responsável por diferenciar uma gônada indiferenciada.

Quando ela se encontra presente, a gônada virará um testículo por meio de uma maior
proliferação da camada medular. Já quando ele se encontra ausente, a gônada virará um
ovário por meio de uma maior proliferação da camada cortical.
Além da produção de gametas, as gônadas irão produzir hormônios que possuem
influência sobre a formação da genitália interna. Os testículos, por exemplo, possuem
testosterona e hormônio anti-mulleriano. O hormônio anti-mulleriano vão causar a
inibição dos ductos de Muller (forma a genitália interna feminina), enquanto a
testosterona vai promover a proliferação dos ductos de Wolff (forma a genitália interna
masculina). Desse modo, quando se tem ovários, não existirá o hormônio anti-mulleriano,
fazendo com que os ductos de Muller se desenvolvam e formem o órgão interno feminino.
Ao mesmo tempo, na ausência da testosterona, os ductos de Wolff irão ser inibidos.
Também temos o desenvolvimento da genitália externa, que é um processo
independente da formação e desenvolvimento da genitália interna. Observe as estruturas
abaixo:
✓ Tubérculo genital ➔ (glande e corpo do pênis / clitóris)
✓ Pregas Genitais ➔ (pênis em torno da uretra / pequenos lábios)
✓ Saliências Labioescrotais ➔ (bolsa escrotal / grandes lábios)
✓ Seio Urogenital ➔ (uretra peniana / porção interna da vagina)
A diidrotestosterona (testosterona + 5α-redutase) é responsável por converter as
estruturas acima em uma genitália externa masculina, enquanto sua ausência faz com que
elas desenvolvam uma genitália externa feminina.
Hermafrodita verdadeira ➔ Precisa possuir as gônadas, sejam elas ovotestis ou
gônadas completas.
Pseudohermafrodita ➔ Genitália ambígua (indeterminada) e gônada definida;
 Translocação Recíproca

Vamos entender como funciona essa abençoada. No início do

exemplo nós temos quatro cromossomos – dois vermelhos e dois
amarelos – e um dos cromossomos vermelhos transloca uma parte
do seu braço com o braço de um amarelo. Aí depois disso nós
temos dois cromossomos normais e dois translocados.

Depois esses cromossomos vão se duplicar, pois estão em processo

mitótico.

Então eles vão se parear desse jeito bizarro aí da imagem:

Percebe que eles estão assumindo uma forma de cruz? É isso mesmo. E os centrômeros não ficam todos juntos alinhados,
pois os cromossomos possuem tamanhos diferentes, então o alinhamento vai se dar pelos telômeros. Os telômeros dos
cromossomos vão ficar sempre um do lado do outro, entende?

Na hora de segregar, duas segregações são possíveis:

a segregação adjacente (tipos 1 e 2) e a segregação
alternada.

Na segregação adjacente são carregados

cromossomos que estão um ao lado do outro. Fazendo
isso, vão para o mesmo polo um cromossomo normal
e um cromossomo trnaslocado.
 Na segregação alternada não são pegos cromossomos
adjacentes. O único cromossomo que não é adjacente
ao N1 é o N2, então vão para o mesmo polo dois
cromossomos normais e para o outro polo dois
cromossomos translocados.

Essa outra imagem aqui mostra os cromossomos indo

para polos opostos. Viu? Na segregação alternada
normais vão para o mesmo lado e translocados também.

A segregação adjacente dá origem a células com

cromossomos desbalanceados, enquanto a segregação
alternada dá origem a cromossomos normais e cromossomos
balanceados, que são compatíveis com a vida, porém
acabarão transmitindo essa característica a sua prole.

Como o professor Bruno mostrou a imagem em sala com

os dois tipos de segregação adjacente, vou deixar a imagem
aqui, apesar de que é a mesma, mesmíssima coisa.

Espero que tenha ajudado :D

 Translocação Robertsoniana

Esse tipo de translocação só ocorre entre cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21, 22), sendo mais comum entre o 13 e
o 14 e entre o 14 e o 21. Nessa translocação, dois cromossomos acrocêntricos vão perder os seus braços curtos (braços
p) e vão fusionar os seus braços longos (braços q). Para descrever o cariótipo de um indivíduo com translocação
Robertsoniana fazemos:

Ex.: indivíduo com translocação Robertsoniana envolvendo os cromossomos 14 e 21

45, XX, rob (14q21q)

Os braços p só possuem região organizadora de nucléolo e satélites, então não há perda significativa. Porém o problema
para formar os gametas é que é grande.

Primeiramente nós temos o portador da translocação Robertsoniana (vamos chamar só de translocação daqui pra frente
tá?) e sua célula 2n. Seus cromossomos vão se duplicar para realizar a meiose I (como mostra ali acima os cromossomos
pareados).
Há então três possibilidades de meiose I:

 Meiose A – uma das células-filha fica com os dois cromossomos normais e a outra célula-filha fica só com o
translocado.
 Meiose B – uma célula-filha fica com o 14 normal e a outra fica com o 21 normal e o translocado.
 Meiose C – uma célula filha fica só com o 21 normal e a outra fica com o 14 normal e o translocado.

Dando continuidade à meiose, ocorrerá a meiose II, que vai dar origem aos seguintes tipos de gametas:

 A.1 – gameta normal

 A.2 – gameta viável, porém portador da translocação
 B.1 – gameta sem o cromossomo 21
 B.2 – gameta com um cromossomo 21 a mais
 C.1 – gameta sem o cromossomo 14
 C.2 – gameta com um cromossomo 14 a mais

Agora, para saber quais as possibilidades de descendentes podem ser geradas, supomos um cruzamento entre esse
portados da translocação e um indivíduo normal.
  Normal + A1 (cinza) – é gerado um indivíduo normal, sem portar a translocação
 Normal + A2 (laranja) – forma um indivíduo saudável, porém portador da translocação
 Normal + B.1 (vinho) – gera um descendente inviável, pois apresenta monossomia do 21
 Normal + B.2 (amarelo) – forma um descendente com trissomias do 21 (Down)
 Normal + C.1 (azul) – gera um indivíduo inviável, com monossomia do 14
 Normal + C.2 (azul e roxo) – resultado incompatível com a vida, pois há uma trissomia no 14.

Basicamente é isso :D
 Mutação (Alterações Genéticas Moleculares)
A mutação é a fonte de variabilidade genética, sendo a principal responsável pela
sobrevivência, adaptação e evolução das diversas espécies existentes. Além disso, quando
falamos de mutações, percebemos que existem diversos tipos de mutações, variando
conforme o mecanismo de causa da mutação etc.

Definições
• Mutação: Qualquer alteração, em diferentes níveis, que ocorra no material
genético e que seja passado para a geração seguinte (de indivíduos, células etc.),
ou seja, é toda aquela alteração que permanece no indivíduo;
• Mutação Gênica ou Mutação de Ponto: Alterações moleculares, modificação
de uma ou poucas bases nitrogenadas. Diferente das mutações já estudadas
(cromossômicas), essas mutações de ponto são mais específicas, não deixando
aspectos sindrômicos (várias características associadas a uma patologia);
• Índice de Mutação Espontânea: Indica quantos erros ocorrem durante a
replicação de bases (1 a cada 3 bilhões de bases).

Classificação das Mutações

• Quanto a Origem
✓ Espontâneas: Não tem um agente indutor, ocorrendo, geralmente, durante
erros na replicação do DNA;
✓ Induzidas: Todas aquelas mutações que vêm acima do nível basal (ou seja, das
mutações espontâneas).

• Quanto a Localização
✓ Somáticas: É um tipo de mutação que pode ocorrer em qualquer célula do
corpo, permanecendo naquele local/indivíduo, sem passar por gerações;
✓ Germinativas: É uma mutação que acomete as células germinativas, passando
através de gerações.

Tipos de Expressão Fenotípica das Mutações

• Silenciosa
Altera um códon (trinca de bases), mas não modifica o aminoácido
correspondente. Assim, podem ocorrer trocas de bases na sequência de genes, porém sem
alterá-la, devido à capacidade de uma proteína poder ser gerada por vários códons, mas
um códon ser responsável apenas por gerar uma proteína. Nessa mutação, não ocorre
alteração no fenótipo.
• Neutra
Altera a sequência de aminoácidos, sem alterar a função da proteína. Assim, ela
pode alterar a base e, consequentemente, alterar o aminoácido, porém sem causar
alterações na função da proteína. Isso ocorre devido à extrema semelhança entre os
aminoácidos trocados, dependendo dos aminoácidos trocados, como a leucina (CUC) e
balina (GUG). Do mesmo modo da silenciosa, não causa alteração no fenótipo.
 • Reversa
Altera o fenótipo mutante de volta ao tipo selvagem. Assim, é uma mutação que
atinge um gene já alterado e, com isso, o gene volta a ser selvagem. Uma outra forma
dessa mutação ocorrer é ela afetar o sítio regulador do gene, impedindo-o de expressar
suas proteínas. Contudo, se uma outra mutação atinge esse sítio regulador, ele inibe a
inibição, e o gene volta a expressar normalmente suas proteínas.
• Sem Sentido
Altera o códon que especifica um aminoácido para um códon de término, ou seja,
é uma mutação que converte um códon para um códon de parada, ocasionando a formação
de um aminoácido sem sentido.
• De Sentido Trocado
Altera um códon no mRNA que resulta em um aminoácido trocado na proteína,
ou seja, ao mudar um códon presente no mRNA, a proteína que ele iria gerar possuirá um
aminoácido trocado, podendo gerar um outro tipo de proteína.

Tipos de Substituições das Mutações

• Inserção ou Deleção
Ocorre nas bases nitrogenadas, que podem ser perdidas ou adicionadas.
Independente do ponto em que isso acontece, a leitura continua sendo em trinca, então
toda a sequência é alterada a partir do ponto da mutação.
Ex. 1: AUG CUG ACG... → Entra um C antes do AUG → CAU GCU GAC G...
Ex. 2: AUG ACC GCC... → Entra um A antes do ACC → AUG AAC CGC C...
• Intrônicas
Mutações que acontecem no códon que marca o ponto de retirada dos íntrons
encontrados nos genes, ou seja, ocorrem alterações no processo de splicing.
• Substituição
Troca de uma base nitrogenada por outra, independente da sua classe (pirimídica
ou púrica), alterando apenas o códon onde ocorreu a mutação.
✓ Transição
Troca de bases nitrogenadas entre a mesma classe, ou seja, trocar uma pirimídica
(C ou T) por outra pirimídica, ou uma púrica (A ou G) por outra púrica, sem misturar as
classes.
Ex.: ACG AUC GCU... → Troca do C de ACG por G → AGG AUC GCU...
✓ Transversão
Troca de bases nitrogenadas entre classes diferentes, ou seja, trocar uma púrica
por uma pirimídica e vice-versa.
Ex.:
Sequência Inicial de Gene
AACTGGC
TTGACCG
1ª Replicação
AACTGGC
TTGATCG
2ª Replicação
AACTGGC TTGATCG
TTGACCG AACTAGC

Doenças
• Doença de Gaucher (Gene BGA1 – 1q21)
Doença recessiva causada por um defeito no gene BGA, responsável pela enzima
glicocerebrosidase (degrada glicocerebrosídeos – um lipídio). Assim, ocorre um erro de
metabolismo devido à ausência dessa enzima, alterando a função da atividade dos
lisossomos e afetando a atividade dos macrófagos na medula óssea, fígado e baço
(hepatoesplenomegalia). Além disso, ocorrem mais de 300 mutações, dos mais variados
tipos (sentido trocado, sem sentido, inserções etc.).
• Anemia Falciforme (Drepanocitose)
A anemia falciforme é uma doença hereditária recessiva que causa a modificação
das hemácias. As pessoas com essa doença herdam genes para um tipo de hemoglobina
(hemoglobina S.), que quando submetida à hipóxia, deforma-se, tornando a hemácia
rígida e com aparência de foice (falciforme).
Sua causa é a substituição de um nucleotídeo por outro (timina por adenina,
transversão) no cromossomo 11, codificando o ácido valina ao invés do ácido glutâmico.
Além disso, sabe-se que essa doença atinge principalmente a população negra, mas
também pode afetar brancos.

Agentes Mutagênicos
Qualquer situação ambiental, produto químico ou físico etc., que consiga provocar
alterações no DNA
• Físicos: Radiação UV, radiação ionizante, raios X, raios G e raios cósmicos,
temperatura etc.;
• Químicos: Análogos de bases, agentes alquilantes, metilações, agentes
intercalantes, agentes clastogênicos etc.;
• Biológicos: Vírus, elementos transponíveis etc.
Genotoxicidade
É a promoção de danos ao material genético, podendo ser de vários tipos.

• Quebra de Fita Dupla (ou Única)

As quebras de fita única possibilitam inserções entre partes da fita, fazendo com
que erros possam acontecer. Já quando ocorre em fitas duplas, as pontas não ficam soltas,
impedindo que um pedaço da fita saia e se ligue a uma região errada.

• Dímeros de Timina
São induzidos pela radiação UV. Esses dímeros são encontrados um ao lado do
outro, realizando pontes de hidrogênio com suas bases opostas correspondentes. A
radiação, ao atingir essas bases, provoca a perda das pontes de hidrogênio entre as bases
opostas. Isso não causa danos nessa célula, mas durante sua replicação, as novas bases
que irão se ligar à timina, por exemplo, não irão ser reconhecidas, podendo ser de outros
tipos de bases.
Ex.:
ACG CTG GTA ATT
TGC GAC CAT TAA
1ª Replicação
ACG CTG GTA ATT TGC GAC CAT TAA
TGC GAC CAT TCG ACG CTG GTA ATT

• Adutos de DNA
São moléculas orgânicas que vão possuir afinidade com alguma das extremidades
do DNA, “abraçando” a fita e impedindo a formação das pontes de hidrogênio. Assim,
pode ocorrer o pareamento de bases que não formariam pares naturalmente.
• Agentes Intercalantes
São 3 anéis semelhantes a um par de bases, entrando no meio dos pares de bases
e enrijecendo a fita de DNA. Uma vez mais duro, o DNA pode sofrer quebras. Além
disso, os agentes intercalantes ativam desnecessariamente o sistema de reparo de DNA,
que vai corrigir uma porção correta, deixando-a incorreta.

• Erros de Pareamento
É quando uma citocina pareia com uma adenina, ou seja, ocorre um pareamento
errado de bases nitrogenadas.
• Análogos de Base
São estruturas semelhantes às bases nitrogenadas, podendo entrar no lugar delas
na fita. Contudo, eles são extremamente instáveis, mudando facilmente sua conformação.
Assim, por exemplo, eles podem gerar várias pontes de hidrogênio em diferentes locais,
ligando-se a diferentes bases.
 • Mudanças Tautoméricas
São alterações na estrutura química das bases, como uma alteração nas ligações
entre os elementos químicos (moléculas) das bases nitrogenadas, mudando seu sentido e
sua capacidade de ligação com outras bases.
• Agentes Alquilantes
Adição de grupos químicos às bases nitrogenadas, como radicais, fazendo com
que a base perca sua capacidade de se ligar com seu par.
 Mecanismo de Reparo
1. Detecção dos erros na fita do DNA por enzimas;
2. Sinalização da enzima para proteínas;
3. Excisão (corte) da região do dano (uma região maior do que o dano causado);
4. Complementação do espaço retirado da fita pelas DNA-polimerase e ligase.

Tipos de Mecanismo de Reparo

• Reparo de Retirada de Dímeros de Pirimidina (Reparo por Fotorreativação
Enzimática)
Os dímeros são formados pela exposição do DNA à luz UV, bloqueando a
replicação e a expressão gênica. Para corrigir isso, uma enzima ativada pela luz branca,
chamada de fotoliase, vem e se liga
ao dímero, catalisando sua reação de
reparo e, assim, desfazendo os
dímeros formados pela luz UV.
Depois disso, vêm a DNA-
polimerase e ligase (falta de 3
fosfatos na extremidade 3’ – ligase
conserta isso), que reconstroem a fita
de DNA. Esse mecanismo ocorre
principalmente em procariotos.

• Reparo de Retirada de Sítios Apurínicos

A temperatura induz a formação de sítios apurínicos. Os sítios apurínicos (AP)
são regiões formadas após a retirada de uma base lesada (geralmente uma base
nitrogenada – citosina e/ou adenina – desaminada, gerando uracila e hipotanina) pelas
enzimas glicosilases. Assim, os sítios apurínicos são corrigidos pelas AP-endonucleases
que cortam uma parte do DNA, seguida da remoção de resíduos pela DNA-
desoxirribofosfodiesterase. Após isso, a DNA polimerase e a ligase realizam o
preenchimento da lacuna deixada.

• Reparo por Excisão de Mal Pareamento

O sistema de correção de erro percorre o DNA recém-sintetizado à procura de
bases malpareadas. O grande problema é saber qual fita do DNA é a defeituosa. Para
isso, existe um sinal que direciona o sistema de excisão do erro exclusivamente para a
fita recém-sintetizada: o reconhecimento de sequências GATC próximas ao erro. Assim,
quando essa sequência está metilada, dizemos que ela é a fita parental (fita molde ou fita
antiga), enquanto a ausência da metilação caracteriza a fita recém-sintetizada. Desse
modo, a fita antiga é metilada, enquanto a nova é a não metilada. Dessa forma, as enzimas
identificam a fita não metilada (nova) e a corta, sendo complementada posteriormente
pelas DNA-polimerase e ligase.
 • Reparo Recombinacional
Ocorre quando os dois lados da fita apresentam metilações, cortando as duas fitas.
Assim, ocorre o uso de um pedaço da fita irmã para reparar a outra fita. A enzima utiliza
a fita irmã não danificada para saber qual base colocar no local da defeituosa, sempre
seguindo o sentido 5’3’.

Doenças
• Xeroderma Pigmentoso
É uma doença genética de característica recessiva em que a mutação do gene
acontece no gene que conserta o DNA, mais especificamente aqueles que identificam
dímeros de timina. O indivíduo portador dessa doença nasce normal, mas manchas
começam a surgir em regiões expostas à luz solar. Ao ser exposto à luz solar, o indivíduo
é acometido pela formação de dímeros de timina. O XPA e o XPG, que deveriam corrigir
esses erros, estão mutantes, impedindo assim que ocorra o correto conserto do erro
genético.
✓ Genes envolvidos: XPA (9q22.3) e XPG;
✓ Tratamento: Diagnóstico precoce, evitar exposição à radiação, medicação
contínua e uso de máscaras de acrílico.
• Síndrome de Cockayne
É uma doença de herança autossômica recessiva em que a mutação ocorre no gene
que codifica a polimerase de reparo, envolvida na correção de todas as mutações. Assim,
todos os danos causados no gene serão acumulados, não podendo ser consertados. Desse
modo, um indivíduo com essa síndrome apresenta baixo crescimento, pouca musculatura,
retardo mental, fraqueza óssea, expectativa de vida curta (20 anos) etc.
✓ Genes envolvidos: CSA e CSB (cromossomo 5);
✓ Tratamento: Diagnóstico precoce, evitar exposição à radiação, medicação
contínua e uso de máscaras de acrílico.
 Mecanismos de Herança de Doenças e Características
Genéticas Humanas
Os mecanismos de herança são formas que combinamos nossas características
para gerar descendentes.

Definições
Penetrância Incompleta: Vamos supor que, de 9 indivíduos, 6 apresentam o alelo
estudado. Contudo, desses 6, apenas 3 expressam a características, caracterizando uma
penetrância incompleta.
Penetrância Total: Agora vamos supor que, de 9 indivíduos, 6 apresentam o alelo
estudado. Contudo, desses 6, todos eles expressam a característica, caracterizando uma
penetrância completa.
Expressividade Variável/Variada: A expressividade variável é uma característica que
faz com que o modo como a característica se expresse possa mudar de indivíduo para
indivíduo.
Letais Recessivos: Não são encontrados indivíduos homozigotos recessivos na
população. Assim, não há diferença fenotípica para essa característica, ocorrendo apenas
a redução da fertilidade em casais heterozigotos, sendo mais comum em cruzamentos
consanguíneos.

Características Autossômicas
Heranças Autossômicas Recessivas
São características recessivas que só aparecem quando existem dois alelos
recessivos pareados, e podem ser mascarados por alelos dominantes. Além disso, esse
tipo de herança costuma ser mais recorrente em cruzamentos consanguíneos, pois os
indivíduos possuem genes semelhantes.
• Premissas
✓ A maioria dos afetados são filhos de pais normais, pois como a característica é
rara na população, dificilmente ela irá ocorrer. Além disso, normalmente a
patologia provoca redução da fertilidade, tornando-a ainda mais rara;
✓ Frequência esperada de ¼ dos descendentes afetados;
✓ Homens e mulheres tem a mesma possibilidade de serem afetados, visto que os
genes/alelos afetados são autossômicos, e não sexuais;
✓ Pessoas afetadas que têm relações com pessoas normais tendem a ter filhos
normais (mais probabilidade do parental normal ser heterozigoto);
✓ Alelos mais raros na população se manifestam com maior frequência em
cruzamentos consanguíneos;
✓ “Pais iguais, filhos diferentes”.
Ao pegarmos um gene, tanto o cromossomo paterno, quanto materno vão produzir
um mRNA. Vamos considerar que o gene paterno tenha alguma alteração. O mRNA sai,
vai para o citoplasma e é lido e produzido pelo ribossomo, gerando uma sequência
polipeptídica. Imagine agora que um desses aminoácidos da sequência polipeptídica
paterna está alterado e não forma pontes dissulfeto. Sem essas pontes, a sequência
polipeptídica adquire outro tipo de conformação, diferente daquela herdada pela mãe.
Assim, a proteína paterna não irá ser funcional, mas a materna sim. Uma vez que pelo
menos um dos lados funcione, nenhum problema existirá, definindo um indivíduo com
herança de caráter recessivo. Dessa forma, muitas das doenças recessivas são associadas
a proteínas, principalmente as enzimas.

Herança Autossômica Dominante

É uma herança na qual só é necessário um alelo dominante para expressar o
fenótipo.
Vamos fazer uma suposição igual a de cima. Tanto o cromossomo paterno, quanto
materno vão produzir um mRNA. Vamos considerar que o gene paterno tenha alguma
alteração. O mRNA sai, vai para o citoplasma e é lido e produzido pelo ribossomo,
gerando uma proteína estrutural. Imagine agora que a proteína estrutural paterna está
alterada e não consegue formar corretamente a estrutura. Além de não conseguir exercer
sua função, a proteína estrutural defeituosa ainda atrapalha a proteína estrutural materna
de exercer sua função corretamente. Uma vez que um lado seja funcional, mas o outro
atrapalhe a funcionalidade desse lado, existirão problemas, definindo um indivíduo com
herança de caráter dominante. Dessa forma, percebemos que no caso da herança
autossômica dominante, o defeito está em uma característica estrutural, piorando em
casos de indivíduos com dois alelos dominantes.
• Premissas
✓ Prole afetada tem parental afetado (ou o gene de efeito anormal é resultado de
uma nova mutação). Assim, a herança dominante pode ir passando de pai para
filho até que uma nova mutação ocorra, ou até que um filho gerado tenha dois
alelos recessivos;
✓ Pessoas não afetadas não tem o risco de transmitir a característica aos
descendentes;
✓ Homens e mulheres tem a mesma possibilidade de serem afetados, novamente
devido ao fato de ser em genes autossômicos;
✓ A características é esperada em todas as gerações, até o momento em que um
filho não expresse a mutação;
✓ Dois alelos mutantes geralmente ocasionam um fenótipo mais grave. Assim,
características dominantes prejudiciais raramente são observadas em
homozigose, visto que dois alelos mutantes de uma patologia grave podem
gerar a morte do indivíduo.

Características Autossômicas Dominantes

• Acondroplasia (Nanismo) – 6p21.33
Receptor do fator de crescimento do fibroblasto tipo 3 (FGFR3)
Ocorre uma substituição por transição da glicina (selvagem – GGA ou GGG) pela
arginina (mutante – AGA ou AGG).
 É uma característica dominante, cujo alelo é letal em homozigose. Assim, todos
os indivíduos (vivos) que possuem a acondroplasia são heterozigotos, de modo a mascarar
o alelo mutante. Caso dois pais normais venham a ter um filho, a chance dele possuir
acondroplasia é nula, visto que, para não expressar essas características, os pais têm que
ser recessivos. A acondroplasia está relacionada com a atividade dos condrócitos nas
cartilagens em crescimento dos membros. Uma vez defeituosos, as cartilagens não serão
geradas corretamente, caracterizando uma pessoa anã.
Nos indivíduos que a possuem, o tronco e cabeça ficam desproporcionais aos
membros. Além disso, os membros são arqueados (formato de alicate).
Obs.: No caso das patologias, nunca é para ser considerado na conta
(probabilidade etc.) indivíduos natimortos. Assim, no caso da acondroplastia, a
combinação “AA” é desconsiderada, ficando apenas “Aa”, “Aa” e “aa”, ou seja, 2/3 de
chances de gerar um indivíduo com a doença e 1/3 de chance de gerar um indivíduo
normal.

• Polidactilia
É uma característica autossômica dominante, com expressividade variável, ou
seja, a característica pode se expressar em níveis diferentes, abrangendo um ou dois dedos
ou até mesmo a mão toda. A expressividade variável é influenciada por fatores associados
ao DNA, pelos fatores epigenéticos (característica que o ambiente imprime no DNA que
determina que os genes podem se ligados ou desligados) e pelos fatores ambientais
propriamente ditos. Quando um parental tem o gene dessa doença e o filho não nasce com
ela, significa que o filho é um homozigoto recessivo.

• Doença de Huntington (HD ou DHQ) – 4p16.3

A doença de Huntington (ou síndrome da coreia de Huntington) é uma doença
autossômica dominante de caráter neuronal que afeta os movimentos corporais,
coordenação motora, habilidades mentais e até mesmo a personalidade.
Nela, o indivíduo nasce normal, tem a vida inteira como uma pessoa normal até
por volta dos 28 anos, quando começa a manifestar um tremor seguido de uma perda de
coordenação motora. Então, ele começa a não ter mais uma função bem definida dos
movimentos, possuindo um caráter progressivo, ou seja, a doença vai piorando com o
passar do tempo.
Além disso, a doença de Huntington possui penetrância incompleta e
expressividade variável. Ela ocorre pela expressão, maior ou menor, de trincas de base,
variando sua expressividade de acordo com a quantidade de trincar existentes.
Dentro do gene existe uma repetição de trinca de bases (CAG) que pode se repetir
até 28 repetições para o indivíduo ser considerado normal. A medida que essas repetições
aumentam, também aumenta a chance de expressividade e de penetrância. Quanto mais
repetições, mais cedo a doença irá se manifestar, e maior será a penetrância.
Características Autossômicas Recessivas
• Albinismo
O albinismo é uma doença de caráter recessivo, possuindo um gene pleiotrópico
(ligação completa – quando uma característica anda junto com a outra), ou seja, um gene
que determina mais de uma característica. No caso do albinismo, esse gene afeta tanto a
produção de melanina, quanto a uma maior chance de câncer de pele e maior fragilidade
em relação ao sol.
• Alopecia Congênita Totalis/Universalis –8p12
É uma doença de caráter recessivo na qual os pelos são praticamente inexistentes,
pois eles são extremamente finos e quase não conseguem romper a epiderme.

• Fibrose Cística - 7q31.2

A fibrose cística é uma doença genética de caráter recessivo por conta da mutação
de um gene (GFTR) que determina uma proteína de membrana responsável pela
eliminação de íons de cloro da célula. Em condições normais, o íon cloro tem que ser
eliminado do interior da célula por canais de cloro movidos por ATP. Quando existe essa
mutação, os canais de cloro ficam não funcionais, permitindo o acúmulo de cloro no meio
intracelular.
A diferença de gradiente de íons vai gerar uma diferença de potencial osmótico,
permitindo a absorção de líquidos do seu exterior de modo a igualar as concentrações.
Assim, as mucosas começam a possuir um muco mais seco, mais espesso,
comprometendo a eliminação de patógenos etc., e tornando o indivíduo mais suscetível a
doenças.

• Surdez Hereditária
Existem várias causas de surdez. A principal delas (80% dos casos) decorre de
mutações de caráter autossômico recessivo, mas cerca de 10-20% podem vir de uma
herança autossômica dominante.
No caso da surdez, é necessário que pelo menos uma proteína abaixo esteja
ausente:
Conexina 26 – Gene GJB2 ➔ Chamada de A no exemplo abaixo;
Conexina 30 – gene GJB6 ➔ Chamada de B no exemplo abaixo
Assim, um indivíduo normal possui as duas proteínas, enquanto um surdo pode
possuir a ausência de uma ou de ambas. A essa característica, dá-se o nome de epistasia,
na qual são necessários dois genes funcionais, ou seja, tem que existir um alelo dominante
tanto em um quanto outro, de modo a mascarar o gene defeituoso (no caso das doenças
recessivas).
Desse modo, ao pegarmos um casal de surdos, por exemplo, um deles pode ser
aaBB, enquanto o outro pode ser AAbb. Se o filho deles for AaBB, AABb, AaBb ou
AABB, ele possuirá a audição em perfeito estado, pois ambas as proteínas estarão
presentes.
Heranças Ligadas ao Sexo
Diferente das heranças autossômicas, ou seja, aquelas que afetam os cromossomos
que possuem um par (um homólogo), as heranças ligadas ao sexo não possuem, em
homens, genes homólogos.
O cromossomo X possui majoritariamente genes estruturais. Já o cromossomo Y
apresenta características masculinizantes, devido à presença do gene SRY. Devido a sua
impossibilidade de formar um par, grande parte do cromossomo Y jamais irá se
recombinar, visto que só existe uma pequena porção de homologia entre o cromossomo
Y e X, chamada de região pseudoautossômica ou região homológica do cromossomo X e
Y.
Assim, existem 4 tipos de herança ligadas ao sexo.
✓ Herança ligada ao sexo (X): Genes localizados na porção não homóloga do
cromossomo X;
✓ Já a herança restrita ao sexo (Y): É uma herança derivada de genes ligados
na porção não homóloga do Y;
✓ Herança Pseudoautossômica: Região de homologia entre X e Y;
✓ Herança Influenciada pelo Sexo: São heranças influenciadas pela dosagem
de testosterona. Contudo, elas são autossômicas, mas sofrem influência dos
cromossomos sexuais.

Característica Ligada ao Sexo (ou ligada ao X)

• Hemofilia
A hemofilia é uma doença encontrada no cromossomo X. Em homens, se o
cromossomo X estiver com o gene da hemofilia, ele automaticamente manifestará a
doença. Já em mulheres, a hemofilia só é passível de ocorrer em homozigose, apesar da
mulher poder ser portadora do gene em heterozigose. Contudo, a homozigose hemofilia
feminina é extremamente rara, visto que, para isso, tanto a mulher portadora do gene,
quanto o homem com a doença precisam ter uma filha com dois cromossomos X com o
gene da doença. Entretanto, a característica dessa doença faz com que o homem não
consiga sobreviver até atingir a maturidade sexual, tornando-a extremamente rara.

• Daltonismo
Existem vários tipos de daltonismo:
✓ Deuteranopia/Deuteranomalia (Xq28 – OPN1LW): “Enxerga” o vermelho
e o verde. Confunde o amarelo e o laranja;
✓ Protanopia/Protanomalia (Xq28 – OPN1MW): “Enxerga” o vermelho e o
verde. Confunde o amarelo e o verde;
✓ Tritanopia/Tritanomalia (7q32.1): “Enxerga” o azul e o amarelo
(autossômico dominante). Confunde o roxo e o azul;
✓ Total Color Blindness: O indivíduo só enxerga diferença entre o claro e o
escuro, como se fosse um filme em preto e branco ou escala de cinza;
✓ Outros.
“Um homem daltônico cruzando com uma mulher normal não terá filhos daltônicos”
“Um homem daltônico para ter uma filha daltônica precisa cruzar com uma mulher
portadora”
“Um homem normal para ter um filho daltônico precisa apenas de uma mulher
portadora/daltônica”

• Distrofia Muscular
✓ Distrofia Muscular de Duchene (DMD – Xp21.2)
A distrofia muscular de Duchene provoca a perda da massa muscular, sendo
provocada por alterações diversas no gene (deleção, inserção e substituição),
influenciando nas proteínas transmembrânicas de fixação do citoesqueleto (actina). Na
distrofia muscular de Duchene, que afeta somente homens, a criança nasce normal e, com
o tempo, começa a perder os movimentos. A primeira manifestação é na marcha, que
começa a apresentar deficiências de coordenação motora. Nela, a criança passa a andar
na ponta dos pés, realizando a protrusão do abdômen e jogando os braços para trás, de
modo a equilibrar.
✓ Distrofia Muscular de Becker (DMB)
Pessoas que apresentam essa doença possuem um caráter benigno, possuindo
alterações principalmente na marcha. Indivíduos com essa doença chegam à idade adulta
com incapacidade física moderada, não chegando a morrer. Assim como a DMD, esse
tipo de distrofia só afeta homens.
✓ Distrofia Muscular de Steinert (DMS) – Gene DMPK – 19q13.3
A distrofia muscular de Steinert, ou Distrofia Miotônica-Proteíno Kinase
(DMPK), é uma doença de herança autossômica dominante com penetrância
incompleta e expressividade variável. Ela é causada por repetições de trinca CTG na
porção terminal do gene, quando estas ultrapassam 50 repetições (entre 5-30 o indivíduo
é considerado normal).
Normalmente, usa-se um teste molecular para confirmação do diagnóstico clínico
e a identificação de portadores assintomáticos na família.
• Adrenoleucodistrofia – Doença de Lorenzo
É uma doença genética hereditária recessiva que afeta as fibras nervosas e suas
bainhas de mielina, bem como as glândulas adrenais (suprarrenais). Assim, indivíduos
com essa doença perdem a capacidade de realizar movimentos, falar e se alimentar, além
de problemas de visão, como o estrabismo.

Característica Restrita ao Sexo (ou ligada ao Y) – Genes Holânicos

As características restritas ao sexo, como o próprio nome diz, são características
que afetam apenas o sexo masculino, devido à presença dos genes estar ligada ao
cromossomo Y.
 • Tricomas Auriculares
A tricomas auriculares é uma doença restrita aos homens, na qual ocorre a
formação de um excesso de pelos no ouvido. Nela, todos os filhos homens de um pai
portador da doença irão ter a doença, visto que, diferente do cromossomo X, o Y não
consegue parear todas as regiões com um cromossomo semelhante, sendo impossibilitado
de mascarar genes defeituosos.

Característica Influenciada Pelo Sexo

• Calvície
A calvície é causada por genes localizados em autossomos, porém a expressão do
alelo C, causador da calvície, é dependente do hormônio testosterona. Assim, em homens,
basta uma única expressão de um alelo dominante do gene para que a calvície seja
expressada em homens, enquanto que nas mulheres é necessário que ocorra a expressão
de, no mínimo, dois alelos dominantes do gene. Do contrário, a mulher não sofrerá de
calvície, apenas possuirá rarefação do cabelo.
-------------------------------- Fenótipo
Genótipo Homem Mulher
CC Calvo Calva
Cc Calvo Não Calva
cc Não Calvo Não Calva

Herança Pseudo-autossômica
Nas regiões de homologia do cromossomo Y existe uma quantidade pequena de
genes que estão no cromossomo sexual, mas que se encontram na região de homologia
do cromossomo Y com o X.

• Discondrosteose
Tipo de característica que está no cromossomo sexual, tanto o Y quanto o X, mas
está na região de homologia. Ela é caracterizada por uma baixa estatura e pela
desproporção de membros da extremidade em relação ao corpo, podendo acontecer tanto
em homens quanto em mulheres.

Herança Quantitativa
Herança quantitativa é aquela que possui
um amplo espectro de variação fenotípica,
mudando conforme a expressão de um alelo.
Assim, cada alelo dominante tem um efeito
aditivo no fenótipo, ou seja, quanto mais alelos
dominantes, maior a expressão fenotípica.
Com isso, a proporção fenotípica por
classe segue o modelo do triângulo de Pascal.
Grupos Sanguíneos
O grupo sanguíneo é determinado por fatores (sequências de açúcares com
pequenas variações) expressados na membrana das hemácias. Esses tipos sanguíneos
tiveram origens a partir de mutações nas enzimas que produzem os açúcares de
membrana.
A tipagem sanguínea é feita a partir de soro (com anticorpo), que pode encontrar
um antígeno e coagular. Existem dois tipos de soro: o anti-A (Azul) e o anti-B (amarelo).
Existem dois componentes no teste sanguíneo: ABO e Rh. O ABO é a tipagem
sanguínea, definida por grupos A, B, AB e O. Esses grupos podem ser definidos por IA,
IB, i. Já o fator Rh é um outro tipo, que pode ser negativo ou positivo, sendo definido por
“D” ou “d”.
No componente ABO, cada tipo de hemácia tem um tipo de sequência de açúcares
que a diferencia dos demais. Assim, hemácias tipo A apresentam uma galactosamina,
enquanto o tipo B apresenta uma galactose. Já o tipo AB possui tanto a galactosamina,
quanto a galactose, e o tipo O não possui nenhum desses tipos.
Com isso, percebemos que existem diversos alelos para um gene, fenômeno
chamado de alelos múltiplos. Nesse fenômeno ocorre a presença de vários alelos de um
gene para uma população, ou seja, apesar de cada indivíduo possuir apenas 2 alelos por
gene, existe uma grande gama de alelos disponíveis na população.
• Efeito Bombain (Falso “O”)
Ademais, existe uma rara exceção chamada de falso “O” (ou efeito Bombain). O
falso “O” é determinado por um fator precursor do fator ABO (expressado por um alelo
precursor H). Se você não tiver esse alelo precursor dominante, obrigatoriamente você é
do tipo “O”. Assim, o falso “O” é determinado principalmente pelos alelos “H” e “h”.
Para entender melhor, vamos supor que um pai do tipo “O”, ao cruzar com uma
mãe tipo “A”, tem uma filha do tipo “B”. Isso pode ser explicado se o pai possuir um
alelo “IB”, não possuindo o alelo precursor “H”, ou seja, ele é “IB” “hh”, pois uma vez
que ele possui um alelo para o tipo “B”, ele seria desse tipo sanguíneo. Já a mãe
provavelmente é “IA”. Para que a filha do tipo “B” expresse esse fenótipo, é necessário
que ela tenha herdado o “IB” do pai, porém ela não pode ter herdado dois “h”, pois, do
contrário, ela expressaria um fenótipo do tipo “O”, igual ao pai. Assim, isso significa que
o pai, que possuía “hh”, doou um dos “h” para a filha, enquanto a mãe provavelmente
doou um “H”, visto que dois “h” provocariam a não expressão do fator ABO, e ela seria
“O”. Contudo, uma vez que a filha seja do tipo “B”, então ela possui um “h” do pai e um
“H” da mãe, para expressar o fator ABO. Já o tipo sanguíneo foi herdado do pai “I B”,
enquanto a mãe doou o “i”, fazendo com que a filha fosse do tipo “B”.
Dessa forma, o pai, que era para ser do tipo “B”, é “O”, ou seja, ele é um falso
“O”, graças à existência de dois “h”. Para facilitar o estudo do falso “O”, use o
heredograma.
Quando colocamos o anti-A ou anti-B na amostra de sangue de um indivíduo falso
“O”, ela não aglutina.
 • Fator Rh
O fator Rh só possui dois alelos: “D” (Rh+) e “d” (Rh-). O soro para verificar o
fator Rh é chamada de anti-D. Se o anti-D achar um antígeno, então o indivíduo é Rh +.
Do contrário, ele é Rh-. Indivíduos Rh+ só podem doar e receber de Rh+, a mesma regra
se aplica para indivíduos Rh-.

• Eritroblastose Fetal (Doença Hemolítica do Recém-Nascido)

É uma doença que acontece quando a mãe é Rh- e o filho é Rh+ (ou seja, o pai
também é Rh+). Durante a gestação não ocorre a troca de células entre o feto e a mãe, até
a hora do parto. Durante o parto, a mãe entrará em contato com as células do filho, e, após
isso, irá iniciar a produção de anticorpos que irão combater o fator Rh + não natural à mãe.
Assim, na próxima gestação, caso a mãe possua outro filho Rh +, os anticorpos
produzidos pela gestação anterior irão atravessar a placenta e atacar as células do filho,
pois elas identificarão o feto como um organismo invasor.
Nesse caso, a mulher, durante a primeira gestação, pode ser tratada com um soro
contendo anti-D até 3 dias após o parto, impedindo que ela seja sensibilizada pelas células
do filho. Além disso, existe um outro tratamento que pode ser feito com a administração
de RhoGAM antes e após o parto. Esse medicamento mascara os antígenos presentes na
célula.
Existe também um mecanismo de proteção natural, que pode ocorrer quando uma
mulher B Rh- gera um filho AB Rh+. Assim, os anticorpos que combatem o fator A no
sangue materno irão destruir as hemácias do feto antes de eles sensibilizarem a mãe.
Além disso, vale lembrar que a mãe não precisa, necessariamente, ter um filho
Rh+ para ser sensibilizada. Ela pode ter entrado em contato com um sangue Rh + ou ter
sido picada por um mosquito que picou anteriormente uma pessoa Rh +. Assim, é preciso
que a mulher possua um acompanhamento médico para verificar corretamente seus
fenótipos.
O gene do fator ABO não atravessa a placenta, e é do tipo de expressão tardia, ou
seja, ele só é expressado no final da gestação, ou ainda somente após o parto.

Herança Mitocondrial
São características herdadas tanto por homens, quanto por mulheres, mas apenas
a mãe transmite (lembrar da origem e evolução mitocondrial – organismos independentes
englobados por células, que adquiriram uma relação simbiótica). Além disso, as
mitocôndrias paternas ficam na cauda do espermatozoide, que não adentram o ovócito.
A herança mitocondrial não segue padrões mendelianos, ou seja, nem sempre a
mitocôndria mais apta será aquela que passará para a geração futura, pois as doenças
geradas pela herança mitocondrial dependem da quantidade de mitocôndrias defeituosas
herdadas.
✓ Causada por mutações no mDNA;
✓ Heteroplasmia;
✓ Replicação autônoma no citoplasma;
 ✓ Segregação independente de proporções mutantes com influência no
fenótipo.
• Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON)
✓ Mutação no gene ND4 → Reduz a produção de ATP
 Transição A ➔ G (50% dos casos);
 Transição G ➔ A;
 Transição T ➔ C;
✓ Características Clínicas:
 Degeneração progressiva do nervo óptico;
 Pseudoedema do disco óptico;
 Tortuosidade vascular;
 Manifestação por volta dos 20 anos de idade (depende das mitocôndrias
herdadas).
 Farmacogenética
Definições e Conceitos
• Farmacogenética: Estudo das reações a drogas geneticamente condicionadas, ou
seja, um medicamento que pode ter um efeito ou outro dependendo da condição
genética, etnia etc. de um indivíduo.
Em contrapartida, percebemos que a prescrição das doses, mundialmente, é
realizada com base no peso do indivíduo ➔ Padronização dos fatores não genéticos.
• Plasticidade Fenotípica: Associado com fenômenos semelhantes à
dessensibilização, ou seja, após o uso prolongado ou acentuado de determinada
substância, o organismo promove adaptações a ela, reduzindo seus efeitos.

Fatores que Influenciam na Biotransformação de um Medicamento

• Fatores Genéticos
1. Absorção;
2. Ligação com proteínas plasmáticas;
3. Distribuição nos tecidos;
4. Interação com organelas;
5. Decomposição;
6. Conjugação com elementos alvo;
7. Excreção.
• Fatores Não Genéticos (Geralmente Ambientais)
1. Temperatura;
2. Horário de administração;
3. Quantidade de água ingerida;
4. Idade;
5. Estado de saúde do paciente.

Atuação do Medicamento
Baseando-se na curva de Gauss,
existem 3 níveis diferentes: efeito
ineficiente (quantidade insuficiente da
droga), efeito ótimo (quantidade certa da Insuficiente
droga) e efeito tóxico (quantidade muito
grande da droga). Assim, existem vários Excesso
indivíduos distribuídos entre esses níveis,
porém o fármaco objetiva atingir a
mediana dessa curva, ou seja, o máximo
de indivíduos possíveis para um efeito
ótimo.
Tipos de Indivíduos
Existem 3 tipos de indivíduos:

• Metabolizadores Rápidos: Indivíduos que metabolizam rapidamente um

medicamento, não atingindo a janela/intervalo terapêutico (sem efeito).
• Metabolizadores Intermediários: São aqueles para os quais as doses são
elaboradas, ou seja, indivíduos que possuem um metabolismo genérico, atingindo
a janela terapêutica no tempo certo.
• Metabolizadores Lentos: São indivíduos que demoram a metabolizar uma
medicação, chegando a ultrapassar o intervalo terapêutico, podendo, assim,
apresentar reações adversas e gerar toxicidade.

Deficiência em Colinesterase Sérica

A colinesterase sérica atua na hidrólise de ésteres de colina, como a acetilcolina,
formando a colina livre e o ácido orgânico correspondente.
A enzima mutante, ou seja, atípica, possui ação lenta e afinidade reduzida aos
ésteres de colina devido a uma modificação encontrada em um sítio aniônico, como a
troca de ácido aspártico pela lisina (posição 70).
CHE1*U ➔ Usual
CHE1*A ➔ Atípico (atividade lenta, reduzida)
CHE1*S ➔ Silencioso (sem atividade total)

• Caso Clínico
✓ Succinilcolina (suxametônio): Relaxante muscular e anestésico para
eletrochoques.
Administrou-se 50mg a um paciente para intubação da traqueia durante cirurgia
abdominal. Após isso, observou-se uma reação anormal: apneia por 1 hora + paralização
muscular, ou seja, o paciente possuía fenótipo atípico.

Deficiência em α-1-antitripisina
Degradação de proteínas de células lesionadas por proteases. A α-1-antitripisina
impede essa degradação das células normais, sendo localizada no locus PI (protease
inhibitor) com cerca de 30 alelos.
A PI*Z, quando em homozigose, predispõe o indivíduo à enfisema pulmonar
(fumantes) e à cirrose hepática, devido à lesão e degradação das células.

Desintoxicação e os Citocromos P450

Grupo de enzimas concentradas no retículo endoplasmático liso, principalmente
das células hepáticas. Os citocromos P450 expressam respostas frentes a agentes
xenobióticos, promovendo a quebra das substâncias e as tornando mais polar, passíveis
de eliminação.
Alguns agentes xenobióticos:

• Drogas;
• Substâncias tóxicas;
• Agentes teratogênicos;
• Agentes mutagênicos;
• Agentes carcinogênicos.

Farmacogenômica
A farmacogenômica vai além da farmacogenética, realizando a caracterização
genotípica de um indivíduo para produzir medicamentos personalizados, ou seja,
adaptados para determinado indivíduo.
 Erros Inatos de Metabolismo
Mapa de Vias Metabólicas Usado nas Doenças Descritas nesse Resumo

Fenilalanina
Fenilalanina Tirosina
Hidroxilase

p-
Tirosina Ácido p-
hidroxifenilpiruvico
Transaminase hidroxifenilpirúvico
oxidase

Ácido Ácido
Homogentinase
homogentísico maleilacetoacético

Ácido fumárico ou
CO2 + H2O
Ácido acetoacético

Como percebido acima, existe uma sequência de metabolização de um metabólito,

que é pode ser interrompida pela falta de uma determinada enzima, impedindo a
continuidade do processo.

A Enzima A B Enzima B C

Assim, podemos destacar três principais problemas: o acúmulo do metabólito no

qual a enzima atuava, a falta do produto que a enzima gerava, e a utilização do metabólito
acumulado em uma via acessória, culminando na produção de um produto que,
geralmente, é tóxico.

Ocronose (Alcaptonúria – Urina Negra)

A ocronose é uma doença genética geralmente recessiva ocasionada pela falta de
uma enzima, gerando uma característica conhecida como alcaptonúria (urina de cor
escura, negra). Assim, a deficiência de uma enzima, chamada de homogentinase, faz com
que o indivíduo acumule um produto metabólico, chamado de ácido homogentísico.
Além disso, é possível observar manchas subcutâneas que aparecem através da pele em
indivíduos com essa doença. Muitas pessoas possuem essa doença e não sabem, pois a
urina é normal, ou seja, é excretada amarela. Contudo, em indivíduos com essa doença, a
urina, se armazenada por um tempo, fica escura. Isso ocorre devido à presença de
oxigênio, que oxida o ácido homogentísico na urina, deixando-a escura.
Fenilcetonúria (PKU)
A fenilcetonúria é uma doença recessiva ocasionada pela ausência da primeira
enzima da via metabólica anterior, ou seja, da fenilalanina hidroxilase, promovendo um
acúmulo da fenilalanina, um metabólito apolar. Assim, uma vez que isso ocorre, a
fenilalanina vai para uma via acessória, sendo convertida em ácido fenilpirúvico, ácido
fenil-lactato e, posteriormente, em ácido fenilacético. Esses submetabólitos produzidos
na via acessória são extremamente tóxicos, visto que impedem certos mecanismos
descritos a seguir. Vale ressaltar que o tratamento da fenilcetonúria é feito por meio da
dieta, reduzindo assim a quantidade de fenilalanina ingerida.

Ácido Ácido fenil-

Fenilalanina
fenilpirúvico lactato

Ácido
Tirosina
Fenilacético

O acúmulo da fenilalanina no organismo é tóxico, fazendo com que ela iniba

competitivamente a absorção celular de outros aminoácidos hidrofóbicos pela barreira
hematoencefálica. Assim, por exemplo, ela pode inibir competitivamente a leucina, um
aminoácido importante na síntese proteica, sendo um dos componentes da bainha de
mielina. Com isso, a fenilalanina passa a compor a bainha de mielina, ocasionando
problemas neurais, como o retardo mental observado nos indivíduos com fenilcetonúria.
• Fenilcetonúria Materna
A criança só expressa fenilalanina hidroxilase após o nascimento. Assim, no caso
de mulheres grávidas com um filho portador dessa doença, o fígado da mãe e a placenta
apresentam PAH (fenilalanina hidroxilase), convertendo o excesso de Phe (fenilalanina)
em Tir (tirosina). Desse modo, a gestante não influencia no organismo do bebê. Contudo,
caso a mulher grávida seja fenilcetonúrica e o filho normal, a mulher precisa seguir a
dieta em pelo menos 6 meses antes de engravidar, visto que, do contrário, ela fornecerá
fenilalanina em excesso para o bebê, que normalmente não possui a fenilalanina
hidroxilase, promovendo danos neuronais e culminando em um retardo mental.
Além disso, para o bebê ser diagnostico, é preciso esperar um tempo para que a
substância se acumule, pois do contrário o teste dará negativo.

Albinismo – Metabolismo da Tirosina

O albinismo pode provocar a ausência do pigmento melanina na pele, íris e cabelo,
sendo ocasionada pela falta da enzima tirosinase. Existem vários tipos de albinismo:
 • Albinismo Oculocutâneo Tirosinase-Negativo
Indivíduos com ausência da tirosinase, apresentando íris avermelhada devido ao
reflexo da luz que mostra a vascularização, pele e cabelo branco-leitosos, retina sem
pigmentos, fotofobia e nistagmo (tremor ocular)
• Albinismo Oculocutâneo Tirosinase-Positivo
Indivíduos que possuem a tirosinase, mas que não possuem alguma outra enzima
na via metabólica. Indivíduo com esse tipo de albinismo possuem falta de pigmentação
ao nascimento, apresentando um período de lactação. À medida que a idade avança,
ocorre um acúmulo de pigmentos, e o cabelo se torna alaranjado/avermelhado.
Isso é testado pegando um cabelo e colocando em uma solução com tirosinase. Se
o bulbo capilar mudar de cor, ele é tirosinase-negativo, e se ele ficar da mesma cor,
tirosinase-positivo.
• Albinismo Ocular
O indivíduo só não produz pigmentação na íris.

Galactosemia
Galactose-1-
Galactose-1-
Galactose Galactocinase fosfato-uridil-
fosfato
transferase

UDP-galactose GALE UDP-glicose

A galactosemia é uma doença genética de caráter recessivo, que pode causar

retardo mental. Nós não produzimos a galactase, mas possuímos bactérias no intestino
que realizam essa função. Contudo, existem situações nas quais essas bactérias são
eliminadas.
Vale ressaltar que a galactosemia não é a mesma coisa que intolerância à lactose.
Na intolerância à lactose, o indivíduo não possui a enzima que quebra o dissacarídeo
glicose-galactose, fazendo com que ele se acumule e provoque grande acúmulo de gases.
Já a galactosemia é a deficiência da enzima que degrada a galactose, convertendo-a para
glicose. Dessa forma, na galactosemia ocorre a quebra do dissacarídeo, porém uma (ou
ambas) das enzimas que converteriam a galactose em glicose, chamadas de galactocinase
e galactose-1-fosfato-uridil-transferase, estão deficientes. Sendo assim, na ausência
dessas enzimas, podem ocorrer vários problemas:
✓ O primeiro problema é a falta do produto final (insuficiência nutricional),
devido à ausência do processamento.
✓ O segundo problema é o acúmulo de galactose nos tecidos, que é tóxico,
inibindo outras vias metabólicas que iriam produzir outras substâncias, como
os lipídios de membrana e componentes importantes da bainha de mielina,
gerando um retardo mental severo.
✓ O terceiro problema é a ativação de vias acessórias, que irão transformar a
galactose em galactiol, que também irá se acumular nos tecidos, provocando
uma diferença de potencial osmótico. Essa diferença vai gerar um acúmulo de
água nos tecidos, que reagirá com o galactiol, causando problemas como a
catarata.
 Determinação Genética das Hemoglobinas
Hemoglobina
A hemoglobina é a primeira proteína a ser estudada, sequenciada e caracterizada,
possuindo como principal função o transporte de oxigênio. Ela possui 4 subunidades,
sendo que cada par é de um tipo (α e β). Quando as subunidades se combinam (duas
subunidades de cada tipo), elas formam a estrutura quaternária, que caracteriza a
hemoglobina. Ambas essas subunidades possuem um grupo heme composto por um anel
porfirínico, uma estrutura orgânica não-proteica (não é formada por aminoácidos), com
um átomo de ferro em seu centro, que se combina com o oxigênio. Esse anel é produzido
nas mitocôndrias. Além disso, as hemácias possuem 8 regiões helicoidais (A à H), que
são semelhantes entre os diversos tipos de hemoglobina, variando apenas em alguns
peptídeos.
Os variados tipos de hemoglobinas existem conforme vai se dando a evolução,
pois cada um deles se adapta melhor a determinado ambiente. Dessa forma, existe um
gene para cada tipo de hemoglobina diferente existente. Cada um dos genes dos diferentes
tipos de hemoglobina para uma mesma subunidade existe em um mesmo cromossomo,
estando extremamente pertos um do outro, como em uma sequência linear. Além disso,
as subunidades têm que ser produzidas na mesma proporção, nunca podendo um tipo se
expressar mais ou menos que outro. Mais ainda, a região controladora do gene (RCG
ou LCR – região controladora do lócus) define qual tipo de hemoglobina será expressado
nas diferentes fases da vida de um indivíduo, bem como suas devidas quantidades.
No período embrionário, por exemplo, existem três tipos de hemoglobina (gower-
1, gower-2 e Portland), que diferem entre si pelos componentes presentes em sua
estrutura. Já no período fetal, existe apenas a hemoglobina fetal, constituída pelas
subunidades α e γ. Por fim, após o nascimento, existem três tipos de hemoglobina (A, A2
e fetal), sendo que a do tipo A, formada pelas subunidades α e β, é a mais presente.
Ainda sobre os genes dos tipos de hemácias em um cromossomo, podemos notar
a presença de pseudogenes, que são extremamente parecidos com outros genes, porém
não se expressam. Assim, por exemplo, pode existir determinada mutação em um gene,
mas não em seu pseudogene semelhante, fazendo que com que seja interessante um modo
de inativar o gene normal e ativar o pseudogene, impedindo a mutação.
Durante a evolução, os genes foram se multiplicando em uma sequência linear.
Nesses genes foram ocorrendo mutações, originando os subtipos de hemoglobinas de um
tipo específico. Ademais, por exemplo, pode ter ocorrido uma translocação, mudando um
conjunto de genes para outro cromossomo, fazendo surgir um novo tipo de hemoglobina.
• Produção de Hemoglobina
✓ Período Embrionário: Saco vitelínico;
✓ Feto: Fígado e baço;
✓ Pós-nascimento: Medula óssea.
Como podemos ver, os diferentes tipos de tecidos, associados a fatores ambientais
e/ou epigenéticos (radicais que ligam e desligam genes), possuem uma influência sobre a
região controladora do gene, afetando assim a expressão de diferentes tipos de genes em
diferentes fases da vida do indivíduo.
As subunidades γ e δ são semelhantes à β, fazendo com que elas participem de um
“mesmo grupo”.

Hemoglobinopatias
• Mutações na Região Estrutural do Gene
✓ Hemoglobina S – Anemia Falciforme
Ocorre uma substituição (por transversão) do ácido glutâmico por valina (troca de
timina por adenina), fazendo com que a célula apresente defeitos em sua morfologia.
Esses defeitos fazem com que as hemoglobinas não consigam realizar um eficiente
transporte de oxigênio, além de gerarem um fluxo de sangue mais turbulento.
• Mutações na Região Reguladora do Gene
✓ Talassemias
Existem dois tipos de talassemia: talassemia α e talassemia β. A talassemia é a
deficiência na proporção de subunidades alfa e beta, fazendo com que as hemácias fiquem
impossibilidades de formar a estrutura quaternária, visto que elas formam pares.
O primeiro problema é que não irão ser geradas um número suficiente de
hemoglobina para o transporte de oxigênio
O segundo problema é a deposição dessas subunidades em excesso sobre a
superfície celular, prejudicando o processo de transporte.
• Mutações nos Genes que Vão Sintetizar o Grupo Heme e o Anel Porfírico
A via metabólica da molécula de porfirina e do grupo heme possui vários
processos mediados por enzimas, fazendo com que um defeito em alguma delas possa
acarretar em um mau funcionamento da hemoglobina. Vale ressaltar que os genes para
essas enzimas são de origem mitocondrial.
• Hemoglobinopatias Não-Hereditárias
“Não importa pra gente”
 Diagnóstico Molecular
Existem mutações moleculares que ocorrem nos cromossomos que não pode ser
vista por meio do cariótipo. Dessa forma, faz-se necessário o uso de outras técnicas para
identificar a mutação. Para isso, são utilizadas ferramentas moleculares para identificar a
mutação.

Ferramentas Moleculares
• Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
De modo a observar as mutações moleculares no DNA, amplifica-se o gene a ser
estudado e se realizam cópias. Para isso, são utilizados os primers, associados à DNA-
Polimerase, que vai alongar a fita a partir do prime. Isso ocorre várias e várias vezes, em
uma sequência exponencial, gerando a reação em cadeira da polimerase (PCR). Esse
processo é feito juntamente à alternância de temperatura com o uso de um termociclador,
no qual cada temperatura vai auxiliar e induzir determinado processo da replicação do
gene do DNA.
✓ 25ºC ➔ Fitas juntas
✓ 95ºC ➔ Separação da fita dupla
✓ 55-70ºC ➔ Ação dos primers
✓ 72ºC ➔ Ação da DNA polimerase
Desse modo, coloca-se a amostra do DNA, junto de nucleotídeos, primer e
polimerase dentro do termociclador. O aparelho realizará o trabalho sozinho, gerando o
material amplificado. Posteriormente, coleta-se o material, submetendo-o em duas formas
de análise:
✓ Análise Quantitativa
Pega-se o material amplificado e o coloca em um espectrofotômetro, um espectro de
luz que passa por um tubo, desviando a luz para determinado ângulo dependendo da
concentração das moléculas dentro da solução. Assim, pela contagem das moléculas, é
possível saber se a doença está progredindo, regredindo ou sem alterações.
✓ Análise Qualitativa
Coloca-se o material amplificado em uma máquina de eletroforese, que vai analisar
o material, permitindo a distinção das moléculas em seu interior. Por meio dessa análise
é possível saber o tipo de patógeno que está no indivíduo, bem como suas possíveis
predisposições, como para o câncer.
• Enzimas de Restrição e a Eletroforese
Sabendo que o DNA tem cargas negativas, é possível utilizar a eletroforese para
realizar sua separação. Assim, coloca-se a amostra em um ponto da placa com gel.
Quando ligamos a máquina, as moléculas são deslocadas para o polo oposto à sua carga,
sendo que as moléculas mais pesadas vão ficando pelo caminho. Isso pode ser usado, por
exemplo, com o uso das enzimas de restrição, que conseguem identificar sequências
especificas dentro do gene amplificado, realizando um corte exatamente na sequência a
ser estudada. Contudo, caso tenha alguma mutação, ela não irá cortar a região, pois não
conseguirá identificar a sequência. Assim, ao submeter a amostra à eletroforese,
conseguimos verificar se houve ou não o corte na região.
✓ Testes de Paternidade e Investigação de Violência Sexual
Os testes de paternidade usam regiões sem genes encontradas na extremidade dos
cromossomos, que são regiões repetitivas extremamente variáveis entre indivíduos sem
um vínculo familiar. Apesar disso, os testes de paternidade têm que ser feitos com vários
marcadores, pois existem regiões relativamente comuns entre indivíduos. Assim, quando
comparamos as bandas do filho com os pais, todas as bandas encontradas no filho têm
que existir ou no pai, ou na mãe.
O mesmo pode ser feito em casos de investigação de violência sexual, onde
compara-se as bandas do material coletado com os suspeitos da agressão. Basta uma
banda diferente entre o material coletado e um suspeito para eliminá-lo como suspeito.
✓ Perguntas Passíveis de Surgir na Prova:

 O que diferencia a altura das bandas na imagem?

o O peso molecular, quanto mais leve, mais a banda consegue avançar.
 O que significa a escala de bases que aparece ao lado dos testes?
o É o padrão que diz quantos pares de bases existe em cada altura de bandas.
 Qual o motivo de haver apenas uma banda entre indivíduos?
o O indivíduo pode ter herdado a mesma banda do pai e da mãe.
 Por que existe uma banda mais grossa e uma mais fina?
o Depende da quantidade que amplificou na eletroforese.
 Qual o alelo mais frequente nessas amostras?
o Para isso, basta observar qual banda se repete com maior frequência na
mesma altura.
 ✓ Perfis Diagnósticos
Locos Filho (a) Suposto Pai
D8S1179 9, 12 12, 16
D21S11 28, 33.2 28, 28
D7S820 11, 13 12, 13
CSF1P0 10, 12 12, 13
D3S1358 14, 15 14, 17

 O locos é o marcador utilizado;

 Os números presentes tanto na coluna do filho quanto do pai são as bandas
encontradas pelos marcadores;
 Se um marcador encontrado no filho bate com o do pai, mas o outro não, pode
ser que o outro tenha sido herdado da mãe;
 Pode existir uma coluna com as bandas da mãe;
 Existe uma outra coluna, chamada de frequência dos alelos, que é colocada
em uma fórmula para definir o quanto o teste é fidedigno e confiável.
✓ Sequenciamento de DNA
Nesse teste ocorre o PCR. No meio dos nucleotídeos normais que serão colocados
na eletroforese, coloca-se um dideoxi. Assim, toda vez que um dideoxi for incorporado
aos nucleotídeos normais, ocorrerá uma interrupção da sequência dos nucleotídeos. Dessa
forma, é possível amplificar várias vezes esse pedaço, interrompendo-o em vários pontos
diferentes. Quando colocado na eletroforese, é possível organizar esses pedaços por
ordem de tamanho. Essa organização pode ser lida, de forma que aquele que correu menos
na eletroforese é o maior, e o que correu mais é o menor.
Hoje é possível fazer o sequenciamento automático por conta disso. Assim, usa-
se o marcador fluorescente com frequências diferentes. A medida que ele passa pelo
capilar, o laser passar por ele e capta a frequência de ondas, convertendo-as em um gráfico
e possibilitando o sequenciamento do genoma humano.
✓ Síntese de Oligonucleotídeos – Síntese de Primers
Permitem a identificação de patógenos pela sequência de bases. Quanto maior o
primer, mais específico ele é. Assim, quanto menor a quantidade de primers para definir
o gene, mais barato é o teste realizado, visto que menos reações são necessárias para
produzir o primer. No Brasil não existe um grande investimento nesse tipo de pesquisa,
visto que existem problemas mais graves que precisam ser sanados (fome, doenças etc.).
✓ Blotings
Os blotings são testes nos quais consegue-se pegar uma grande quantidade de
pedaços de DNA, colocando-os na eletroforese. Após isso, conseguimos identificar o
surgimento de uma sequência muito específica. Assim, é possível ter vários pedacinhos
de DNA, e querer saber qual o marcado. Então, faz-se uma hibridação com sua sonda,
retirando o DNA do gel, transferindo-o para uma membrana e jogando o marcador. Se
ele grudou ali, consegue-se identificar regiões específicas, como uma região mutante etc.
 Doença Gene Afetado Efeito Características
Doença de Gaucher BGA1 Erro na enzima Altera a função dos lisossomos e macrófagos
glicocerebrosidase da med. óssea, fígado e baço.
Anemia falciforme Cromossomo 11 Subst. de timina por adenina Hemoglobina fica com formado falciforme em
(hemoglobina S) hipóxia e não conduz o oxigênio.
Xeroderma pigmentoso XPA e XPG Mutação no gene que conserta Manchas em regiões da pele expostas a luz
os dímeros de timina. solar.
Doença de Cockayne CSA e CSB Mutação no gene que codifica a Baixo crescimento, pouca musculatura, retardo,
polimerase de reparo. fraqueza óssea e vida curta.
Albinismo - Afeta a produção de melanina Pele e cabelos claros, íris rosada e mais
chance de câncer de pele.
Fibrose cística GFTR Defeito nos canais de Cl, ge- Muco espesso e seco, causando proliferação
rando acúmulo de Cl intracel. de bactérias.
Surdez GJB2 e GJB6 - É uma doença regida pela epistasia.
Doença de Lorenzo - Afeta fibras nervosas e a Perda de movimentos, fala e alimentação
suprarrenal autônoma, estrabismo.
Alcaptonúria Deficiência de homogentinase, Urina escura e manchas subcutâneas
- gerando acúmulo de ácido homo-
gentísico
Fenilcetonúria - Ausência de fenilalanina Problemas neurais, como retardo mental.
hidroxilase, com produção de
ácido fenilacético (tóxico)

Doença Gene Efeito Características

Acondroplasia FGFR3 Subst.. da glicina pela arginina, atra- É letal em homozigose, causa nanismo. Pessoa
palhando a atividade dos codrócitos tem tronco e membros desproporcionais e
das cart. de cresc. arqueados.
Polidactilia - Existência de dedos a mais Possui expressividade variável e fatores
associados influenciam.
Doença de Huntington HD ou DHQ Repetição da trinca CAG + 28x Afeta movimentos corporais, coordenação
motora, habilidades mentais e personalidade.
Penetrância incompleta e expressividade variável
D.M. de Steinert DMPK Mais de 50 repetições da trinca CTG Penetrância incompleta e expressividade variável
 Doença Gene Efeito Características
Hemofilia - Problemas na coagulação sanguínea Homens com o gene sempre afetados. Mulheres
geralmente portadoras e raramente afetadas.
Deuteranopia OPN1LW Confusão entre amarelo e laranja Mais comum em homens.
Protanopia OPN1MW Confusão entre roxo e azul Mais comum em homens.
D.M. de Duchene - Perda da massa muscular e de Só em homens.
movimentos. Progressiva.
D.M. de Becker - Problemas na marcha. Só em homens.