Interações celulares, sinalização e controle metabólico no tecido adiposo

Tecido adiposo
O tecido adiposo é um órgão endócrino-metabólico complexo,
atualmente reconhecido não só como estoque de energia, mas também
como um importante regulador do metabolismo sistêmico.
O tecido adiposo é composto principalmente de adipócitos, pré-
adipócitos, macrófagos, células endoteliais, fibroblastos e leucócitos.
Fatores bioativos (adipocinas) secretados pelo tecido adiposo
circulam e transmitem informações para outros órgãos metabolicamente
ativos, como músculo, fígado, pâncreas e cérebro por meio de mecanismos
endócrinos, modulando assim o metabolismo sistêmico.
Em mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo com funções
diferentes: o tecido adiposo branco (TAB) e o tecido adiposo marrom
(TAM)
Tipos de adipócitos
Os adipócitos podem ser tipicamente classificados como branco,
marrom ou bege com base em sua atividade metabólica, número de
mitocôndrias e conteúdo de proteína de desacoplamento 1 (UCP-1).
Adipócitos brancos
Os adipócitos brancos que contém um único e grande vacúolo de
lipídios e poucas mitocôndrias. Sua principal função é a de estoque de
energia na forma de triglicerídeo, possuindo uma enorme capacidade de
expansão. Adicionalmente, o TAB é considerado um importante órgão
endócrino, produtor de fatores que agem como hormônios, denominados de
adipocinas, capazes de influenciar a homeostase energética, o metabolismo
da glicose e dos lipídios, na inflamação, na função vascular e a própria
biologia do tecido adiposo. A fisiopatologia das doenças metabólicas
associadas à obesidade tem sido atribuída à uma disfunção do TAB,
incluindo o aumento da inflamação, estresse oxidativo, estresse de retículo
endoplasmático, hipóxia, fibrose, prejuízo na angiogênese, e disfunção
mitocondrial.
Adipócitos marrons
Os adipócitos marrons são caracterizados por possuírem múltiplos e
pequenos vacúolos de gorduras e diversas mitocôndrias. O potencial
termogênico do TAM é conferido pela proteína mitocondrial
desacopladora-1 (UCP1) presente em seus adipócitos marrons, que quando
ativada provoca uma fuga de prótons H+ do espaço intermembrana até a
matriz mitocondrial. Esse processo dissipa energia na forma de calor e
desacopla a respiração da produção de ATP.
A regulação da atividade do TAM é dependente da estimulação
adrenérgica. O TAM é inervado por ramos eferentes do sistema nervoso
simpático (SNS) que alcançam os adipócitos marrons e liberam
noradrenalina. A noradrenalina se liga ao receptor adrenérgico β3, que
desencadeia uma série de eventos metabólicos levando a ativação da lipase
de triacilglicerol do adipócito (ATGL), uma enzima lipolítica que aumenta
a liberação de ácidos graxos.
Adipócitos bege e browning
Diversos sinais que recrutam e ativam o TAM (como exposição ao
frio) induzem também o surgimento de células denominadas de beges, ou
“brite”, que exibem um fenótipo de adipócito marrom em depósitos de
TAB. Esse processo é conhecido como “browning”. O adipócito bege
compartilha as propriedades termogênicas com o adipócito marrom
clássico.
É importante observar que ambos os tipos de adipócitos marrons (clássico e
bege) expressam marcadores comuns de função termogênica e de
diferenciação, como a UCP1 e PGC-1α. Evidências apontam que o TAM
secretam de fatores denominados de adipocinas marrons ou “batokines”,
que parecem contribuir para um perfil metabólico saudável.
Quando as catecolaminas se ligam aos receptores β-adrenérgicos,
presentes nas membranas das células de gordura, e ativam a enzima
adenilato ciclase, através de uma proteína G estimulatória (Gs), gera
aumento de AMPc. Por sua vez, o AMPc se liga a subunidades reguladoras
da PKA (proteína quinase A), que, tornando-se ativa, fosforila diversos
alvos, incluindo a enzima HSL (lipase hormônio sensível) e perilipinas,
tendo por efeito a hidrólise de triacilglicerol intracelular, processo
conhecido como lipólise. A liberação de ácidos graxos, particularmente os
de cadeia longa, ativa a UCP1 e aumenta seu efeito desacoplador, ativando
assim a termogênese propriamente dita. Por outro lado, os receptores β-
adrenérgicos e a enzima PKA também podem ativar uma cascata de
proteínas quinases que culminam com a ativação da MAP quinase p38 que
fosforila reguladores transcricionais responsáveis pela biogênese
mitocondrial, como o PGC1α, que também impulsiona a transcrição do
gene Ucp1.
Whitining
Por outro lado, uma dieta hiperlipídica pode induzir um quadro
inflamatório e ocasionar desarranjos metabólicos em tecidos corporais.
Os ácidos graxos saturados derivados dos alimentos ultraprocessados
e hiperpalatáveis, ou, ácidos graxos livres não-esterificados liberados em
grandes concentrações na circulação sanguínea pelos adipócitos brancos
hipertrofiados podem ativar receptores do tipo Toll like nos adipócitos e
nas células do sistema imune do tecido adiposo ou ainda ativar vias
independentes de receptores Toll like e ativam vários efetores
inflamatórios, tais como Fator Nuclear-kappa Beta (NF-kβ), IkB quinase
beta (IKKβ), c-Jun N-terminal quinase (JNK), espécies reativas de
oxigênio, e inflamassoma, um complexo proteico que permite a maturação
de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1β e IL-18 pela clivagem
mediada por caspase 1.
O elevado consumo de ácidos graxos saturados de cadeia longa, tais
como palmitato e o esterato, são capazes de cruzar a barreira
hematoencefálica e acumular especificamente nessa região cerebral,
induzindo uma resposta imune da micróglia, que produz uma variedade de
citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-1β e IL-6, que inibe a
sinalização anorexígena gerada pela insulina e leptina nos neurônios
POMC/CART (pró-opiomelanocortina/transcrito regulado por anfetamina e
cocaína).
Além disso, esse tipo de ácido graxo saturado engatilha a ativação da
sinalização da cascata inflamatória no hipotálamo via receptores do tipo
Toll 4 (TLR4), aumentando a ação dos neurônios AgRP/NPY (proteína
relacionada ao gene agouti/neuropeptídio Y), conduzindo a hiperfagia,
redução do gasto energético, e ao desenvolvimento da resistência à insulina
e leptina hipotalâmica, favorecendo o aumento da massa e da adiposidade
corporal.
Sugere-se que o aumento da inflamação desempenha um papel
importante no clareamento do BAT que ocorre após exposição prolongada
a dieta rica em gordura. Essa transformação de adipócitos marrons em
células uniloculares semelhantes aos adipócitos brancos é resultado de uma
combinação de vários fatores que incluem a infiltração de macrófagos,
morte de adipócitos marrons e formação de estrutura semelhante a coroa
(CLS redor dos adipócitos que contêm retículo endoplasmático aumentado,
cristais de colesterol, algumas mitocôndrias em degeneração e ficam
cercados por um número aumentado de fibrilas de colágeno.

Principais células do sistema imune no tecido adiposo

Macrófagos
Os macrófagos do tecido adiposo (ATMs) são a população de células
imunes predominante no tecido adiposo, especialmente em condições de
obesidade. Estudos utilizando modelos animais de obesidade mostrou que o
fenótipo e função, incluindo o perfil de citocinas assinaturas, de ATMs
provenientes de AT obesos substancialmente diferem dos ATMs presentes
no AT magro.
Em magros, o tecido adiposo é rico em macrófagos semelhantes a
M2 ativados alternativamente que expressam as citocinas anti-inflamatórias
como a IL-10. Essas citocinas podem contribuir para a homeostase do AT,
incluindo a termogenese e adipogênese bege, em condições magras, jejum
intermitente ou restrição calórica.
Em contrapartida, no tecido adiposo obeso, macrófagos do tipo M1
classicamente ativados secretam citocinas pró-inflamatórias como TNF e
IL-1β, que podem atuar diretamente nos adipócitos ou em outras células,
como hepatócitos e miócitos, e podem inibir a sinalização de insulina.
O acúmulo de macrófagos em TA na obesidade é mediado por
recrutamento de monócitos circulantes. O TA obeso secreta MCP-1
(proteína quimiotática de monócitos-1) que se liga ao receptor CCR2,
levando ao recrutamento de monócitos/macrófagos. Além disso, interações
célula-célula dentro da TA poderiam também contribuir para a acúmulo de
macrófagos no TA. Neste contexto, Netrin-1, cuja expressão é aumentado
em ATMs de camundongos obesos e humanos, tem sido implicado como
mediador da retenção de macrófagos no AT. Recentemente foi e
monstraram que as interações adesivas diretas entre os macrófagos e
adipócitos no AT mediam sua retenção no TA obeso. VCAM-1 é regulada
positivamente em adipócitos sob condições obesas.e interage com a
integrina α4 em macrófagos motivando a retenção deste no TA obeso.
Além disso, a proliferação de macrófagos também pode contribuir
para o acúmulo de macrófagos no TA de obesos. Os macrófagos no TA em
camundongos obesos apresentaram níveis elevados de células marcador de
divisão Ki67. Em conjunto, o recrutamento de macrófagos, a retenção e a
proliferação de macrófagos no TA em condições de obesidade, bem como a
ativação pró-inflamatória e polarização em para p fenótipo M1-like
contribuem coletivamente para o desenvolvimento e perpetuação da
inflamação AT, que por sua vez promove a resistência sistêmica à insulina
na obesidade.
Neutrófilos
Os neutrófilos são as primeiras células a serem recrutadas para o
local de inflamação aguda.
Consistente com o número aumentado de neutrófilos, a elastase
derivada de neutrófilos é também elevada no TA obeso. A elastase de
neutrófilos pode induzir diretamente resistência à insulina por degradação
do substrato do receptor de insulina 1 (IRS1) em adipócitos e hepatócitos.
Adicionalmente, a elastase de neutrófilos regula a proteína quinase ativada
por AMP (AMPK) modulando os níveis de adiponectina de alto peso
molecular. Deleção genética ou inibição farmacologica da elastase de
neutrófilos na obesidade preservou a níveis de adiponectina HMW no soro
aumentando assim ativação de AMPK e oxidação de ácidos graxos no
fígado e BAT
Os neutrófilos não apenas secretam proteases, mas também
produzem mieloperoxidase (MPO). MPO catalisa a conversão de H2O2 em
ácido hipocloroso (HClO) e dióxido de nitrogênio (NO2), que pode matar
patógenos durante a infecção. Em tecido adiposo obeso, os níveis e a
atividade de MPO estão aumentados, originário de neutrófilos infiltrados.
O MPO modifica a função da insulina receptor-β (IR-β) via nitração de
tirosina, levando a uma redução nos níveis totais e fosforilados desta
proteína contribuindo para a resistência à insulina.
Células dendríticas
As células dendríticas (DCs) são um população de células
apresentadoras de antígenos que ligam a imunidade inata com a adaptativa.
São categorizados em dois subtipos, DCs plasmocitóides (pDCs) e DCs
convencionais (cDCs). Em modelos animais de obesidade , pDCs e cDCs
estão aumentados no AT e no fígado . A Quemerina, uma adipocina que
pode atuar como um quimioatraente para pDCs foi regulado positivamente
na circulação de indivíduos obesos em comparação com os magros.
Eosinófilos
Apesar de seus números baixos na AT, em comparação com outros
populações de células imunes, os eosinófilos são importantes reguladores
da homeostase no AT.
Os eosinófilos produzem IL-4 no AT, que é indispensável para sustentar
macacrófagos like M2 no TA. HFD reduz a abundância de eosinófilos não
só no AT [35], mas também no intestino, levando assim ao aumento da
permeabilidade intestinal, que pode contribuem ainda mais para o
desenvolvimento de doenças metabólicas.
Células linfoides inatas (ILCs)
As ILCs são uma família células imunes inatas que representam o
análogo celular inato de células T auxiliares CD4+; no entanto, eles não
expressam receptores de antígenos ou sofrem expansão clonal. Até agora,
eles são classificados em 3 subtipos:
(i) ILC1, que são ativados por IL-12, IL-15 e IL-18 e secretam
IFNγ e TNF,
(ii) ILC2, que são ativado por IL-25 e IL-33 e expressa IL-4, IL-5
e IL-13 e
(iii) ILC3 que são desencadeados por IL-1β e IL-23 e liberam IL-
17 e IL-22.
Recentemente, ILC2 foram identificados no TA branco magro e
contribui para o TA homeostase [36]. Neste contexto, IL-25 e IL-33
mediam a Presença de ILC2 no AT Ao secretar IL-5 e IL-13, a ILC2
facilita a manutenção do número de eosinófilos e macrófagos M2-like no
AT. Nessa linha, ILC2 são grandes instituições jacarés da adipogênese
bege, promovendo a expansão e diferenciação bege da progênie adiposa
PDGFRα+ de uma forma dependente de sinalização de IL-4.
Além disso, o ILC2 pode ativar a adipogênese bege no branco AT
independentemente de IL-4, via secreção de metionina- peptídeos de
encefalina que estimulam diretamente a expressão de UCP-1 nos adipócitos
[38].
Células CD8+ no AT podem inibir o bege adipogênese de maneira
dependente de IFNγ, em partes por nega- afetando de forma significativa o
número total de ILCs na AT [107].
Além disso, o IFNγ antagoniza a indução de ILC2 mediada por IL-33,
suprimindo assim a acumulação mediada por ILC2 de células T
reguladoras no AT [108]. ILC1 no AT são ativados pela IL-12, enquanto
seu acúmulo no AT depende da fatores de transcrição T-bet e Nfil3 [109].
Na obesidade, ILC1 produzir grandes quantidades de IFN-γ, contribuindo
assim para a polarização de macrófagos para um fenótipo semelhante a
M1e promover a resistência à insulina relacionada à obesidade
Células assassinas naturais (células NK)
As células NK podem destruir células infectadas ou tumorais pela
liberação de perforina e granzimas.
Além disso, após ativação por IL-12 , IL-15 e IL-18, as células NK,
secretam e quimiocinas como, TNF, IFN-γ- GM-CSF e CCL2 e promove o
recrutamento e ativação de outras células do sistema imunológico no local
da inflamação.
A ativação de células NK AT facilita ainda mais a polarização do
macrófago para um fenótipo mais semelhante a M1 no AT e também
contribui para Recrutamento dependente de CCL2 de
monócitos/macrófagos no AT, assim propagando ainda mais a inflamação
do AT e resistência à insulina.
A função endócrina do tecido adiposo
Além de armazenar energia, o tecido adiposo exerce uma função endócrina
extremamente ativa e produz uma variedade de fatores que regulam o
metabolismo sistêmico e a inflamação. Dentre esses fatores, as adipocinas
são substancias solúveis produzidas pelo tecido adiposo como por exemplo
a Leptina, adiponectina, ap2, resistina e outras. Que estão envolvidas no
metabolismo efetivamente produzindo saciedade/ fome. O tecido adiposo
tb interage com as células do sistema imune e podem alterar a função
dessas células e levar a produção de citocinas que podem ser pró-
inflamatórias como a TNFa e IL-6 ou anti-inflamatórias como a IL-10. As
citocinas associadas com o tecido adiposo são chamadas de adipocitocinas.
Hoje em dia a gente sabe que a obesidade está associada com uma
inflamação de baixo grau e que leva ao desenvolvimento de doenças
metabólicas
Quando ocorre um excesso de ingestão de calorias ou uma diminuição do
no consumo dessas calorias, por exemplo pela falta de atividade física
( sedentarismo), vai ocorrer um desbalanço entre a ingestão calórica e o
gasto calórico, levando a hipertrofia dos adipócitos.
A energia excedente é eficientemente depositada na forma de triglicerídeos
(TGs) no tecido adiposo através da via lipogênica. No entanto, o
armazenamento de TGs nos adipócitos aumenta o tamanho das gotículas
lipídicas, o que resulta em expansão adiposa e subsequente obesidade.
 Vale destacar que mais do que a quantidade total de tecido adiposo, a
forma como esse tecido se distribui no organismo, em particular o acúmulo
de gordura intraabdominal (visceral) e em tecidos não adiposos, como no
músculo esquelético, hepatócitos e miócitos cardíacos (gordura ectópica), é
um importante fator de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e de
doenças cardiovasculares.
A gordura visceral é mais ativa metabolicamente quando comparada
a gordura subcutânea. Os adipócitos viscerais produzem mais citocinas
inflamatórias enquanto os adipócitos subcutâneos são as principais fontes
de adiponectina.
O tecido adiposo subcutâneo normalmente está associado a
Macrófagos tipo M2 e não tem uma influencia direta no desenvolvimento
das doenças metabólicas. Esses macrófagos do tipo M2 produzem citocinas
anti-infamatórias como as adiponectinas e a IL-10. Tendo portanto papel
protetor no desenvolvimento de obesidade e
doenças metabólicas relacionadas
Já o tecido adiposo visceral, a gordura associada as vísceras
abdominais, do sistema imunológico pela liberação de principalmente pela
interação com macrófagos M1 like, e isto vai levar a uma aumento da
produção de adipocinas pró-inflamatórias como: a leptina,TNF-a, IL-6, IL-
18, resistina, além de uma diminuição das adipocinas anti-inflamatórias
( adiponectina e IL-10).
E esse desenvolvimeto de gordura visceral está associado a diabetes
do tipo 2, síndrome metabólica e doença cardiovascular.
De que forma o tecido adiposo obeso influencia no desenvolvimento
da inflação?
O tecido adiposo magro é caracterizado pelo grade produção de
adiponectina (que tem um papel anti-inflamatório) e baixa produção de
leptina ( que tem papel pró-inflamatório)
Com ocorre o desbalanço entre o que se consome e o que gasta-se de
calorias ( hiperfagia+ sedentarismo), ocorre o aumento do estoque de
triglicerídeos nos adipócitos brancos, levando a hipertrofia dos adipócitos e
então o tecido se torna hipóxico.Ocorre um déficit na irrigação sanguínea
devido o aumento do volume do tecido e consequentemente menos
oxigênio vai se difundir para o tecido. Esta hipóxia pode levar a apoptose
desses adipócitos e consequentemente a liberação de ácidos graxos que
estavam estocados.
 Esses ácidos graxos livres são capazes de estimular diretamente as
células do sistema imunológico e aumento na produção de quimiocinas
MCP-1 que vão atrair para o tecido células do sistema imunológico. A
estimulação das células do sistema imunológico por esses ácidos graxos
livres. Aumento da produção de leptina pelos adipócitos . Aumento da
produção de citocinas inflamatórias pelas células imunes infiltradas ( como
TNF-a, IL-1b e IL-6.
Os macrófagos são as princiapis células do sistema imune associadas
ao tecido adiposo.
No tecido adiposo magro, os macrófagos são ativados por IL-13 e
IL-4 para um perfil M2 like. Estes macrófagos M2 são uma importante
fonte de citocina anti-inflamatória ( IL-10) que vai atuar no tecido adiposo
estimulando a produção de citocinas anti-inflamatórias IL-13, IL-4 e IL-10.
Por outro lado, no tecido adiposo obeso ocorre a liberação de
quimoatraentes de monócitos MCP-1, que leva a infiltração de macrófagos.
Estes são ativados por IFN-Y para o perfil M1 like ( fenótipo pró-
inflamatorio). As adipocinas liberadas pelo tecido adiposo obeso
(quimiocina, TNF-a ) e os acidos graxos livres vão estimular o macrófago a
produzir TNF-a , IL1-b e IL-6, amplificando a inflamação crônica neste
tecido.
A produção dessas substâncias, tem efeitos locais, inclusive no
endotélio levando ao aumento da expressão de moléculas de adesão,
aumento da permeabilidade vascular, e na circulação de monócitos, que são
recrutados por quimiocinas como MCP-1.
A obesidade leva a alterações do tecido adiposo que vão alterar as células
do sistema imunológico associadas a este tecido. O que vai levar a uma
inflamação de baixo grau e posteriormente a resistência a insulina e
doenças metabólicas decorrentes.
As citocinas produzidas pelas células de defesa e pelos adipócitos
hipertrofiados juntos com os ácidos graxos liberados vão cair na circulação
e afetar órgãos como o fígado.
No fígado, os ácidos graxos e as citocinas vão estimular os hepatócitos que
passarão a produzir citocinas e quimiocinas inflamatórias.Esses medadores
pró-inflamatótios vão atuar de forma sistêmica principalmente nas células
musculares levando a resistência a insulina e ao desenvolvimento do
diabetes do tipo 2 e , nos vasos, esses mediadores vão contribuir para o
desenvolvimento das placas de ateroma.
Por outro lado, os TGs reservados nos adipócitos são decompostos em
glicerol e ácidos graxos através da via lipolítica quando o alimento é
escasso, os requisitos de gasto energético são estimulados ou quando o
armazenamento de TGs excede a capacidade dos adipócitos. O glicerol e os
ácidos graxos liberados do tecido adiposo podem então se se infiltrar no
músculo, fígado e outros órgãos, o que impulsiona a distribuição de lipídios
e modula o balanço energético de todo o corpo.
Tecido adiposo e adipocinas
A leptina foi a primeira adipocina a ser descoberta em 1994 seguida pela
clonagem da adiponectina em 1995. Muitas outras adipocinas, incluindo
resistina, quemerina, apelina, visfatina, inibidor do ativador de
plasminogênio 1 (PAI1), proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP1),
fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL6) foram
descobertos posteriormente. A leptina, assim como a adiponectina, é a
adipocina secretada principalmente pelos adipócitos, conhecida como
hormônio dos adipócitos, e desempenha um papel importante na regulação
da homeostase energética. A leptina também é produzida ou presente em
outros órgãos não adiposos como estômago, músculo e intestino. Embora a
resistina tenha sido originalmente descrita como hormônio específico de
adipócitos ligando obesidade e resistência à insulina, evidências crescentes
indicam que a resistina também é expressa moderadamente em leucócitos
mononucleares, macrófagos e células da medula óssea em humanos.
Semelhante à resistina, pensava-se que a quemerina era um hormônio dos
adipócitos e regulava a diferenciação e a lipólise dos adipócitos. No
entanto, também é encontrado em outros tipos de células, como células
endoteliais.
As células imunes residentes no tecido adiposo e as células endoteliais são
as principais fontes de outras adipocinas, incluindo apelina, visfatina, PAI1,
MCP1, TNFα e IL6. A produção ou secreção desregulada dessas
adipocinas causa disfunção do tecido adiposo e está implicada na
inflamação induzida pela obesidade e na resistência à insulina.
Leptina
A leptina é codificada por um gene que tem três exons e dois introns.
A região promotora tem sítios de ligação como TATA Box, e elementos
responsivos a C/EBPs (proteínas ligadoras ao amplificador CCAAT
CCAAT/enhancer binding protein), GRE (elemento responsivo a
glicocorticóides) e CREB (proteína ligadora ao elemento responsivo ao
AMPc). A transcrição e tradução ocorrem no tecido adiposo, placenta e
trato gastrintestinal, onde a razão de produção é diretamente relacionada à
massa de tecido adiposo
Glicocorticóides, estrógenos, citocinas inflamatórias e quadros de
infecção aguda aumentam os níveis de leptina, enquanto baixas
temperaturas, estimulação adrenérgica, hormônio do crescimento,
hormônios tireoidianos, esteróides androgênicos, melatonina parecem
diminuir os seus níveis.
A leptina, um hormônio da saciedade do peptídeo de 16 kDa
codificado pelo gene da obesidade ( ob ) regula o balanço energético
inibindo a fome.
O efeito de saciedade da leptina é alcançado ao passar pela barreira
hematoencefálica e atingir o hipotálamo, um centro primário de fome que
regula a ingestão de alimentos e o peso corporal para regular a massa de
tecido adiposo, diminuindo a ingestão de alimentos e modulando o
metabolismo da glicose e da gordura.
Na presença de leptina, seus receptores (Ob-R) dimerizam e são
ativados por alterações conformacionais, levando à ativação de proteínas
JAK (Janus cinase) e STAT (Signal Transduction and Activation of
Transcription) (7). Os monômeros do receptor são então fosforilados em
resíduo tirosina do domínio intracelular por uma Janus cinase (JAK2),
passando a ancorar três proteínas transdutoras do sinal e ativadoras da
transcrição (STATs). As STATs ancoradas são então fosforiladas em
resíduos tirosina pela JAK, dissociando-se do receptor e se movimentam no
núcleo, onde se ligam a sequências específicas de DNA, estimulando assim
a expressão de genes-alvos específicos. Outras vias de sinalização já foram
demonstradas, tais como JNK (NH2-TERMINAL C-Jun cinase), p38 (p38
MAP cinase), cinase regulada extracelularmente (ERK), fosfolipase C
(PLC), prostaglandinas E2/F2 (PGE2/PGF2) entre outros
A ação da leptina no hipotálamo via JAK2/STAT3. inibe os
neurónios orexígenos tais como os neurónios do neuropéptido Y
(NPY)/proteína relacionada com agouti (AgRP). Além disso, a leptina
controla a alimentação regulando vários neuropeptídeos orexígenos,
incluindo NPY, AgRP, hormônio de concentração de melanina (MCH),
galanina, orexina e peptídeo semelhante à galanina.
Além disso, o efeito de saciedade da leptina também é mediado pela
regulação de peptídeos anorexígenos, como POMC, neurotensina,
hormônio liberador de corticotropina e fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF).
A leptina exerce outros efeitos na reprodução, angiogênese, controle
da pressão sangüínea e osteogênese Além disso, a leptina regula a resposta
imune, incluindo células imunes adaptativas e inatas que se ligam à
adaptação metabólica.
A leptina recombinante vem sendo desenvolvida e aplicada para o
tratamento da obesidade e seus distúrbios associados. No entanto, a maioria
dos pacientes obesos apresenta resistência à leptina. Alternativamente, os
medicamentos que melhoram a sensibilidade à leptina oferecem uma nova
maneira de tratar pacientes obesos.
TNF-α
O TNF-α é uma citocina imunomodulatória e pró-inflamatória que age
diretamente no adipócito regulando acúmulo de gordura e interferindo
diretamente em diversos processos dependentes de insulina, como a
homeostase glicêmica e o metabolismo de lipídios.
Seu efeito mais intenso é a inibição da lipogênese (via inibição da
expressão da lipase de lipoproteína LLP, GLUT-4 e da acetil Coa sintetase
e aumento da lipólise.
A expressão e a secreção de TNF- α estão aumentadas em obesos,
correlacionando positivamente com aumento do volume de adipócitos. Em
humanos obesos, existe uma forte correlação inversa entre TNF- α e
metabolismo de glicose, o TNF- α da leva a redução da fosforilação do
substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) e da atividade da PI3K
(fosfatidil-inositol-3-cinase), com redução da síntese e da translocação do
transportador de glicose (GLUT-4) para a membrana, e consequente
diminuição na captação de glicose mediada pela insulina.
Citocinas pró-inflamatórias induzem resistência a insulina resistência
ativando quinases incluindo IκB quinase-β (IKKβ), JUN amino-terminal
quinase 1 (JNK1;) e p38 MAPK, que pode contribuir para a fosforilação de
resíduos de serina em proteínas IRS1 e estimulam a produção de
supressores de sinalização de citocinas (SOCS), que bloqueiam a ação das
proteínas IRS
Esta citocina também está envolvida no processo inflamatório indutor de
aterogênese, participando da migração de monócitos e sua conversão em
macrófagos na parede endotelial, por meio da transcrição do fator nuclear
k-B (NFkB), que modula uma série de mudanças inflamatórias na parede
vascular.
IL-6
A citocina pró-inflamatória IL-6 correlacionada como um preditor ou
mediador patogênico mediador da resistência à insulina e DCV. A
Produção de IL-6 no tecido adiposo abdominal é 3 vezes maior do que no
tecido adiposo subcutâneo. As concentração de IL-6 diminuem em paralelo
com a perda de peso e melhora da resistência à insulina.
A IL-6 também inibe a autofosforilação do receptor da insulina e
mediadores de sinalização.
Adiponectina
A adiponectina, um membro da família do complemento 1q, é uma
adipocina de 30 kDa e exerce múltiplos efeitos benéficos, incluindo um
efeito sensibilizador da insulina, proteção cardiovascular e anti-inflamação.
A adiponectina está presente principalmente em três espécies: um trímero
de baixo peso molecular (LMW) de aproximadamente 67 kDa, um
hexâmero de ~ 120 kDa e um multímero de alto peso molecular (HMW) de
> 300 kDa. Demonstrou-se que a adiponectina HMW possui a atividade
mais potente de sensibilização da insulina.
A adiponectina circulante é capaz de atingir vários tecidos e regular a
sensibilidade à insulina, bem como a homeostase energética. O fígado é um
tecido alvo primário da adiponectina.
Foi demonstrado que a adiponectina ativa a proteína quinase ativada
por AMP (AMPK) e reduz a expressão de enzimas gliconeogênicas, como
fosfoenolpiruvato carboxilase e glicose-6-fosfatase, levando à supressão da
gliconeogênese. Além disso, a adiponectina é capaz de aumentar a
atividade da ceramidase e suprimir o conteúdo de ceramida hepática pelo
qual melhora a sensibilidade à insulina hepática e de corpo inteiro
independentemente da AMPK. Além disso, a adiponectina também exerce
seus efeitos de sensibilização à insulina através da modulação das ações
biológicas de fatores de crescimento, como fator de crescimento derivado
de plaquetas, fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator de
crescimento semelhante ao fator de crescimento epidérmico ligado à
heparina (HB EGF).
No músculo esquelético, a forma globular da adiponectina (gAd)
demonstrou ativar a via AMPK, levando ao aumento da fosforilação de
ACC, oxidação de ácidos graxos e captação de glicose. Além de
sensibilizar a insulina, outro papel funcional da adiponectina é regular a
termogênese e a homeostase energética.
A adiponectina exerce múltiplos efeitos benéficos ligando-se aos seus
receptores, receptor de adiponectina 1 e receptor 2 (AdipoR1 e AdipoR2.
Além disso, a T-caderina, uma glicoproteína ancorada na superfície celular,
é eficaz na ligação da adiponectina e medeia a sinalização da adiponectina,
enquanto fica aquém de ser um receptor que se liga a ambos os ligantes e
transduz as vias de sinalização intracelular.
Há evidências acumuladas mostrando que a adiponectina exibe efeito
sensibilizador da insulina através de múltiplas vias de sinalização a jusante
dos receptores de adiponectina, como AMPK, Ca 2+ , PPARα, ceramida e
S1P.
A via AMPK, a jusante da sinalização do receptor de adiponectina, é crítica
para a ação da adiponectina no fígado, músculo e outros órgãos. No
entanto, descobriu-se mais tarde que a adiponectina suprime a produção
hepática de glicose através de uma via dependente de interleucina 6 (IL6),
mas independente de AMPK. No entanto, se a AMPK é dispensável para o
efeito redutor de glicose da adiponectina no fígado ainda não foi totalmente
compreendido.
Resistina
A resistina é um péptido de 12 kDa, Embora mostram que a resistina é
produzida principalmente em macrófagos e monócitos e, em baixos níveis
em pré-adipócitos e adipócitos humanos. Como muitas outras citocinas
pró-inflamatórias, a resistina estimula a sinalização intracelular por meio da
ativação de NF-KB que por sua vez promove a síntese de outros citocinas
pró-inflamatórias, incluindo TNF-a , IL-6, MCP-1 e IL-12 e as moléculas
de adesão ICAM-1 e VCAM-1. Vários estímulos pró-inflamatórios
também induzem a expressão de resistina, incluindo TNF-a,IL-6, IL-1 e
lipopolissacarídeo. A resistina está envolvida na resistência à insulina, a e
na na inflamação associada a doenças cardiovasculares.
A administração central de resistina induz resistência à insulina em todo o
corpo pela regulação negativa da sinalização da adiponectina e do FGF21.
FGF21
O fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) foi definido como uma
hepatocina, adipocina e miocina e exerce diversas funções biológicas no
metabolismo.
Como uma adipocina, o FGF21 é induzido pela exposição ao frio e, por sua
vez, promove a expressão gênica termogênica em BAT e WAT inguinal
(iWAT). O FGF21 induz o efeito de escurecimento de adipócitos e
termogênico pela regulação positiva de PGC1α

Controle metabólico no tecido adiposo

Como órgão de armazenamento de energia, o tecido adiposo armazena
TGs e libera ácidos graxos por meio da lipogênese e da lipólise,
respectivamente. Sistemicamente, a alimentação estimula a via
lipogênica e o armazenamento de TGs no tecido adiposo, enquanto o
jejum induz a ativação da via lipolítica e promove a quebra de TGs e
liberação de ácidos graxos do tecido adiposo.
Lipogênese
Para a biossíntese de TAG, o adipócito necessita de uma fonte de
glicerol-3-fosfato (glicerol-3-P) e de acido graxo livre complexado com
coenzima A (CoA), constituindo o composto acilCoA. O primeiro é obtido
como um produto da via glicolítica, e o segundo provem da biossíntese a
partir de acilCoA ou da captação de AGL proveniente de lipoproteínas
(quilomícrons e VLDL) circulatórias que no TAB sofrem a ação da LPL,
que hidrolisa o TAG nelas contido, liberando os AGL.
Este processo requer a captação de glicose, o que envolve proteínas
transportadoras específicas, os GLUTs (GLUT1 e GLUT4), e este processo
é controlado pela insulina. Assim, a insulina secretada durante o período
prandial, estimula a translocação de GLUT4 para a membrana celular,
aumentando o transporte de glicose.
Inicialmente, a glicose é oxidada para gerar acetil-CoA mitocondrial
para alimentar a síntese de citrato mitocondrial. A enzima citrato
desidrogenase vai ser inibida alostéricamente pelo altos níveis de ATP e
desta forma o citrato irá se acumular.
O citrato mitocondrial é transportado para o citosol onde a enzima
citratoliase irá convertê-lo em acetilCoA + oxaloacetato.
O oxaloacetato será reduzido a malato e este poderá voltar para a
mitocôndria ou será convertido em piruvato.
O acetil CoA sofre a ação da acetilCoA carboxilase e será
transformado em malonilCoA . Este último produto entra em uma
complexa via de síntese de ácidos graxos, catalisada pela enzima ácido
graxo sintase (FAS), que culmina na formação de palmitato (16C) .
 Paralelamente, a glicose-6-fosfato também é desviada para a via das
pentose para gerar equivalentes redutores na forma de NADPH necessários
para alimentar as reações de síntese da enzima ácido graxo sintase (FAS).
O ácido graxo então formado derverá ser acilado com coenzima A
para formar o acilCoA. Este processo é executado por uma outra proteína
integral da membrana, a acilCoA sintase (ACS)
O glicerol-3-fosfato atua como precursor do esqueleto de glicerol do
TAG. Para este fim, nos adipócitos a glicose é desviada para produzir G3P
pela glicerofosfato desidrogenase (a produção de G3P por essa enzima é
controlada pela razão NADH/NAD +/Q).
Por fim o acilCoA será utilizado para a esterificação com glicerol-3-
P,este processo requer aciltransferases que facilitam a esterificação passo a
passo de uma molécula de glicerol para três moléculas de ácidos graxos
livres, completando a biossíntese de TAG, que é finalmente incorporado à
gotícula citoplasmática de gordura.

Os intermediários metabólicos do DNL atuam como reguladores:

(i)O malonil-CoA citoplasmático é um potente inibidor da β-oxidação
mitocondrial por meio da inibição da carnitina palmitoiltransferase 1
(CPT1), e o
(ii) O citrato ativa alostericamente o ACC para estimular a formação de
malonil-CoA
As células de gordura são capazes de sintetizar novos lipídios a partir
de carboidratos circulantes por meio de um processo conhecido como
lipogênese de novo (DNL). A DNL depende de duas enzimas-chave: ácido
graxo sintase e acetil-CoA carboxilase, que são reguladas
transcricionalmente pelas proteínas SREBP1c e ChREBP que por sua vez
sãoreguladas por mTOR.
Lipólise
O modo dominante de liberação de ácidos graxos livres nos
adipócitos é através da lipólise PKA-dependente que é desencadeada pelo
jejum ou exposição ao frio via aumento da liberação de norepinefrina pelo
SN Simpático.
O estímulo frio envolve termorreceptores sensíveis ao frio que
transmitem sinais aferentes ao hipotálamo e ao tronco cerebral, levando à
liberação de norepinefrina dos nervos simpáticos pós-ganglionares que
inervam os adipócitos. A norepinefrina atua nos adrenorreceptores na
membrana plasmática dos adipócitos, o que acaba resultando na liberação
de ácidos graxos livres dos triglicerídeos armazenados.
Os efetores mais bem caracterizados dessa cascata são os receptores
β-adrenérgicos (β-ARs), que elevam o AMPc intracelular para conduzir a
fosforilação de lipases dependente de PKA dentro do adipócito. A hidrólise
sequencial de TAG por lipases críticas, incluindo lipase triglicerídica
adiposa (ATGL), lipase hormônio-sensível (HSL) e lipase monoacilglicerol
(MGL), medeia a conversão de TAGs em diacilgliceróis (DAG),
monoacilgliceróis (MAG) e, eventualmente, glicerol totalmente liberado e
ácidos graxos livres.
Estudos recentes também demonstram que a ativação da lipólise pela
liberação de catecolaminas do SNS pode ser antagonizada por macrófagos
associados a neurônios simpáticos (SAMs) que possuem transportadores
especializados e monoamina oxidase A (MAOA), que efetivamente
sequestram e catabolizam norepinefrina extracelular local. Esses
reguladores negativos da lipólise de adipócitos aumentam em conteúdo e
atividade com a idade e obesidade.