Farmacologia da dor e da

inflamação (este)
Regina Pinheiro
 A Dor
• A dor é uma sensação essencial para a proteção do organismo, sendo
a mesma, uma experiência sensitiva e emocional desagradável
associada ou relacionada à lesão real ou potencial dos tecidos.
• Cada indivíduo aprende a utilizar esse termo através das suas
experiências anteriores. Daí a necessidade do uso de drogas
terapêuticas para aliviar ou acabar com esses sintomas.
• Desta forma, pode-se citar o uso de anestésicos locais, analgésicos e
anti-inflamatórios, Diante disso, pode-se dizer que a aplicabilidade
dos analgésicos é inegavelmente de grande valia.
A DOR
• A dor, é uma advertência para que seja pesquisada alguma anormalidade e
fornece informação para se chegar às hipóteses de diagnóstico e mesmo ao
diagnóstico final.
• As odontalgias embora consideradas somáticas superficiais (localizadas e
melhor suportadas) muitas vezes apresentam-se com características de dor
profunda, mal localizadas, associadas à náuseas, palidez, sudorese e podem
ser referidas a outras áreas e, nestas condições, além de dificultar o
diagnóstico, constituem-se exceção a regra.
• Porém, vale salientar que a supressão da dor pode, em alguns casos, ser
somente um fenômeno secundário, quando, por meio de uma terapêutica
adequada, identifica-se a causa da dor (inflamação, infecções, contrações
musculares) de tal modo que anti-inflamatórios, antibióticos,
espasmolíticos podem aliviar a dor de uma maneira indireta (terapêutica
causal).
•Percebeu-se que terapêutica medicamentosa na odontologia deve
levar em consideração a melhora do alívio da dor, redução dos
efeitos colaterais, aumento da absorção, além de tratar sintomas
concomitantes convenientemente e diminuir os custos.
•OS SINTOMAS DA DOR SÃO DIFERENTES
•É igualmente importante estimular o doente a caracterizar a
própria dor para diferenciar entre os vários tipos de dor
existentes. Por exemplo: a dor neuropática localizada é muitas
vezes descrita com sintomas de pontada, queimadura, facada ou
choque elétrico.
• As dores podem ser classificadas por diversas maneiras, segundo o
paradigma adotado, em agudas, crônicas, recorrentes ,etc.
• A intensidade, pode ser um desses paradigmas de classificação em,
por exemplo, leve ou fraca, moderada ou média, forte ou intensa e
muito forte ou insuportável.
• A informação do paciente em relação à intensidade da dor é
subjetiva, uma vez que varia de acordo com as experiências dolorosas
anteriores, com a etnia, com o sexo, a idade, etc. Essa subjetividade
dificulta a definição paradigmática e aponta mais para que a
intensidade da dor seja conceituada, ao invés de definida (Merskey,
1986; Cruz, 1999).
DOR
• Diferente de outros sistemas sensoriais, todavia, o sistema sensorial
para a dor é extremamente amplo; uma sensação dolorosa pode ser
iniciada em qualquer parte do corpo ou no próprio sistema nervoso
central (SNC). Vários locais são emparelhados aos vários tipos de
sensações de dor. A sua percepção é claramente uma rica e
multidimensional experiência, a qual varia tanto em qualidade quanto
em intensidade sensorial, assim como em suas características
afetivo-motivacionais.
• Sem dúvida, a sensação de dor é um importante domínio da
experiência humana e, talvez, aquela que tenha, continuamente e
com mais sucesso, iludido inúmeras tentativas de conceituação
consistente, de quantificação, ou mesmo de documentação
sistemática, por gerações de especialistas de diferentes áreas do
conhecimento.
• A mensuração da dor é extremamente importante no ambiente
clínico, pois se torna impossível manipular um problema desta
natureza sem ter uma medida sobre a qual basear o tratamento ou a
conduta terapêutica. Sem tal medida, torna-se difícil determinar se
um tratamento é necessário, se o tratamento prescrito é eficaz, ou
mesmo quando deve ser interrompido um dado tratamento.
• Com uma mensuração apropriada da dor torna-se possível
determinar se os riscos de um dado tratamento superam os danos
causados pelo problema clínico e, também, permite escolher qual é o
melhor e o mais seguro entre diferentes tipos de conduta terapêutica.
Ao lado disso, pode-se fazer um melhor acompanhamento e análise
dos mecanismos de ação de diferentes drogas farmacológicas
Escala Visual Analógica
• A Escala Visual Analógica consiste numa linha horizontal ou vertical, com 10
centímetros de comprimento, que tem assinalada numa extremidade a
classificação "Sem Dor" e na outra a classificação "Dor Máxima".
• O doente terá de fazer uma cruz ou um traço perpendicular à linha no
ponto que representa a intensidade da sua dor. Posteriormente, mede-se
em centímetros a distância entre o início da linha (que corresponde a zero)
e o local assinalado, obtendo-se uma classificação numérica.
• ESCALA NUMÉRICA
• A Escala Numérica consiste numa régua dividida em onze partes iguais,
numeradas sucessivamente de 0 a 10. Pretende-se que o doente faça a
equivalência entre a intensidade da sua dor e uma classificação numérica,
sendo que 0 corresponde à classificação “Sem Dor” e 10 à classificação
“Dor Máxima” (dor de intensidade máxima imaginável).
•Na Escala de Faces é solicitado ao doente que
classifique a intensidade da sua dor de acordo com
mímica representada em cada face desenhada, sendo
que à expressão de felicidade corresponde a
classificação “Sem Dor” e à expressão de máxima
tristeza corresponde a classificação “Dor Máxima”.
A dor
•A dor de origem dental ou de seus anexos quase sempre é de
caráter inflamatório agudo e quando instalada,
praticamente obriga o paciente a procurar um profissional
para poder atenuá-la.
•Por outro lado, quando a dor já esta instalada, os
medicamentos exercem um papel coadjuvante no seu
tratamento.
SUGESTÃO DA OMS PARA PRESCRIÇÃO
RACIONAL DE MEDICAMENTOS
• 1ª etapa
• O profissional de saúde deve coletar informações do paciente, e
investigar e interpretar os sinais e sintomas, para realizar o
diagnóstico.
• 2ªetapa:
• A partir do diagnóstico, o profissional de saúde deve especificar os
objetivos terapêuticos.
• 3ª etapa
• selecionar o tratamento que considerar mais eficaz e seguro para
aquele paciente.
SUGESTÃO DA OMS PARA PRESCRIÇÃO RACIONAL DE MEDICAMENTOS

• 4ªetapa:
• O ato da prescrição pode conter medidas medicamentosas e/ou
medidas não medicamentosas que muitas vezes contribuem
sobremaneira para a melhoria das condições de saúde do paciente.
Condutas medicamentosas ou não, devem constar de forma
compreensível e detalhada na prescrição para facilitar dispensação do
medicamento e uso pelo paciente.
• 5ª etapa: Após escrever a prescrição, o profissional deve informar o
paciente sobre a terapêutica selecionada.
• 6ª etapa: combinar reconsulta para monitoramento do tratamento
proposto.
•A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo à
A inflamação
qualquer agressão eventualmente sofrida. Sua intensidade
mostra-se diretamente proporcional ao tamanho do trauma
sofrido.
• A resposta inflamatória costuma ser dividida em três fases: a
inflamação aguda, a resposta imune e a inflamação
crônica.(KATSUNG 13. 1998).
•Os sinais cardeais que caracterizam a inflamação, descritos por
Cornelius Celsus, no ano V d.C., são:
•dor, calor, rubor, edema e mais recentemente incluído, a perda
de função.
• A inflamação aguda é um processo natural do organismo que visa
recuperá-lo por meio de mecanismos de fagocitose e mediadores
químicos .
• Sua duração é curta e envolve a liberação de exsudato. Caso a
inflamação aguda persista, ela pode resultar em inflamação crônica.
A inflamação crônica é um a inflamação de duração prolongada
• (semanas a meses ), em que ocorre inflamação, destruição
• e tentativas de reparo. Pode se seguir à inflamação aguda ou ter um
• início insidioso, como um a resposta de baixo grau , assintomático,
• como por exemplo em doenças com o artrite reumatoide,
• aterosclerose, tuberculose e fibrose pulmonar.
• A gênese e manutenção dos sinais da inflamação envolvem a
liberação de inúmeros mediadores químicos como as cininas,
neuropeptídios e histamina no local da lesão tecidual, bem como
componentes do complemento, citocinas e outros produtos dos
leucócitos e das plaquetas.
Entretanto, merece destaque neste cenário a ativação da cascata do
ácido araquidônico, com a liberação dos eicosanoides, como as
prostaglandinas.
• Assim, a inflamação aguda refere-se à resposta inicial à lesão
tecidual; é inicialmente mediada pela ativação da cascata do ácido
araquidônico, liberação de autacoides, como as prostaglandinas e, em
geral, precede o desenvolvimento da resposta imune.
MECANISMOS DA DOR INFLAMATÓRIA
• Nociceptores são receptores sensoriais que enviam sinais que causam
a percepção da dor.
• Não captam, respondem ou sentem estímulos normais, ou seja,
somente desencadeiam o reflexo da dor quando estimulados por
uma ameaça em potencial ao organismo.
• Os nociceptores envolvidos no processo da dor inflamatória são
sensíveis a diferentes tipos de estímulos e de alto limiar de
excitabilidade. Isso significa que um mínimo estímulo nociceptivo
(mecânico, térmico ou químico) é incapaz de ativá-los caso se
encontrem em seu estado normal.
 Entretanto, os nociceptores podem se tornar sensíveis ao receber um
estímulo que normalmente não provoca dor, condição esta denominada
alodinia.
•Os nociceptores também podem se tornar ainda mais sensíveis aos
estímulos nociceptivos (que causam dor), estado que recebe o nome
de hiperalgesia.
Basicamente, a hiperalgesia é decorrente de dois eventos bioquímicos:
a maior entrada de íons cálcio nos nociceptores e a estimulação da
adenilato ciclase no tecido neuronal, que propicia o aumento dos níveis
de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico). Como consequência, são
gerados impulsos nervosos que chegam ao sistema nervoso central
(SNC), amplificando e mantendo a sensação dolorosa.
• Tais alterações bioquímicas são decorrentes da síntese contínua de
mediadores químicos originários das células envolvidas no processo
inflamatório (residentes ou que migraram dos vasos sanguíneos).
• Tais mediadores são genericamente chamados de autacoides,
substâncias naturais do organismo com estruturas químicas e
distintas atividades fisiológicas e farmacológicas.
• As prostaglandinas e os leucotrienos (produtos do metabolismo do
ácido araquidônico), além de outros autacoides, tornam os
nociceptores mais permeáveis à entrada de íons cálcio.
• Esse evento dá início à sensibilização dos nociceptores, tornando-os
suscetíveis ao menor estímulo.
• Portanto, para entender parte dos mecanismos da dor inflamatória, e
seu controle farmacológico, é preciso relembrar de onde provém o
ácido araquidônico e como é metabolizado.
• O ácido araquidônico é um derivado do ácido linoleico, proveniente
da dieta, que após sua ingestão é esterificado como componente dos
fosfolipídeos das membranas celulares e outros complexos lipídicos.
• Toda vez que ocorre lesão tecidual (p. ex., na remoção de um
terceiro molar incluso), o organismo dá início à resposta
inflamatória.
• O “disparo do gatilho” é dado pela ativação de uma enzima
chamada fosfolipase A2, que irá atuar nos fosfolipídeos das
membranas das células envolvidas no processo inflamatório,
liberando ácido araquidônico no citosol.
• Por ser muito instável, o ácido araquidônico sofre a ação de dois
outros sistemas enzimáticos, o sistema da cicloxigenase e o da
5-lipoxigenase, produzindo autacoides, responsáveis pelo estado de
hiperalgesia.
A via cicloxigenase (COX)
• Pela ação da enzima cicloxigenase, o ácido araquidônico irá gerar
substâncias que produzem diferentes efeitos, em função do tipo
celular envolvido.
• Até 1993, só era conhecido um tipo de cicloxigenase. Atualmente,
sabe-se da existência de pelo menos duas isoformas da COX (COX-1 e
COX-2), e também se questiona a existência de um novo subtipo de
enzima, a cicloxigenase-3 (COX-3), presente nos tecidos do SNC.
Estudos recentes sugerem a presença de uma variação enzimática, ou
seja, a COX-3 pode ser uma própria variação da COX-1 ou mesmo da
COX-2
•A COX-1 é encontrada em grandes quantidades nas plaquetas,
nos rins e na mucosa gástrica, na forma de enzima constitutiva
(ou seja, sempre presente).
•Pela ação dessa enzima, as prostaglandinas são geradas de forma
lenta e estão envolvidas com processos fisiológicos, como a
proteção da mucosa gástrica, a regulação da função renal e a
agregação plaquetária.
• Em outras palavras, pela ação da COX-1 as prostaglandinas são
formadas em condições de normalidade, sem precisar de
estímulos inflamatórios.
•. A COX-2, por sua vez, está presente em pequenas
quantidades nos tecidos.
•Sua concentração é drasticamente aumentada em até 80
vezes após um estímulo inflamatório, daí ser chamada de
cicloxigenase pró-inflamatória.
•Portanto, em função do tipo celular envolvido, e
dependendo da ação enzimática da COX-1 ou da COX-2, o
ácido araquidônico irá produzir metabólitos ativos com
efeitos diferentes.
•Como exemplo, as células injuriadas do local inflamado irão
produzir prostaglandinas; as células endoteliais, que
revestem as paredes dos capilares sanguíneos, irão gerar
prostaciclina; as plaquetas, por sua vez, irão liberar
tromboxanas.
•Com exceção das tromboxanas, responsáveis pela agregação
plaquetária, todas as demais substâncias causam
hiperalgesia.
•As prostaglandinas irão promover aumento na
permeabilidade vascular, gerando edema. Além disso,
potencializam os efeitos de outros autacoides, como a
histamina e a bradicinina.
• A lesão tecidual também irá servir de sinalizador para que as células
fagocitárias (macrófagos e neutrófilos) produzam mais
prostaglandinas diretamente no local inflamado, estimulando a
liberação de outras substâncias que também possuem propriedades
pró-inflamatórias, com destaque para a interleucina-1 (IL-1) e o fator
ativador de plaquetas (PAF).

•
• Diapedese-passagem de células sanguíneas, em especial os
leucócitos, através das paredes dos capilares.
 A via 5-lipoxigenase (LOX)
• Por esta via de metabolização do ácido araquidônico, são gerados
autacoides denominados leucotrienos (LT), como produtos finais.
• Dentre eles, o leucotrieno B4 (LTB4) parece estar envolvido no processo
de hiperalgesia, sendo também considerado como um dos mais potentes
agentes quimiotáticos para neutrófilos.
• Portanto, entende-se que o LTB4 atrai os neutrófilos e outras células de
defesa para o sítio inflamado, as quais se encarregam de fagocitar e
neutralizar corpos estranhos ao organismo. Tal ação poderá resultar em
mais lesão tecidual, que novamente dispara o gatilho para a formação de
mais autacoides, e assim por diante.
• Além do LTB4,a somatória de outros leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4),
também formados pela via 5-lipoxigenase, parece constituir a
substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A).
• Este dado é muito importante por ocasião da escolha de um
anti-inflamatório, como será visto mais adiante.
A participação dos neutrófilos no processo de hiperalgesia
• Os neutrófilos são as principais células efetoras da resposta
inflamatória aguda. Imediatamente após a lesão tecidual, ocorre a
migração e o acúmulo dessas células no local injuriado, participando
diretamente da nocicepção. Em geral, a resposta inflamatória é
considerada como um processo de defesa do organismo.
• Entretanto, alguns dos mecanismos considerados como
“protetores”, de acordo com a intensidade, podem se transformar
em fenômenos agressivos e destrutivos, aumentando ainda mais a
lesão tecidual.
• É o que ocorre quando os neutrófilos produzem substâncias
pró-inflamatórias (p. ex., leucotrienos) em quantidades além das
requeridas.
TIPOS DE REGIMES ANALGÉSICOS
•Atualmente, sabe-se que a dor inflamatória aguda também
pode ser prevenida, não apenas amenizada.
• Há de se convir que a prevenção da dor seja uma conduta
muito mais inteligente e conveniente do que tratá-la, após
sua instalação.
• CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS.
• Dos critérios de classificação dos analgésicos e antiinflamatórios, o
mais importante é o que se baseia nos mecanismos de ação
farmacológica. Fármacos que inibem a síntese da cicloxigenase (COX)
• Deste grupo faz parte uma importante família de medicamentos,
denominada genericamente de anti-inflamatórios não esteroides (ou
AINEs), considerados os campeões de venda no quesito
automedicação.
• A potência anti-inflamatória dos AINEs varia de acordo com sua
meia-vida plasmática e com a dose empregada. Além disso,
apresentam diferentes perfis no que diz respeito aos efeitos adversos,
em função de sua ação sobre a COX-1 (isoforma constitutiva da
cicloxigenase)
•A indometacina, por exemplo, um dos primeiros AINEs
introduzidos no mercado farmacêutico, inibe igualmente a
COX-1 e a COX-2. Isso resulta em uma boa eficácia, por sua
ação na COX-2, porém com efeitos adversos inaceitáveis, por
sua ação na COX-1, principalmente se empregada por tempo
prolongado.
•Por essa razão, houve uma corrida da indústria farmacêutica
pela síntese de novos fármacos com perfis farmacológicos
mais seguros, surgindo o diclofenaco, o ibuprofeno e o
meloxicam, entre outros.
• O interesse científico e clínico pela síntese desses novos fármacos dependia
do equilíbrio de sua atividade inibidora sobre as duas formas de
cicloxigenase.
• De fato, pensava-se que quanto mais potente fosse a inibição exercida
sobre a COX-1 em relação à COX-2, maiores seriam as reações adversas do
medicamento, como a irritação da mucosa gastrintestinal ou alterações da
função renal, entre outras.
• O contrário aconteceria quando prevalecesse a inibição sobre a COX-2.
• O raciocínio lógico levaria à conclusão de que o AINE ideal seria aquele que
apresentasse 100% de atividade inibidora da COX-2 e nenhuma da COX-1
• Deu-se início, então, à era dos chamados coxibes (celecoxibe, rofecoxibe,
valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe), que reuniam as duas
qualidades ideais de um AINE: alta eficácia e baixa toxicidade, por inibirem
a COX-2 de forma seletiva ou praticamente específica.
•O desenvolvimento desses fármacos não levou em conta outros riscos
trazidos pela inibição seletiva da COX-2, uma vez que esta enzima
também desempenha papel importante em alguns processos
fisiológicos, como a regulação renal da excreção de sal através da
renina, a homeostasia da pressão arterial e o controle da agregação
plaquetária pelo endotélio vascular.
•Conforme o papel fisiológico das prostaglandinas foi sendo mais bem
entendido, tornou-se evidente que a ativação da COX-1 também tem
participação no início da resposta inflamatória e, por outro lado, a
ativação da COX-2 nem sempre está associada somente a processos
patológicos
• As prostaglandinas exercem uma variedade de efeitos sobre os
vasos sanguíneos, as terminações nervosas e as células envolvidas
na inflamação.
• Por outro lado, os leucotrienos possuem poderoso efeito
quimiotático sobre os neutrófilos e macrófagos, além de promoverem
broncoconstrição e alterações da permeabilidade vascular.

Algumas prostaglandinas sensibilizam terminais nervosos

nociceptivos aferentes a mediadores como a bradicinina. Assim, na
presença de prostaglandinas (PGE1 ou PGE2), vão ser sentidas
dores, até mesmo em concentrações de mediadores inflamatórios,
como a bradicinina, que são excessivamente baixas para causar
dores por si mesmas.
• As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e
patológicos, incluindo, por exemplo, vasodilatação ou vasoconstrição; contração
ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina; hipotensão; ovulação;
metabolismo ósseo; aumento do fluxo sanguíneo renal (resultando em diurese,
natriurese, caliurese e estimulação da secreção de renina;
• A Renina é uma enzima que regula a entrada e saída de sangue no glomérulo
com aumento ou diminuição da pressão arterial); proteção da mucosa gástrica e
regulação do fluxo sanguíneo local; inibição da secreção ácida gástrica;
crescimento e desenvolvimento nervoso; resposta imunológica; hiperalgesia;
regulação da atividade quimiotáxica celular; resposta endócrina; angiogênese;
progressão metastásica, dentre outras.
• A síntese das prostaglandinas é mediada por uma família de
isoenzimas chamadas ciclo-oxigenase (COX).
• A COX, enzima chave que catalisa a biossíntese das prostaglandinas,
foi isolada em 1976 e clonada em 1988. Em 1991, foi identificado um
gene que codificava uma segunda isoforma da enzima, então
denominada de ciclo-oxigenase-2.

Sabe-se, atualmente, que dois genes expressam duas isoformas

distintas bastante similares da enzima: a ciclo-oxigenase-1 (COX-1) e
ciclo-oxigenase-2 (COX-2). As duas isoformas têm estrutura proteica
primária similar e catalisam essencialmente a mesma reação.
• A COX-1 e a COX-2 estão presentes em diversos órgãos e tecidos normais e
estão envolvidas em processos fisiológicos e patológicos.
• A COX-1 faz parte da constituição do trato gastrointestinal, sendo associada
à produção de muco protetor e à inibição da secreção gástrica, portanto,
drogas que inibem essa enzima causam diversos distúrbios no trato
digestivo.
Nas plaquetas, a COX-1 está associada à síntese do tromboxano A2,
substância que favorece a agregação e adesão plaquetária, portanto, a
inibição da COX-1 está associada ao risco de sangramento cutâneo e
gastrointestinal.
• A COX-2 também está presente em diversos órgãos e tecidos normais,
como cérebro, ossos, rins e endotélio vascular, mas não nas plaquetas.
• A síntese da COX-2 está aumentada nos processos inflamatórios,
tanto nas articulações, como no endotélio vascular e tecido renal.
Fármacos com ação seletiva sobre a COX-2 inibem a síntese da
prostaglandina I2, que tem ação vasodilatadora e impede a adesão
de leucócitos ao endotélio vascular.
• A toxicidade dos AINEs, portanto depende, entre diversos fatores, da
sua ação mais ou menos seletiva sobre as ciclooxigenases 1 e 2.
• Como ambas as enzimas estão presentes no trato gastrointestinal e
nos rins, todos os AINEs podem causar, em maior ou menor grau,
lesão nesses órgãos.
• Drogas que inibem predominantemente a COX-1 estão associadas a um
maior risco para sangramento, tanto pela inibição na síntese de
tromboxano A2, como pela possibilidade de causarem lesões na mucosa
gastrointestinal.
• Fármacos com ação seletiva sobre a COX-2 apresentam maior risco de
efeito adverso cardiocirculatório, com hipertensão arterial, arritmia
cardíaca e trombose cerebral.
• A resposta imune inicia-se quando as células imunologicamente
competentes são ativadas, como resposta a organismos estranhos ou
substâncias antigênicas, liberadas durante a resposta inflamatória aguda ou
crônica.
• O resultado da resposta imune pode ser benéfico para o hospedeiro
quando esta permite que os microrganismos invasores sejam fagocitados
ou neutralizados.
•.
• Por outro lado, o resultado pode ser deletério, se resultar em
inflamação crônica, sem resolução do processo subjacente. Este
processo pode se prolongar em um mecanismo de retroalimentação
extremamente danoso ao organismo.
• A inflamação crônica envolve a liberação de diversos mediadores que
não são proeminentes na resposta aguda.
• https://www.youtube.com/watch?v=0NywOFFih_w
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• https://www.youtube.com/watch?v=e5YfDam8vmI