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1. Anatomia, histologia e fisiologia do pâncreas

Anatomia

O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, retroperitoneal, situada

sobrejacente e transversalmente aos corpos das vértebras L I e L II (o nível do plano
transpilórico) na parede posterior do abdome

Mede aproximadamente 12 a 15 cm de comprimento e 2,5 cm de espessura

Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à esquerda

O pâncreas é dividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda

Cabeça:

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 A cabeça do pâncreas é a parte expandida da glândula que é circundada pela curvatura
em forma de C do duodeno

A margem inferior do órgão é superior à terceira parte do duodeno e é contínua com o

processo uncinado

O processo uncinado, uma projeção da parte inferior da cabeça do pâncreas, estende-se

medialmente para a esquerda, posteriormente à AMS (artéria mesentérica superior)

A face anterior da cabeça é coberta por peritônio e está relacionada com a origem do
mesocolo transverso

A cabeça do pâncreas está apoiada posteriormente na VCI (veia cava inferior), artéria e
veia renais direitas, e veia renal esquerda

Próximo da linha média, a cabeça é contínua com o colo. O limite entre a cabeça e o
colo é com frequência demarcado anteriormente pelo sulco da artéria gastroduodenal e
posteriormente por um sulco similar, porém mais profundo, o qual contém a união das
veias mesentérica superior e esplênica onde formam a veia porta.

Colo:

É curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos mesentéricos superiores

A face anterior do colo, coberta por peritônio, está situada adjacente ao piloro do
estômago

A VMS une-se à veia esplênica posteriormente ao colo para formar a veia porta

As artérias gastroduodenal e pancreaticoduodenal superior anterior descem

anteriormente à glândula, na região da junção do colo com a cabeça do pâncreas.

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 Corpo:

É a parte mais longa da glândula e estende-se do lado esquerdo do colo até a cauda

Parece ligeiramente triangular e se torna progressivamente mais fino e menos largo à

medida que se aproxima da cauda

Situa-se à esquerda dos vasos mesentéricos superiores, passando sobre a aorta e a

vértebra L II, logo acima do plano transpilórico e posteriormente à bolsa omental.

A face anterior do corpo do pâncreas é coberta por peritônio, está situada no assoalho da
bolsa omental e forma parte do leito do estômago.

A face posterior do corpo do pâncreas não tem peritônio e está em contato com a aorta,
AMS, glândula suprarrenal esquerda, rim esquerdo e vasos renais esquerdos

Cauda:

É a parte mais estreita e mais lateral da glândula; é contínua medialmente com o corpo.

Tem de 1,5 a 3,5 cm de comprimento nos adultos.

Situa-se anteriormente ao rim esquerdo, onde está intimamente relacionada ao hilo

esplênico e à flexura esquerda do colo

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 A cauda é relativamente móvel e passa entre as camadas do ligamento esplenorrenal
junto com os vasos esplênicos

Ducto pancreático:

Geralmente corre dentro da substância da glândula, da esquerda para a direita. Tende a

estar mais próximo da face posterior que da face anterior e é formado pela junção de
vários ductos lobulares (secundários) da cauda. Seu calibre aumenta à medida que segue
dentro do corpo, pois recebe mais ductos lobulares que se unem quase em ângulo reto,
formando um padrão em “espinha de peixe”

Começa na cauda do pâncreas e atravessa o parênquima da glândula até a cabeça do

pâncreas: aí ele se volta inferiormente e tem íntima relação com o ducto colédoco. O
ducto pancreático e o ducto colédoco geralmente se unem para formar a ampola
hepatopancreática (de Vater) curta e dilatada, que se abre na parte descendente do
duodeno, no cume da papila maior do duodeno.

O ducto pancreático acessório (ducto de Santorini) geralmente drena a parte superior da

cabeça do pâncreas anteriormente. Tem calibre menor que o do ducto pancreático
principal, ascende anteriormente ao mesmo e é formado no interior da substância da
cabeça a partir de vários ductos lobulares.

O ducto pancreático acessório geralmente se abre em uma papila duodenal secundária

pequena e arredondada, a papila menor do duodeno, que está a cerca de 2 cm da papila
maior e é anterossuperior a ela. Quando a extremidade duodenal do ducto pancreático
acessório não se desenvolve, os ductos lobulares drenam para o ducto pancreático
através de um canal (ou de canais) pequeno(s).

Em geral, o ducto pancreático acessório comunica-se com o ducto pancreático. Em

alguns casos, o ducto pancreático é menor do que o ducto pancreático acessório e pode
não haver conexão entre os dois. Nesses casos, o ducto pancreático acessório conduz a
maior parte do suco pancreático

O músculo esfíncter do ducto pancreático (ao redor da parte terminal do ducto

pancreático), o músculo esfíncter do ducto colédoco (esfíncter do colédoco – ao redor
da extremidade do ducto colédoco) e o músculo esfíncter da ampola hepatopancreática
(de Oddi), ao redor da ampola hepatopancreática, são esfíncteres de músculo liso que
impedem o refluxo das secreções digestivas e do conteúdo duodenal. Desses apenas o
músculo esfíncter do ducto colédoco tem participação significativa no controle do fluxo
da bile para o duodeno.

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 Histologia

As enzimas são armazenadas e secretadas por células da porção exócrina, arranjadas em

ácinos. Os hormônios são sintetizados em grupamentos de células epiteliais endócrinas
conhecidos como ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langerhans)

Porção exócrina

A porção exócrina do pâncreas é uma glândula acinosa composta que produz

diariamente 1.200 mL de fluido rico em bicarbonato contendo proenzimas
digestivas

Uma cápsula delgada de tecido conjuntivo reveste o pâncreas e envia septos para o
seu interior, separando-o em lóbulos

O pâncreas é composto por células secretoras piramidais dispostas

predominantemente como agrupamentos esféricos, ou ácinos

Os ácinos são circundados por uma lâmina basal, que é sustentada por uma bainha
delicada de fibras reticulares.

Cerca de 40 a 50 células formam um ácino seroso arredondado ou oval cujo lúmen

é ocupado por três ou quatro células centroacinosas, que representam o início do
sistema de ductos do pâncreas

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 O sistema de ductos do pâncreas inicia-se no centro de cada ácino, com o
surgimento dos ductos intercalares, cujas porções iniciais são constituídas de
células centroacinosas claras cubóides baixas.

As células centroacinosas e os ductos intercalares possuem receptores na sua

membrana plasmática basal para o hormônio secretina e possivelmente para a
acetilcolina, liberada pelas fibras parassimpáticas pós-ganglionares

Os ductos intercalares se unem uns aos outros para formarem os ductos

intralobulares maiores, que em sua maioria convergem para formarem os ductos
interlobulares. As células centroacinares são substituídas por epitélio colunar nos
ductos interlobulares maiores.

Além disso, os ductos interlobulares maiores são circundados pelo tecido

conjuntivo frouxo dos septos, que contém músculo liso e fibras nervosas
autônomas. Há células neuroendócrinas entre as células colunares dos ductos, e
os mastócitos são numerosos no tecido conjuntivo circunjacente.

Os ductos interlobulares maiores liberam seu conteúdo no ducto pancreático

principal

Células:

Células acinares: cada célula acinosa tem o formato de uma pirâmide

truncada, com sua base apoiada sobre a lâmina basal (que separa as células
acinosas do tecido conjuntivo) ; o núcleo é arredondado é posicionado no
citoplasma basal; o citoplasma apical da célula, voltado para o lúmen do
ácino, é preenchido por grânulos de secreção (grânulos de zimogênio)
contendo enzimas, cujo número diminui após uma refeição

As células acinosas do pâncreas têm receptores para colecistocinina e

acetilcolina

Porção endócrina

O pâncreas endócrino é constituído de agregados esféricos de células, conhecidos

como ilhotas de Langerhans, que estão dispersos entre os ácinos serosos.

Pode haver mais de 1 milhão de ilhotas no pâncreas humano, e há uma pequena

tendência para ilhotas serem mais abundantes na região da cauda do pâncreas.

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 As ilhotas são constituídas por células poligonais, dispostas em cordões, em volta
dos quais existe uma abundante rede de capilares sanguíneos com células
endoteliais fenestradas. Há uma fina camada de tecido conjuntivo que envolve a
ilhota e a separa do tecido pancreático restante.

Células:

Cinco tipos celulares constituem o parênquima de cada ilhota de Langerhans:

células beta (β), células alfa (α), células delta (δ) (células D e D1), células PP
(produtoras do polipeptídeo pancreático) e células G (produtoras de gastrina).

Fisiologia

Porção exócrina

As células acinosas do pâncreas exócrino produzem, armazenam e liberam um grande

número de enzimas: amilase pancreática, lipase pancreática, ribonuclease,
desoxirribonuclease (DNase) e as proenzimas tripsinogênio, quimotripsinogênio,
procarboxipeptidase e pro-elastase.

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 A liberação das enzimas pancreáticas é induzida pelo hormônio colecistoquinina
(CCK), secretada pela mucosa duodenal e do jejuno superior quando o alimento entra
no intestino delgado, assim como pela acetilcolina liberada pelas fibras parassimpáticas
pós ganglionares.

A CCK é produto das células I, que também estão localizadas no epitélio do

intestino delgado.

A liberação de colecistoquinina é estimulada por ácidos graxos de cadeia longa,

ácido gástrico e alguns aminoácidos essenciais no lúmen intestinal que interagem
com as células I

As células centroacinosas e os ductos intercalares produzem um líquido seroso

alcalino, rico em bicarbonato, que neutraliza o quimo ácido que chega ao duodeno
proveniente da região pilórica do estômago. Este fluido é pobre em enzimas, e sua
liberação é induzida pelo hormônio secretina, produzido pelas células enteroendócrinas
do intestino delgado em associação com a acetilcolina, liberada pelas fibras
parassimpáticas pós-ganglionares

O mecanismo sensível ao pH está situado em células endócrinas especializadas, no

epitélio do intestino delgado, conhecidas como células S. Quando o pH luminal cai
abaixo de, aproximadamente, 4,5, a células S são estimuladas a liberar secretina

O mecanismo admitido para a secreção de íons bicarbonato é que ele seja facilitado
pela enzima anidrase carbônica, que catalisa a formação do ácido carbônico
(H2CO3) a partir da água (H2O) e do dióxido de carbono (CO2). No meio aquoso
do citossol, o H2CO3 se dissocia formando H+ e HCO3−; o HCO3− é ativamente
transportado para o lúmen do ducto, enquanto o íon hidrogênio (H+) é transportado
para os elementos do tecido conjuntivo.

Fase cefálica

Estímulos psíquicos, visuais, auditivos e olfatórios, por reflexos condicionados por

via vagal, elevam a secreção pancreática, mesmo antes da ingestão dos alimentos.
Além disso, esses sinais nervosos causam a liberação de acetilcolina pelos
terminais do nervo vago no pâncreas

Essa sinalização faz com que quantidade moderada de enzimas seja secretada nos
ácinos pancreáticos, respondendo por cerca de
20% da secreção total de enzimas pancreáticas, após refeição

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 A pancreática, na fase cefálica, é predominantemente enzimática.

Fase gástrica

É iniciada pela distensão do estômago e é, também, mediada pelo nervo vago

Durante a fase gástrica, a estimulação nervosa da secreção enzimática prossegue,

representando outros 5% a 10% das enzimas pancreáticas secretadas após refeição

Fase intestinal

A fase intestinal da secreção pancreática representa 70 a 80% da secreção total

A secreção é volumosa e aquosa, contendo elevadas concentrações de HCO3– e

enzimas.

Nesta fase, os principais mecanismos regulatórios são acionados pela chegada do

quimo ao delgado.

Assim, os principais reguladores são: secretina e CCK.

A secretina é liberada da mucosa duodenal e jejunal pela chegada do quimo

ácido ao duodeno, por estimulação das células S. No pâncreas, ela estimula as
células dos ductos.

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 Os produtos de hidrólise lipídica e proteica ativam as células I, secretoras da
CCK do delgado, que elevam a secreção enzimática das células acinares

Porção endócrina

As células das ilhotas de Langerhans produzem insulina, glucagon, somatostatina,

gastrina e polipeptídeo pancreático.

Glucagon

Síntese

O glucagon é sintetizado e secretado pelas células α das ilhotas pancreáticas.

O glucagon é polipeptídeo de cadeia linear simples com 29 aminoácidos

Como acontece com outros hormônios peptídicos, o glucagon é sintetizado

como pré-pró-glucagon. O peptídeo de sinalização e outras sequências
peptídicas são removidos, para a produção do glucagon que depois é
armazenado em grânulos densos, até ser secretado pelas células α.

O glucagon circula de uma forma livre e possui uma meia-vida curta de cerca
de 6 minutos. O sítio predominante de degradação de glucagon é o fígado, que
degrada até 80% do glucagon circulante em uma passagem.

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 Pelo fato de o glucagon (seja do pâncreas ou do intestino) entrar na veia
porta hepática e ser levado ao fígado antes de atingir a circulação
sistêmica, grande parte do hormônio nunca atinge a circulação sistêmica

Regulação

As ações do glucagon são coordenadas para aumentar e manter a concentração

de glicose no sangue. Assim, os fatores causadores da estimulação da secreção
de glucagon são os que informam às células α que ocorreu diminuição da
glicose no sangue

O principal fator estimulante da secreção de glucagon é a diminuição da

concentração de glicose no sangue

O glucagon busca corrigir a hipoglicemia

A secreção de glucagon também é estimulada pela ingestão de proteínas,

especificamente, dos aminoácidos arginina e alanina.

O glucagon promove, então, a conversão rápida dos aminoácidos em

glicose, disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos.

Em exercícios exaustivos, a concentração plasmática de glucagon aumenta

de quatro a cinco vezes

Um dos fatores que podem elevar a secreção do glucagon no exercício

é o aumento dos aminoácidos circulantes. Outros fatores, tais como o
estímulo b- adrenérgico das ilhotas de Langerhans, também podem ter
participação.

Efeitos

Como o hormônio da fome, o glucagon promove a mobilização e a utilização

dos nutrientes armazenados, para manter a glicemia em jejum. As principais
ações do glucagon são no fígado (em contraste com a insulina, que age sobre o
fígado, tecido adiposo e tecido muscular).

Aumenta a concentração de glicose no sangue:

(1) Estimula a glicogenólise e, simultaneamente, inibe a formação de

glicogênio, a partir da glicose;

(2) Aumenta a gliconeogênese

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 Os aminoácidos são utilizados para a gliconeogênese, e os grupos
amino resultantes são incorporados à ureia.

Aumenta a concentração de ácidos graxos e dos cetoácidos no sangue.

O glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando

quantidades aumentadas de ácidos graxos para os sistemas de energia do
organismo.

O glucagon também inibe o armazenamento de triglicerídeos no

fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do
sangue;

Esses ácidos graxos são oxidados para fornecer ATP à célula hepática. Se
a taxa de transporte de ácidos graxos para a mitocôndria ultrapassa a
necessidade do fígado para fosforilar ADP, os ácidos graxos são apenas
parcialmente oxidados, e os cetoácidos (ou “corpos cetônicos”) ácido b-
hidroxibutírico e acetoacético se acumularão.

Durante o processo de oxidação dos ácidos graxos, o acetil-CoA

(acetilcoenzima A) formado pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou
pode ser convertido nos denominados “corpos cetônicos”: em certas
circunstâncias, como no jejum e diabetes melithus, as moléculas de
oxalacetato são utilizadas na síntese de glicose (gliconeogênese) ,
como consequência, quando a concentração de oxalacetato está baixa,
pouco acetil-CoA entra no ciclo de Krebs, logo, a formação de corpos
cetônicos é favorecida.

lembrando que Acetil-CoA precisa do oxalecetato para entrar no

ciclo de krebs

Durante o jejum, a cetogênese é de importância vital para o SNC,

que pode utilizar os cetoácidos mas não ácidos graxos como
combustível.

O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-b-

hidroxibutirato diminui o pH do sangue, causando a condição
conhecida como acidose. A acidose extrema pode levar ao coma e em
alguns casos à morte.

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 O glucagon em concentrações elevadas também (1) aumenta a força do
coração; (2) aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos, especialmente os
rins; (3) aumenta a secreção de bile; e (4) inibe a secreção de ácido gástrico.

Somatostatina

A somatostatina pancreática, polipeptídeo com 14 aminoácidos, é secretada pelas

células δ das ilhotas.

O equivalente gastrointestinal (produzido pelas células D do TGI) da

somatostatina tem 28 aminoácidos.

A somatostatina foi descrita pela primeira vez como um peptídeo hipotalâmico

que inibe a liberação de hormônio do crescimento

Tem meia-vida extremamente curta, de apenas 3 minutos, no sangue circulante.

Quase todos os fatores relacionados à ingestão de alimentos estimulam a secreção

de somatostatina. Eles compreendem (1) glicose sanguínea aumentada; (2)
aminoácidos aumentados; (3) ácidos graxos aumentados; e (4) concentrações
elevadas de diversos hormônios gastrointestinais, liberados do trato gastrointestinal
superior, em resposta à ingestão de alimentos.

Efeitos inibitórios

A somatostatina age localmente nas próprias ilhotas de Langerhans para

deprimir a secreção de insulina e de glucagon.

A somatostatina diminui a motilidade do estômago, do duodeno e da vesicular

biliar.

A somatostatina diminui a secreção e a absorção no trato gastrointestinal;

Aparentemente, a função da somatostatina é de modular, ou limitar, as respostas da

insulina e do glucagon à ingestão de alimentos

Guyton:

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 Polipeptídeo pancreático

O polipeptídeo pancreático é um hormônio peptídico de 36 aminoácidos

Produzido nas células F do pâncreas localizadas na periferia das ilhotas

pancreáticas

É liberado na circulação após ingestão de alimento, exercício e estimulação vagal.

Seus efeitos consistem em inibição da secreção pancreática exócrina, contração da

vesícula biliar, modulação da secreção de ácido gástrico e motilidade
gastrintestinal.

O polipeptídeo pancreático atravessa a barreira hematoencefálica, e foi postulado

que ele desempenha um papel na regulação do comportamento alimentar.

Peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

É produzido pelo segundo tipo de células δ, conhecido como células D1.

Este hormônio induz a glicogenólise e a hiperglicemia, além de regular a

motilidade intestinal e o tônus da musculatura lisa da parede intestinal.

Adicionalmente, o VIP controla a secreção dos íons e água pelas células epiteliais
intestinais

Gastrina

Liberada pelas células G, estimula a liberação de HCl pelo estômago, a motilidade

e o esvaziamento gástricos e a taxa de divisão celular das células regenerativas do
estômago.

Amilina

É um hormônio peptídico de 37 aminoácidos

É armazenada em grânulos beta e é liberada com a insulina e o peptídeo C

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 As concentrações plasmáticas de amilina aumentam após uma refeição ou a infusão
de glicose.

Ela parece atuar com a insulina na regulação das concentrações plasmáticas de

glicose, na supressão da secreção pós-prandial de glucagon e na diminuição da
velocidade de esvaziamento gástrico.

No músculo, a amilina opõe-se à síntese do glicogênio e ativa a glicogenólise e a

glicólise, aumentando, assim, a produção de lactato.

A amilina circulante apresenta-se aumentada na obesidade, na hipertensão e no

diabetes gestacional, mostrando-se baixa ou ausente no diabetes melito tipo 1.

A amilina constitui o principal componente do amiloide das ilhotas pancreáticas,

encontrado na maioria dos pacientes com diabetes melito não dependente de
insulina (tipo 2), e acredita-se que possa contribuir para a destruição das células b
do pâncreas.

2. Elucidar a síntese de insulina

Síntese

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 A molécula de insulina consiste em duas cadeias peptídicas ligadas por duas ligações
dissulfeto.

Em humanos, é expressa por um gene localizado no braço curto do cromossomo 11 das

células B das ilhotas pancreáticas. A cadeia A contém 21 resíduos de aminoácidos e é
interligada por duas pontes dissulfeto entre resíduos de cisteína à cadeia B, que dispõe de 30
resíduos de aminoácidos. Uma terceira ponte de dissulfeto liga outros dois resíduos de
cisteína pertencentes à própria cadeia A.

A síntese da insulina inicia-se no retículo endoplasmático rugoso (RER), constituindo-se

inicialmente a pré-proinsulina, contendo uma cadeia única de aminoácidos.

A pré-proinsulina é um precursor inativo com uma “sequência sinalizadora”

aminoterminal; a pré-pró insulina tem quatro peptídeos: o peptídeo de sinalização, as
cadeias A e B de insulina e o peptídeo de conexão (peptídeo C)

A remoção proteolítica da sequência sinalizadora (um segmento de 23 aminoácidos) e a

formação de três ligações dissulfeto produzem a pró-insulina (composta por 86 resíduos de
aminoácidos)

A pró-insulina consiste em uma cadeia b aminoterminal, uma cadeia a carboxiterminal e

um peptídeo de conexão, conhecido como peptídeo C, que liga as cadeias a e b. A
ligação das duas cadeias possibilita o dobramento apropriado da molécula e a formação
de pontes de dissulfeto entre as cadeias;

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 Durante o transporte dessa molécula através do complexo de Golgi para ser empacotada na
forma de grânulo, a proinsulina dá origem à insulina e ao peptídio conector (peptídio C).

A pró-insulina é convertida em insulina ativa por proteases específicas, que hidrolisam

duas ligações peptídicas e formam a molécula de insulina madura e o peptídeo C

A molécula de insulina resultante tem duas cadeias peptídicas, A e B, que são unidas
por duas ligações dissulfeto

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 Nos grânulos prontos para a secreção, as moléculas de insulina se agregam e se estabilizam
por íons zinco. Além da insulina e peptídio C, o grânulo contém várias outras proteínas e
peptídios.

Como ocorre com outros hormônios peptídicos, a insulina permanece armazenada até que
um estímulo deflagre sua exocitose do grânulo

Quando há estimulo tanto insulina quanto peptídio C são liberados.

A insulina circula em sua forma livre, com meia-vida de 3 a 8 minutos, e é degradada

predominantemente pelo fígado, com degradação de mais de 50% durante sua primeira
passagem (isso ocorre porque a insulina é secretada direto dentro da veia porta, logo, é
exposta a insulinase hepática antes de entrar na circulação periférica)

Os rins retiram aproximadamente 40% da quantidade total da insulina que atinge o órgão em
uma primeira circulação.

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 💡 A importância do peptídeo C é que, de modo diferente da insulina, ele não é
prontamente degradado no fígado. Por conseguinte, a meia-vida relativamente longa
do peptídeo (35 minutos) faz sua liberação ser utilizada como índice de capacidade
secretora do pâncreas endócrino. O peptídeo C pode ter alguma ação biológica, visto
que evidências recentes indicam que sua reposição melhora a função renal e a
disfunção nervosa em pacientes com diabetes tipo 1. O receptor e os mecanismos de
sinalização envolvidos nessas respostas ainda estão em fase de pesquisa

Os níveis séricos de insulina normalmente começam a subir dentro de 10 minutos após a

ingestão de alimento e atingem o pico em 30 a 45 minutos. A elevação nos níveis séricos de
insulina rapidamente reduz a glicose sanguínea a níveis basais.

Quando a secreção de insulina é estimulada, ela é liberada dentro de minutos. Se o estímulo

for mantido, a secreção de insulina cai dentro de 10 minutos e então sobe lentamente durante
um período de cerca de de 1 hora. A última fase é denominada fase tardia de liberação da
insulina. A fase precoce de liberação da insulina provavelmente envolve a liberação da
insulina pré-formada, enquanto que a fase tardia representa a liberação da insulina recém-
formada.

Secreção

O processo de secreção de insulina tem como estímulo a concentração da glicose

1. O estímulo principal para liberação da insulina é a concentração plasmática de glicose maior

do que 100 mg/dL.

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 2. A glicose absorvida no intestino delgado chega às células beta do pâncreas

3. A glicose entra na célula b através do transportador de glicose GLUT2 por difusão facilitada

4. Na presença de glicoquinase (enzima passo-limitante da glicólise), a glicose que entra é

submetida à glicólise e aumenta a [ATP]i pela fosforilação do ADP

Uma vez no interior das células B, ela é rapidamente metabolizada, dando inicialmente
origem à glicose-6-fosfato, pela ação da hexoquinase, quando a concentração de glicose
no meio é baixa. Na presença de altas concentrações do açúcar, a enzima mais
importante passa a ser a glicoquinase, visto que o fator limitante para a metabolização
da glicose é a sua fosforilação. Assim, a glicoquinase, que dispõe de baixa afinidade,
porém alta capacidade enzimática, funciona como um sensor da concentração desse
carboidrato nas células B, regulando a secreção de insulina de acordo com a demanda.

A glicocinase é denominada como o “sensor de glicose” da célula beta por que a

proporção de entrada de glicose é correlacionada com a proporção de fosforilação
da glicose, que por sua vez está diretamente relacionada com a secreção de
insulina: mais glicose entra → mais glicose fosforila (mais a enzima atua) → mais
insulina é liberada

5. Esse aumento causa o encerramento dos canais de potássio sensíveis ao ATP na membrana
celular, diminuindo o efluxo de potássio

A ligação do ATP às subunidades específicas desses canais promove o seu fechamento,

com consequente retenção de K+ no interior das células

6. Isto resulta na despolarização da membrana da célula beta, que abre os canais de Ca2+

7. O aumento da permeabilidade a Ca2+ conduz a um aumento do influxo de Ca2+ livre e

aumento de Ca2+ intracelular.

8. O acúmulo do Ca2+ desencadeia a exocitose dos grânulos secretores de insulina, bem como
a liberação do hormônio no espaço extracelular e na circulação.

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 Regulação da insulina

Existem diferentes tipos de estímulo para a secreção insulínica, os quais podemos classificar em
três grandes grupos: nutrientes, neurotransmissores e hormônios. Cada um destes grupos
estimula a secreção de insulina através de um mecanismo receptor da célula beta. No caso dos
nutrientes o receptor será um produto intermediário do seu próprio metabolismo. No caso dos
hormônios será o sistema adenilciclase-AMPc e para os neurotransmissores será a fosfolipase
C.

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 as células B expressam adenilciclase (AC) e fosfolipase C (PLC) que são enzimas,
ancoradas à membrana, ativadas por estímulos via receptores acoplados às proteínas G e por
aumento da concentração do Ca2+ citosólico

Nutrientes

A regulação da secreção de insulina é feita fundamentalmente pela glicose circulante. O

aumento da glicemia (nível de glicose no plasma) causa elevação da secreção de insulina, a
qual, agindo nos diferentes tecidos do organismo, eleva o transporte de glicose para os
mesmos tecidos, diminuindo a glicemia. Com a redução desta, desaparece o estímulo
secretório e consequentemente decresce a secreção do hormônio.

Os aminoácidos são importantes para o processo de secreção de insulina pelas células B e,

na maioria das vezes, elevam a secreção do hormônio, ou por serem metabolizados, ou por
ativarem o metabolismo de substâncias energéticas, com consequente aumento da produção
de ATP e ativação dos mecanismos previamente descritos.

Hormônios

Sistema adenilato ciclase (AC)

Este sistema transforma ATP em AMPc, o qual ativa a proteina quinase A (PKA) e,
como consequência, estimula a liberação de insulina

Efeitos antecipatório dos hormônios GI estimulam a insulina:

GLP-1 e GIP atuam principalmente na elevação do AMPc intracelular, que

amplifica os efeitos intracelulares do Ca2+ sobre a glicose.

Receptor Gs

Os hormônios gastrintestinais, como GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1),

secretina, gastrina e GIP (peptídeo inibidor gástrico), estimulam a secreção de
insulina, sendo os responsáveis pelo maior aumento da secreção do hormônio logo
depois da ingestão do alimento, antes mesmo de sua absorção

(ou seja, esses hormônios - incretinas - vão até as células beta-pancreáticas

antes mesmo que a primeira glicose seja absorvida, assim, a liberação
antecipatória da insulina em resposta a esses hormônios evita um aumento
súbito na concentração de glicose plasmática quando os alimentos são
absorvidos)

P9 22
 Entretanto, estes agentes não aumentam a secreção de insulina na ausência
de glicose.

💡 A glicose oral é um estimulante mais potente para a secreção de insulina do que a

glicose intravenosa, pois a glicose intravenosa não causa liberação de hormônios
GI, portanto, age apenas diretamente.

Glucagon: atua estimulando diretamente a adenilato ciclase, aumentando, assim, os

níveis de AMPc e ativação da proteína cinase A (PKA) que potencializa a secreção de
insulina

Receptor Gs

Efeitos inibitórios de insulina por:

Adrenalina e noradrenalina: A secreção de insulina é inibida pelos receptores α-

adrenérgicos, que são ativados por epinefrina (da medula suprarrenal) e
norepinefrina (de fibras simpáticas pós-ganglionares). Os receptores α-adrenérgicos
atuam diminuindo o AMPc (por ativar uma proteína Gi inibidora da AC) e
possivelmente fechando os canais de Ca2+ .

A inibição adrenérgica de insulina serve para proteção contra hipoglicemia e,

como consequência, propicia um aumento da glicose plasmática necessária
para a reação do indivíduo, envolvendo sempre maior atividade muscular e
nervosa

Somatostatina: produzida pelas células D (delta) do pâncreas também inibe a

liberação de insulina por inibir a adenilato ciclase (AC)

Neurotransmissores

Sistema fosfolipase C (PLC)

A PLC induz a constituição de 1,4,5- trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG).

Sendo que o IP3, provoca a abertura de canais de Ca2+ do RE, o que leva a um
aumento ainda maior da concentração citosólica de Ca2+, e o DAG pode ativar a
proteína quinase C (PKC) , que estimula a exocitose da insulina

Acetilcolina e a e a colecistocinina: agem em receptor Gq ativando a PLC, o que

desencadeia o processo secretório de insulina

P9 23
 Mecanismo de ação

A ação da insulina nas células-alvo começa quando o hormônio se liga a seu receptor na
membrana da célula.

Receptor de insulina

O receptor de insulina (IR) é um membro da família receptor tirosinocinase (RTK)

O receptor de insulina é um receptor de membrana glicoproteico heterotetramérico,

composto de duas subunidades a e duas subunidades b ligadas por pontes de
dissulfeto.

As subunidades α ficam no domínio extracelular, e as subunidades β atravessam a

membrana celular

As subunidades α ficam no domínio extracelular, e as subunidades β atravessam a

membrana celular.

A cadeia alfa extracelular é o local de ligação da insulina.

O segmento intracelular da cadeia b contêm tirosinocinase na superfície citosólica

1. A insulina se liga a uma das subunidades α do receptor tetramérico de insulina,

produzindo alteração conformacional nesse receptor. A alteração conformacional promove
uma rápida autofosforilação (em presença de ATP) de resíduos de tirosina em cada
subunidade beta;

P9 24
 2. A tirosinocinase ativada fosforila diversas outras proteínas ou enzimas, envolvidas nas
ações fisiológicas da insulina, como proteinocinases, fosfatases, fosfolipases e proteínas
G. A fosforilação ativa ou inibe essas proteínas, produzindo as várias ações metabólicas da
insulina.

Causa fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo

chamado substratos do receptor de insulina (IRS)

As proteínas IRSs são proteínas de ancoragem às quais diversas proteínas efetoras

se ligam e, assim, tornam-se ativadas

3. O complexo insulina-receptor é internalizado (i.e., captado) por sua célula-alvo por

endocitose.

a. Acredita-se que a endocitose dos receptores ativados aumente a atividade de tirosina-

quinase do receptor de insulina em substratos distantes daqueles prontamente acessíveis
na membrana plasmática

4. Após a acidificação da luz endossomal, a insulina dissocia-se do receptor, interrompendo os

eventos de fosforilação mediados pelo receptor de insulina e promovendo a degradação da
insulina por proteases, como a insulinase ácida.

5. A seguir, o receptor pode ser reciclado na superfície celular, onde se torna novamente
disponível para a ligação da insulina, além disso pode ser armazenado ou degradado

P9 25
 O número de receptores de insulina disponíveis é modulado pelo exercício, pela dieta, pela
insulina e por outros hormônios. A exposição crônica a níveis elevados de insulina, a
obesidade e o excesso de hormônio do crescimento levam a um downregulation (regulação
para baixo) dos receptores de insulina.

Em um indivíduo fisiologicamente normal, a resposta da insulina à glicose é máxima

quando apenas ∼5% dos receptores estão ocupados, isto é, as células-alvo têm muitos
receptores para insulina “sobressalentes”.

P9 26
 O número de receptores de insulina presentes em uma célula-alvo é determinado pelo
equilíbrio entre três fatores: (1) síntese do receptor (2), a endocitose de receptores
seguida de reciclagem dos receptores de volta para a superfície celular, e (3) a
endocitose seguida por degradação de receptores

Células cronicamente expostas a concentrações elevadas de insulina têm menos

receptores do que aquelas expostas a concentrações mais baixas. Essa capacidade
dinâmica das células para reduzir o número de receptores específicos sobre a sua
superfície é denominada regulação para baixo. A insulina reduz os receptores de
insulina diminuindo a síntese do receptor e aumentando a degradação.

A regulação para baixo de receptores de insulina resulta em uma diminuição na

sensibilidade do tecido-alvo à insulina sem diminuir o efeito máximo da insulina

A regulação para baixo do receptor de insulina é, em parte, responsável pela

diminuição da sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo, na obesidade e no diabetes
mellitus tipo II.

Por outro lado, o exercício e a inanição upregulation o número de receptores, melhorando a

responsividade à insulina.

Efeitos
Efeitos precoces:

Em segundos depois que a insulina se acopla a seus receptores de membrana, as membranas

de cerca de 80% das células do organismo aumentam acentuadamente sua captação de
glicose, sobretudo, nos músculos e adipócitos

A ligação da insulina a seu receptor resulta da translocação aumentada do GLUT 4 por

meio de exocitose direcionada e diminuição de sua taxa de endocitose. Esse processo
constitui o mecanismo subjacente pelo qual a insulina estimula o transporte de glicose
nos adipócitos e nas células musculares

O GLUT 4 é sensível à insulina, logo, quando a insulina se liga ao receptor, os

transportadores (GLUT 4), armazenados em vesículas intracelulares, migram para a
superfície das membranas e transportam a glicose; quando a insulina desconecta, os
transportadores retornam para o interior celular.

Durante a realização de exercícios moderados ou intensos. A utilização de

glicose não precisa de grande quantidade de insulina, porque a contração

P9 27
 muscular aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose 4
(GLUT 4)

Como consequência, a concentração de glicose no sangue diminui.

Efeitos intermediários

Os efeitos intermediários da insulina são mediados pela modulação da fosforilação proteica

das enzimas envolvidas nos processos metabólicos no músculo, no tecido adiposo e no
fígado

P9 28
 No tecido adiposo

A insulina estimula a deposição de gordura e inibe a lipólise

A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível. A lipase é a enzima que

provoca a hidrólise dos triglicerídeos previamente armazenados nas células
adiposas. Consequentemente, a liberação dos ácidos graxos do tecido adiposo para
o sangue circulante é inibida.

Por conseguinte, esse processo diminui a quantidade de substrato disponível

para a cetogênese.

A insulina promove o transporte da glicose através da membrana celular para o

interior das células adiposas, do mesmo modo como promove o transporte da
glicose para as células musculares.

Parte dessa glicose é, então, utilizada para sintetizar ácidos graxos, porém, o
mais importante é que ela também induz a formação de glicerol que se associa
aos ácidos graxos para formar os triglicerídeos, que são a forma de
armazenamento da gordura nas células adiposas.

No fígado

P9 29
 A insulina estimula a expressão gênica das enzimas envolvidas na utilização da glicose
(p. ex., glicoquinase, piruvato-quinase) e das enzimas lipogênicas e inibe a expressão
gênica das enzimas que atuam na produção da glicose (p. ex., fosfoenolpiruvato
carboxiquinase e glicose-6-fosfatase)

A insulina promove a formação de glicogênio, a partir da glicose no fígado e no

músculo, e, ao mesmo tempo, inibe a glicogenólise (quebra do glicogênio).

A insulina inibe a gliconeogênese (síntese de glicose)

Isso ocorre em parte porque a insulina reduz a liberação de aminoácidos dos

músculos e de outros tecidos extra hepáticos. Dessa forma, há a redução da
disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogênese.

No músculo

A insulina estimula a captação de glicose e favorece a síntese de proteína

A insulina aumenta a captação de aminoácidos e proteínas pelos tecidos,

diminuindo, assim, os níveis sanguíneos de aminoácidos.

Além disso, a insulina favorece o armazenamento de lipídeos no músculo, bem como no

tecido adiposo

3. Diferenciar os tipos de diabetes

O diabetes é caracterizado pela concentração de glicose plasmática anormalmente elevada

(hiperglicemia) resultante da secreção inadequada de insulina, da resposta anormal das
células-alvo ou de ambas.

Tipos de diabetes

Tipo 1

Esta é uma condição de deficiência de insulina em consequência da destruição das

células beta do pâncreas.

Doenças que prejudiquem a produção de insulina podem levar ao diabetes tipo

1

As infecções virais ou distúrbios autoimunes podem estar envolvidos na

destruição das células beta em diversos pacientes portadores de diabetes tipo 1,
embora a hereditariedade também desempenhe papel importante na
determinação da suscetibilidade das células beta à sua destruição. Em algumas

P9 30
 circunstâncias, pode existir tendência hereditária para a degeneração das células
beta

Cerca de 10% de todos os diabéticos têm diabetes tipo 1.

Acomete com mais frequência indivíduos mais jovens, daí seu outro nome, diabetes
de início juvenil. Usualmente afeta pessoas antes dos 20 anos de idade.

Entretanto, o diabetes tipo 1 pode ocorrer em qualquer idade, incluindo na fase

adulta, após distúrbios que levem à destruição das células betapancreáticas

Pelo fato de as pessoas com diabetes tipo 1 serem deficientes em insulina, o único
tratamento são injeções regulares desse hormônio.

Após uma refeição, a absorção de nutrientes pelo intestino ocorre normalmente,

uma vez que esse processo é independente de insulina. No entanto, a captação dos
nutrientes do sangue e o metabolismo celular em muitos tecidos são dependentes de
insulina e, consequentemente, bastante diminuídos na ausência dela. Sem nutrientes
para metabolizar (isto é, sem glicose para metabolizar, pois sem insulina a glicose
não entra nos tecidos), as células vão para o metabolismo do estado de jejum:

Sem glicose para produzir energia, os músculos degradam as suas proteínas

para fornecer substrato para a produção de ATP

Perda de massa magra e aumento de amnoácidos no sangue

O tecido adiposo no metabolismo no estado de jejum degrada a sua gordura

armazenada. Os ácidos graxos entram no sangue para serem transportados para
o fígado. O fígado usa beta-oxidação para quebrar os ácidos graxos. Contudo,
esse órgão é limitado na sua capacidade de enviar ácidos graxos para o ciclo do
ácido cítrico, e o excesso de ácidos graxos é convertido em cetonas.

Os corpos cetônicos entram novamente na circulação e podem ser usados

por outros tecidos (como o músculo e o encéfalo) para a síntese de ATP. No
entanto, as cetonas são também ácidos metabólico, criando um estado de
cetoacidose

Na ausência de insulina, a glicose permanece no sangue, causando

hiperglicemia. O fígado, impossibilitado de metabolizar a glicose, inicia um
processo de estado de jejum das vias da glicogenólise e da gliconeogênese. A
ativação de ambas as vias produz quantidade adicional de glicose a partir de
glicogênio, de aminoácidos e de glicerol. Quando o fígado coloca toda essa

P9 31
 quantidade de glicose no sistema circulatório, a hiperglicemia aumenta
significativamente.

O aumento da concentração de glicose, no sangue, resulta em aumento da

carga filtrada de glicose, que excede a capacidade de reabsorção do túbulo
proximal. A glicose não reabsorvida, então, age como soluto osmótico na
urina, produzindo uma diurese osmótica, poliúria (urina em grandes
quantidades) e sede.

A perda de água pela urina em função da não absorção de solutos é um

efeito conhecido como diurese osmótica.

A perda de água pela urina resulta em desidratação que leva à

diminuição da pressão arterial e, como consequência, desencadeia
mecanismos compensatórios, como sede (polidipsia).

Os tecidos também podem apresentar elevação da glicólise

anaeróbia (o que aumenta a síntese de lactato) se a pressão arterial
reduzir o fluxo de perfusão de sangue tecidual e,
consequentemente, promover a inadequada oferta de oxigênio às
células. O lactato contribui para a acidose metabólica. E a
combinação de cetoacidose e hipóxia pode causar coma e até
mesmo morte.

Neurônios localizados no centro da saciedade do cérebro são sensíveis à

insulina. Como consequência, na ausência de insulina, o centro da saciedade é
incapaz de captar a glicose do plasma. Esse centro percebe a ausência de
glicose intracelular como inanição e permite que o centro da fome aumente a
ingestão alimentar. O resultado é a polifagia (excesso de vontade de comer)

Tipo 2

Diabetes não-insulinodependente é o tipo mais comum

Correspondendo a cerca de 90% a 95% de todos os casos de diabetes melito.

Na maioria dos casos, o início do diabetes tipo 2 ocorre depois dos 30 anos de idade,
geralmente entre os 50 e 60 anos, e a evolução da doença é gradual.

Portanto, a síndrome é frequentemente descrita como diabetes do adulto.

P9 32
 Existe uma significativa predisposição genética para desenvolver a doença em
certos grupos étnicos. Por exemplo, aproximadamente 25% dos hispânicos com
mais de 45 anos têm diabetes

Resulta da perda da regulação normal da secreção de insulina: em termos

fisiopatológicos, o DM2 é consequência de uma associação entre resistência à
insulina e alteração da secreção desse hormônio.

Uma característica comum no diabetes tipo 2 é a resistência à insulina,

demonstrada pela demorada resposta ao ingerir glicose (resistência à insulina =
uma sensibilidade diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da
insulina).

A redução da sensibilidade à insulina prejudica a utilização e o

armazenamento dos carboidratos, elevando o nível da glicose sanguínea

Nos pacientes com diabetes tipo 2, a resistência à insulina pode preceder o

início da doença em vários anos.

A resistência à insulina ocasiona, inicialmente, uma produção maior de

insulina com o objetivo de compensar à diminuição da sensibilidade.

Entretanto, a compensação dessa resistência por um aumento na

liberação do hormônio só é efetiva temporariamente. À medida que a
resistência à insulina aumenta, verifica-se o desenvolvimento de
comprometimento da tolerância à glicose. Por fim, a falência ou a
exaustão das células b do pâncreas resulta em secreção diminuída de
insulina.

A combinação de resistência à insulina e comprometimento da

função das células b caracteriza o diabetes tipo 2 clínico (mais grave).

Alguns diabéticos tipo 2 possuem tanto resistência à ação da insulina quanto

secreção de insulina diminuída. Outros possuem secreção de insulina normal a
alta, mas responsividade da célula alvo diminuída.

Aparentemente, a alteração de secreção de insulina tem um componente genético

determinante, mas a resistência à insulina é predominantemente secundária a fatores
ambientais.

O desenvolvimento da resistência à insulina e do metabolismo alterado da glicose é

geralmente um processo gradual, começando com excesso de ganho de peso e

P9 33
 obesidade.

Alguns estudos sugerem que pode haver menos receptores de insulina,

especialmente no músculo esquelético, no fígado e no tecido adiposo, nos
indivíduos obesos do que nos de peso normal.

Entretanto, a maior parte da resistência à insulina parece ser provocada por

anormalidades nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor a
diversos efeitos celulares. Alteração da sinalização da insulina parece estar
intimamente relacionada aos efeitos tóxicos do acúmulo dos lipídios nos
tecidos, como o músculo esquelético e fígado, em consequência do ganho
excessivo de peso.

Outros fatores que podem levar ao diabetes 2:

A síndrome do ovário policístico (SOP), por exemplo, está associada aos

aumentos acentuados da produção de androgênios ovarianos e resistência à
insulina; a resistência à insulina foi encontrada em 80% das mulheres afetadas
pela SOP; as consequências em longo prazo incluem maior risco de diabetes
melito

A formação excessiva de glicocorticoides (síndrome de Cushing) ou de

hormônio do crescimento (acromegalia) também diminui a sensibilidade de
diversos tecidos aos efeitos metabólicos da insulina e pode levar ao
desenvolvimento de diabetes melito.

A prática regular de exercícios físicos e uma dieta equilibrada para perda de peso e
gordura corporal contribuem para o tratamento.

Os exercícios diminuem a hiperglicemia porque o músculo esquelético em

exercício não requer insulina para captar glicose.

Uso de fármacos:

A utilização de fármacos para o tratamento do diabetes tipo 2 tem como

objetivo (1) estimular a secreção de insulina por células beta-pancreáticas, (2)
reduzir a digestão ou a absorção de carboidratos pelo intestino, (3) inibir a
produção hepática de glicose, (4) tornar os tecidos-alvo mais sensíveis e
responsivos à insulina, ou, ainda, (5) promover uma maior excreção de glicose
na urina.

P9 34
 Muitos dos fármacos antidiabetes mais novos imitam hormônios
endógenos. Por exemplo, o pramlintide é um análogo da amilina, um
hormônio peptídico que é cossecretado com a insulina. A amilina ajuda a
regular a homeostasia da glicose após uma refeição por retardar a digestão
e a absorção de carboidratos.

Também foram desenvolvidos fármacos que simulam as ações da incretina

GLP-1. Esses fármacos favorecem a secreção de insulina

Síndrome metabólica

Pessoas com excesso de peso são propensas a desenvolver diabetes tipo 2,

aterosclerose e pressão arterial alta. A combinação dessas três condições foi
formalizada em um diagnóstico chamado de síndrome metabólica

Algumas das características da síndrome metabólica incluem: (1) obesidade,

especialmente acúmulo de gordura abdominal; (2) resistência à insulina; (3)
hiperglicemia de jejum; (4) anormalidades lipídicas, tais como aumento dos
triglicerídeos no sangue e redução da lipoproteína de alta densidade; e (5)
hipertensão. Todas as características da síndrome metabólica estão intimamente
relacionadas com o acúmulo do excesso de tecido adiposo na cavidade abdominal
em torno das vísceras.

A resistência à insulina é a causa primária do aumento da concentração da

glicose no sangue e predispõe ao desenvolvimento de diabetes melito tipo 2

As pessoas com síndrome metabólica apresentam pelo menos três destes cinco
critérios: obesidade (visceral) central, pressão arterial de 130/85 mmHg, glicose
plasmática de jejum de 110 mg/dL, níveis elevados de triacilgliceróis no plasma em
jejum e baixos níveis de C-HDL.

A obesidade central é definida com uma circunferência de cintura maior do que

120 cm para homens e maior que 89 cm para mulheres.

As mulheres com o corpo em forma de “maçã” (cintura mais larga) são

mais propensas a desenvolver síndrome metabólica do que mulheres que
têm forma de “pera” (quadris mais largos).

A principal consequência negativa da síndrome metabólica é a doença

cardiovascular, incluindo aterosclerose e lesões em diversos órgãos do corpo.

P9 35
 Diabetes mellitus gestacional

Durante a gravidez, a placenta e os hormônios placentários criam uma resistência à

insulina, que se torna mais pronunciada no último trimestre.

O diabetes gestacional é geralmente rastreado com 24 a 28 semanas

A hiperglicemia materna leva à hiperglicemia fetal que pode ocasionar macrossomia

(crescimento excessivo do feto)

Outros

Outros tipos específicos compreendem grupos etiológicos diversos, com causas

estabelecidas ou parcialmente conhecidas. As causas incluem: defeitos genéticos
conhecidos que alteram a função da célula beta ou a ação da insulina; doenças do
pâncreas endócrino; endocrinopatias; medicamentos ou agentes que alteram a
função pancreática; e doenças ou condições nas quais a incidência de diabetes é
muito elevada, mas a etiologia ainda não foi estabelecida. Os tipos específicos
respondem por aproximadamente 1 a 2% dos casos da síndrome diabetes.

Formas monogênicas de diabetes

MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young): Diabetes mellitus do

adulto jovem

P9 36
 Se inicia no adulto jovem, com grande associação familiar, e em geral é
consequência de mutações na enzima glicoquinase ou em fatores de
transcrição nas células beta

É causado por defeitos em genes que direta ou indiretamente

participam da secreção de insulina.

padrão de herança autossômica dominante; testes genéticos são úteis

para detectar

Características

Hiperglicemia de início precoce (<25 anos);

História familiar de 2 a 3 gerações com DM antes dos 25 anos;

Anticorpos antipancreáticos negativos;

Peptídeo C detectável (>0,6 ng/dL) após cinco anos do diagnóstico de

DM

Diabetes mellitus neonatal

É definido como hiperglicemia mantida com início antes dos 6 meses de

idade e a prevalência é estimada em 1:90.000 a 1:160.000 nascidos vivos.

Cerca de metade dos casos de DM neonatal precisa de tratamento durante

toda a vida para controle da hiperglicemia (DMN permanente – DMNP). A
outra metade, apresenta hiperglicemia controlada em algumas semanas ou
meses (DMN transitório – DMNT), podendo reaparecer mais tarde (na
infância).

Aproximadamente dois terços dos casos de DMNT são causados por

anormalidades de imprinting numa região do braço curto do cromossomo 6
(6q24). O restante dos casos é resultante de alterações nos genes que
codificam os canais de potássio ATP-dependente da membrana da célula ß
(ABCC8 e KCNJ11).

Diabetes mellitus lipoatrófico

O DM pode estar associado a síndromes lipodistróficas, que constituem um

grupo heterogêneo de doenças raras caracterizadas por perda do tecido
adiposo na ausência de privação nutricional ou estado catabólico

P9 37
 As lipodistrofias podem ser congênitas ou adquiridas, parciais ou
generalizadas.

A prega cutânea em coxa < 22mm (mulheres) e < 10 mm (homens)

sugere o diagnóstico.

O acúmulo de gordura ocorre especialmente no fígado e no músculo,

causando resistência insulínica e suas complicações – DM, hipertensão,
síndrome dos ovários policísticos e doença hepática gordurosa não
alcoólica.

Diabetes mitocondrial

Diabetes mitocondrial corresponde a menos de 1% de casos de diabetes

mellitus em crianças e adolescentes

É caracterizada por DM e surdez, de origem materna – que, em geral,

precede o surgimento do DM – e baixa estatura.

Diagnóstico

P9 38