LESÃO E

MORTE CELULAR
Prof. Me. Ilan Munhoz Ayer
Prof. Me. Renato Duarte
Alvisi
 BIBLIOGRAFIA BÁSICA
ROBBINS, S.L.; COTRAN, R.S.; KUMAR,
V. Patologia Estrutural e Funcional.
5.a ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1996.

JONES, T.C.; HUNT, R.D.; KING, N.W.

Patologia Veterinária. 6 ed. São
Paulo: Manole, 2000.

COELHO, H. E. Patologia Geral

Veterinária. Uberlândia, 1998.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
BORDIN, E.L. Contribuição ao diagnóstico em
Patologia Suína. Colheita de Material. São Paulo.
Nobel, 1992.

CARLTON et al. Patologia

Veterinária Especial de Thonson
com 828 ilustrações. 2 ed.
Porto Alegre: Artmed, 1998.

KENNEDY, R. C.; PALMER, N.;

JUBB, K.U.F. Pathology of
Domestic Animals, 4th ed,
London: Academic Press, 1993.

MOUWEN, J.M.V.M; NASCIMENTO, F.G.

Atlas de Patologia Veterinária. São Paulo:
Manole, 1987.
➢ Membrana celular (membrana plasmática)
➢ Citoplasma
➢ Mitocôndrias
➢ Complexo de Golgi
➢ Lisossomas
➢ Retículo endoplasmático
➢ Vacúolos
➢ Núcleo (DNA)
A célula e seus constituintes
 INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA
➢ Pathos: ➢ Macroscópicas
sofrimento, ➢ Microscópicas
doença; ➢ Necrópsia/Autópsi
Logos: ciência, a
estudo. ➢ Biópsia
Patologia:
➢ causas das doenças
(etiologia);
➢ os mecanismos que as
produzem
(patogenia);
➢ os locais e;
➢ as alterações
morfofuncionais.
INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA
➢ Patologia Geral
➢ Patologia Especial RESISTÊNCIA DO
HOSPEDEIRO
➢ Patologia x Fisiologia
➢ Saúde x Doença
AGENTE INTENSIDADE DA
➢ Homeostase ETIOLÓGICO AGRESSÃO

DURAÇÃO
DA
AGRESSÃO
INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA

Qualquer manifestação que possa ser

percebida pelos sentidos do
observador ou detectada por
aparelhos. (Ex: febre; manchas,
vermelhidão, odor etc)

Manifestação subjetiva, ou seja,

depende
do relato do paciente para que o
observador tome conhecimento. Não é
possível detectar com aparelho. (Ex: dor,
sensação de ardência, prurido etc)
 INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA
QUEBRA DA HOMEOSTASE
BIOLÓGICOS
vírus, bactérias, fungos,
protozoários
QUÍMICOS FÍSICOS
Trauma mecânico,
substâncias ácidas ou
radiações, calor ou frio
alcalinas,
extremos
agrotóxicos, álcool,
mercúrio, chumbo
entre outros
Agentes físicos
 Traumatismo mecânico
 Temperatura
 Pressão
 Radiação
 Choque elétrico
Agentes químicos e drogas
 Concentrações hipertônicas
 Perturbações na homeostase eletrolítica
 Glicose, Sal e Oxigênio
 Arsênico
 Cianetos
 Mercúrio
 Poluentes, herbicidas, inseticidas
 Monóxido de Carbono
 Amianto (asbesto)
 Álcool e narcóticos
 Agentes infecciosos
 Bactérias Rickettsia rickettsii
 Fungos
 Parasitas
 Vírus Malassezia sp.
Reações imunológicas
 Reação auto-antígeno endógeno
 Reação Anafilática
Anormalidades genéticas
 Anemia falciforme (substituição de
aminoácidos)
 Falhas metabólicas
Desequilíbrios nutricionais
 Vitaminas
 Aterosclerose
 Obesidade
Privação de oxigênio (hipóxia)
 Causa comum de morte celular
 ↓ Respiração oxidativa
 ≠ de isquemia (↓ do suprimento sanguíneo por
redução do fluxo arterial ou drenagem venosa de
um tecido)
 Hipóxia - ↓ O2
 Isquemia - ↓ Metabólitos
 Hipóxia – Insuficiência cardiorespiratória
 ↓ no capacidade de transporte de O2 (anemia e
intoxicação por CO2 – monoxi-hemoglobina)
 Células se adaptam, sofrem lesão ou morrem
Lesão tecidual mais
rápida na isquemia
INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA

EXÓGENOS ENDÓGENOS

IDIOPÁTICO

ENFERMIDADE x PATOLOGIA
INTRODUÇÃO
AO ESTUDO DA PATOLOGIA

MECANISMOS E CAUSAS

➢ DEGENERATIVAS
➢ GENÉTICAS
➢ INFLAMATÓRIAS
➢ NEOPLÁSICAS
➢ TÓXICAS
➢ TRAUMÁTICAS
Respostas celulares à lesão
 Lesão celular aguda
 Lesão reversível
 Morte celular
 Necrose
 Apoptose
 Alterações subcelulares
 Adaptações celulares
 Acúmulos intracelulares
 Calcificações patológicas
 Envelhecimento celular
A CÉLULA
MORTE CELULAR E TECIDUAL
ETIOLOGIA

GENÉTICOS
➢ INTRÍNSECOS
➢ ADQUIRIDOS
INFECÇÕES, NUTRICIONAL, QUÍMICO E FÍSICO

SEQUÊNCIA DE
PATOGENIA EVENTOS
 A CÉLULA
MORTE CELULAR E TECIDUAL
ALTERAÇÕES
MORFOLÓGICAS E
MOLECULARES

CÉLULAS

ÓRGÃOS

TECIDOS

MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
A CÉLULA
MORTE CELULAR E TECIDUAL
CÉLULA NORMAL

LESÃO

HIPERTROFIA ATROFIA

ADAPTAÇÕES

REVERSÍVEL IRREVERSÍVEL

MORTE CELULAR
A CÉLULA
MORTE CELULAR E TECIDUAL

MORTE CELULAR
APOPTOSE
ISQUEMIA,
INFECÇÃO,
TOXINAS, REAÇÕES
IMUNOLÓGICAS

NECROSE
Causas de Lesão Celular
 Privação de oxigênio (hipóxia)
 Agentes físicos
 Agentes químicos e drogas
 Agentes infecciosos
 Reações imunológicas
 Anormalidades genéticas
 Desequilíbrios nutricionais
Morte Celular: Necrose x
Apoptose
 Necrose (de coagulação):
 Após estresse (isquemia, lesão química...)
 Tumefação intensa
 Ruptura da célula
 Desnaturação
 Coagulação das proteínas citoplasmáticas
 Degradação das organelas
 Apoptose
 Ativação de um programa de “suicídio” controlado
 Desmontagem orquestrada sutilmente
 Células removidas com prejuízo mínimo tecidual
 Às vezes progride para necrose
 Condensação e fragmentação da cromatina
Lesão e necrose celulares
 Tipo, duração e intensidade da lesão
 Tipo, estado e adaptabilidade celular
 Integridade estrutural da célula
 Reações em cadeia – respiração aeróbica –
bomba NaK
 Evidencia da lesão – Atinge sistema bioquímico
chave
 Mecanismos bioquímicos gerais
 Lesão isquêmica e hipóxia
 Lesão celular induzida por radicais livres
 Morfologia da lesão celular reversível e necrose
Mecanismos bioquímicos
gerais
 Depleção de ATP
 Fosforilação Oxidativa (ADP – redução do Oxigênio – Transf. de
e-)
 Via Glicolítica (Anaeróbica)
 Lesão isquêmica e tóxica
 Oxigênio e radicais livres derivados do oxigênio
 Oxigênio reativo
 Estresse oxidativo – falha no sistema de remoção
 Cálcio intracelular e perda da homeostase do Ca
 Ca Intracelular maior que Ca extracelular
 Gradiente modulado por Ca2+; Mg2+; ATPases
 ↑Ca intracelular ↑ permeabilidade da membrana – Ativa enzimas
deletérias
 Fosfolipases, proteases, atpases, endonucleases
Mecanismos bioquímicos
gerais
 Defeitos da permeabilidade da membrana
 Depleção de ATP
 Ativação de fosfolipases peloCa2+
 Toxinas bacterianas, proteínas virais
 Componentes líticos do complemento
 Produtos linfócitos citolíticos
 Agentes químicos ou físicos
 Lesão mitocondrial irreversível
 Hipoxia e toxinas
 ↑ Ca2+; estresse oxidativo
 Degradação de fosfolipídeos, ácidos graxos e lipídeos
 Estravassamento do citocromo C (apoptose)
Lesão isquêmica e hipóxia
 Isquemia
 Produção de energia anaeróbica até o final dos
substratos
 Hipóxia
 Produção de energia continua
 Reversível ou irreversível
 Produção de energia continua
 Reversível:
 Fosforilação oxidativa - ↓ATP
 Na intracelular acumula
 Metabolismo energético – aerobiose para anaerobiose
 ↓Glicogênio - ↑Ácido Lático - ↓pH
 Ribossomos se soltam do RER
 Polissomos em monossomos
 ↓ Síntese de proteínas – Depósito de Lipídeos
Lesão isquêmica e hipóxia

 Irreversível:
 Lesão da membrana
 Perda dos fosfolipídios
 Alterações no citoesqueleto
 Radicais livres
 Degeneração lipídica
 Saída de enzimas
 Influxo de Ca2+ nas mitocôndrias
 Ativação de enzimas lisossômicas
 DNAse e RNAse
 Degradação de proteínas
Mecanismos que influenciam
a lesão da membrana
 Disfunção mitocondrial
 Acúmulo de ácidos graxos
 Perda de fosfolipídios da membrana
 Ativação de fosfolipases endógenas por Ca2+ citosólico
 Anormalidades esqueléticas
 Proteases ativadas pelo cálcio
 Oxigênio reativo
 Radicais livres
 Produtos da degradação dos lipídeos
 Ácidos graxos, acilcarnitina e lisofosfolipídeos
 Alterações eletrofisiológicas
 Perda de aminoácidos intracelulares
Lesão celular induzida por
radicais livres
 Gerados
 Absorção de energia radiante (UV e Rx)
 Metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas
 Reações redução-oxidação
 Metais de transição Fe
 Oxido nítrico (NO) mediador químico
 Onde agem
 Peroxidação lipídica das membranas
 Modificação oxidativa das proteínas
 Lesões no DNA
 Neutralizantes
 Antioxidantes (Vitaminas A, E, Ác. Ascorbico, glutationa
 Proteínas de armazenamento e transporte do (ferro e cobre)
 Enzimas catalases (H2O2)
Morfologia da lesão celular
reversível e necrose
 Lesão celular reversível
 Tumefação celular - ↓ homeostase iônica e hídrica
 Degeneração gordurosa – Vacúolos lipídicos
 Necrose (de coagulação)
 Desnaturação de proteínas citoplasmáticas
 Degradação de organelas
 Tumefação celular
 Digestão enzimática
 Desnaturação de proteínas
 Autólise – Enzimas da própria célula
 Heterólise – Enzimas de células diferentes
 Caso não ocorra necrose= Calcificação distrófica
APOPTOSE
MORTE CELULAR CONTROLADA
E SILENCIOSA

DESMONTAGEM CONTROLADA
DOS COMPONENTES CELULARES

RETIRADAS COM O MENOR

PREJUÍZO TECIDUAL

PODE OCORRER JUNTO COM A

NECROSE

CONDENSAÇÃO E
FRAGMENTAÇÃO DA CROMATINA
APOPTOSE: QUANDO?
FASE EMBRIONÁRIA: MEBRANAS
INTERDIGITAIS
APOPTOSE: QUANDO?
RÉPTEIS: GIRINOS
APOPTOSE: QUANDO?
INSETOS: METAMORFOSE
Apoptose
 Definições e causas
 Características bioquímicas
 Mecanismos
 Exemplos específicos de apoptose
Definições e causas
 Sériecoordenada e programada
 Durante o desenvolvimento
 Mecanismo homeostáticos para manter a
população
 Mecanismos de defesas
 Células lesadas por agentes
 Envelhecimento
Alterações microscópicas
 Retração celular (compacta)
 Condensação da cromatina
 Formação de bolhas citoplasmáticas e
corpúsculos apoptóticos
 Fagocitose da célula
Características bioquímicas
 Clivagem de proteínas (caspases hidrolisam
proteínas)
 Entrecruzamentos de proteínas por ativação da
transglutaminase
 Proteínas desnaturadas ligadas covalentemente, rompem-
se em corpúsculos apoptóticos
 Quebra do DNA
 Em fragmentos de 50-300 quilobases através de
endonucleases dependentes de cálcio e magnésio
 Reconhecimento Fagocítico
 Expressam fosfatidilserina
 Lipídeos invertidos nas membranas
 Expressam glicoproteína trombospondina
Mecanismos
 Viassinalizadoras – Apoptose
 Controle e Integração

 Rompimento de membranas e liberação do

citocromo C
 Fase
de execução comum – Caspases-
Zimogênios

 Remoção de células mortas por

fagocitose sem inflamação
APOPTOSE: QUANDO?
ELIMINAÇÃO DE CÉLULAS ANORMAIS
MUTAÇÕES

DANOS NO DNA

FALHAS IMUNOLÓGICAS

PARASITAS INTRACELULARES
APOPTOSE
EXTERNAMENTE

➢ Encolhimento do citoplasma e/ou perda

do volume celular
➢ Formação de lóbulos na superfície celular
➢ Não ocorre ruptura da membrana nem
extravasamento de seu conteúdo.
 APOPTOSE
INTERNAMENTE
➢ Condensação da cromatina e
vacuolização do citoplasma
➢ Ativação de proteases especiais (caspases):
➢ Degradação da lâmina nuclear, com
agregação da cromatina
➢ Ativação de enzimas que clivam DNA
(enzimas de restrição) em regiões
específicas
➢ Degradação do citoesqueleto
➢ Degradação de muitas proteínas
essenciais para a sobrevivência e
metabolismo celular
QUIMIOTAXIA
E FAGOCITOSE
Quimiotaxia
 Locomoção orientada ao longo de um
gradiente químico
 Granulócitos, Monócitos e Linfócitos
 Quimio-atratores (substancias endógenas
e exógenas)
Mecanismo - Quimiotaxia
 Agentes quimiotático – membrana celular
 Ativa Fosfolipase C (Ptn G)
 Hidrólise do Fosfatidilinositol em Inositol e
Diacilglicerol
 Liberação de Cálcio
 Elementos contráteis
 Leucócito – Pseudópodos
 Pseudópodo - Filamentos de Actina e Miosina
 Montagem e desmontagem das fibras
 Controlados por íons Cálcio e Fosfoinositol
 Filamina, Gelsolina, Profilina e Calmodulina
Fagocitose
 Reconhecimento e Fixação
 Opsoninas marcam epítopos
 IgG (Fc-FcyR); C3b; Colectinas (CR1, CR2, CR3, C1q);
MAC
 Engolfamento
 Fibronectina e laminina
 Citocinas
 Fagossomo – Fagolisossomo
 Neutrófilos e Monócitos – Degranulam (azurófilos)
 Destruição ou Degradação (Lisossomo)
 ↑ Consumo de oxigênio
 ↑ Glicogenólise
 ↑ Oxidação da glicose
Lesão
reversível:
adaptação
celular
Adaptações celulares do
crescimento e diferenciação
 Hiperplasia
 Hipertofia
 Atrofia
 Metaplasia
Acúmulos intracelulares
 Lipídios
 Proteínas
 Glicogênio
 Pigmentos
 Calcificação
patológica
 Degeneração Hialina