AGENTES

METEMOGLOBINIZANTES
Agentes Metemoglobinizantes

São substâncias capazes de induzir a oxidação de

um dos átomos de Ferro da hemoglobina:
do estado o ferroso (Fe2+) para o férrico (Fe3+),
resultando na metemoglobina (MHb).
 MHb
 Pigmento
 Incapaz de transportar: O2, CO e CO2
 Afinidade: Fluoreto, Cloreto e Cianeto
 Meio Alcalino: liga-se com hidroxila
 Meio ácido: liga-se com água
 Fisiopatologia
 A hematose depende da existência de um átomo
de ferro no estado ferroso (Fe++) no grupamento
HEME da hemoglobina.

 A oxihemoglobina é um ferrihemesuperóxido,
onde o íon ferroso “emprestou” um elétron à
molécula de oxigênio, o que permite uma ligação
instável com a molécula de oxigênio:
 O2 + Fe++ O2- + Fe+++

 Se por algum fator o ferro já estiver em seu

estado férrico, ele não tem elétron para fazer o
“empréstimo”, perdendo a avidez pelo oxigênio.
Mecanismo de ação metemoglobinizante

 Ação oxidante direta sobre a hemoglobina.

 Oxidação de componentes celulares e enzimas.
Acompanha hemólise

 Fatores que aumentam o risco de estresse

oxidativo nas hemácias:
 Alta concentração de O2
 Contato direto com xenobióticos

 Membrana mais vulnerável à peroxidação

 Taxa de Metemoglobina normal:
 1 – 3%
 os níveis de MHb são diminuídos por meio de dois mecanismos
redutores fisiológicos (mecanismos de defesa):
 Citocromo-b5/citocromo-b5 redutase
 (principal redutor endógeno do Fe)
 Flavina reduzida, cisteamina e cistina reduzina
 Ácido ascórbico e glutationa (principal antioxidante celular)
 Superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase

 Citocromo-b5/citocromo-b5 redutase:
 Mecanismo Redutase NADH-dependente

 Sistema NADPH-flavina redutase:

 Mecanismo Redutase NADPH-dependente
 Mecanismo Redutase NADH-dependente

 A enzima NADH citocromo b5 redutase age como agente redutor

cit.b5 redutase
 NADH + 2 cit.b5.Fe+++ NAD+ + 2 cit.b5.Fe++
 2cit.b5.Fe++ + HbFe+++ cit.b5.Fe+++ + HbFe++

• Encontrado no citossol das hemácias

• É o Principal mecanismo de redução
da metemoglobina
• O NADH é gerado durante a glicólise
Mecanismo Redutase NADPH-dependente

 Menor importância fisiológica

 responsável por até 5% da redução da metemoglobina
 Maior importância no tratamento
 NADPH + Flavina NADP + Diidroflavina
 Diidroflavina + 2 HBFe+++ Flavina + 2 HB Fe++
 TTO: azul de metileno

• Importância fisiológica desprezível na redução da metemoglobina, sendo responsável por

biotransformar xenobióticos oxidantes

• A administração intravenosa de azul de metileno é o tratamento de escolha para

metemoglobinemia.
 AGENTES METEMOGLOBINIZANTES
 Diretos:
 São agentes que oxidam a Hb em MHb.
 Indiretos:
 São agentes redutores que reagem com o O2 e H2O formando,
respectivamente, O2- e H2O2, os quais oxidam a Hb ou instabilizam o
heme.
Fonte Metemoglobinizantes
Antimalárico Cloroquina, primaquina
Anestésico local Benzocaína, lidocaína
Analgésico Paracetamol
Antibiótico Sulfonamida
Vasodilatador Nitroglicerina
Outros Fenitoína, resorcinol
Alimentos conservados NaNO3, NaNO2
Tintas, corantes Anilina, nitrobenzeno
Silos NO2-
Água, alimentos in natura NO3- de fertilizantes
Poluição Gases de escape
Metemoglobinemia Idiopática
 Acomete crianças menores de 6 anos devido a uma acidose
metabólica (diarréia, desidratação).
 Crianças possuem somente 50-60% de cit-b5/cit-b5 redutase
 Hemoglobina fetal é mais facilmente oxidada
 pH intestinal alto favorece bactérias gram-Θ que formam
NO2-
Metemoglobinemia causada pela dieta

 Alimentação contaminada com nitratos (uso de

fertilizante).
Metemoglobinemia hereditária
 Formação de hemoglobina M (troca da histidina distal ou proximal por
tirosina) capaz de estabilizar o ferro férrico (forma oxidada) por ligações
covalentes. Ocorre hemólise.

 Deficiência da Citocromo-b5 redutase ou citocromo-b5 levando a

metemoglobinemia moderada, mas tolerável.

 Deficiência da NADPH-flavina redutase não causa metemoglobinemia

endógena. Em caso de metemoglobinemia induzida ela não será
responsiva ao tratamento por azul de metileno.

 A deficiência congênita de enzimas não leva a metemoglobinemia em

função da eficiência do sistema cit-b5
Síndrome Tóxica

% MHb Sintomas

<10 Nenhum

10-20 Cianose (perceptível através da pele)

20-30 Ansiedade, tontura, taquicardia, cefaléia.

30-50 Fadiga, confusão, vertigem

50-70 Coma, convulsões, arritmias

> 70 morte
 Síndrome Tóxica
 A cianose é refratária a oxigenioterapia

 Há aumento da afinidade dos demais átomos de Fe dos grupos heme da Hb

quando um deles é oxidado formando MHb

 A hipóxia por MHb é mais pronunciada que a perda de Hb equivalente

 Pode haver saturação de O2 falsamente normal

 A cor escura do sangue retorna a cor normal ao haver oxigenação quando a

cianose tem origem em doença cardiopulmonar o que não ocorre com a
metemoglobinemia.

 A MHb apresenta pico de absorção característica em meio ácido de 630-635

nm na espectrofotometria visível. Desaparece com adição de cianeto
Tratamento
 20-30% de MHb mesmo assintomática:
 azul de metileno a 1%, por via intravenosa, na dose de 1
a 2 mg/Kg de peso.
 Alternativamente:
 Ácido Ascórbico (vit. C) e a riboflavina (vit B2).

 Metemoglobinemia hereditária:
 Deficiência de cit. b5 /cit. b5 redutase
 200-300 mg/dia de azul de metileno via oral.
MHb como Indicador Biológico de Exposição

 Brasil (NR-7):
 Valor de Referência = 2 %
 IBMP = 5 %
 ACGIH:
 BEI = 1,5 %
 Observações:
 Meia-Vida da MHb: Varia com a proporção de MHb, com o
agente causal e condições fisiológicas individuais.
 Taxa de conversão (sem formação concomitante): 15 % de MHb
por hora.
 Outros IBE: Os metabólitos dos agentes metemoglobinizantes
encontrados na urina podem ser usados, porém eles serão
inespecíficos já que são comuns da biotransformação de vários
compostos.
 Exemplos de Agentes
metemoglobinizantes industriais
 QUADRO CLÍNICO: Metemoglobinemia não é a intoxicação, mas sim uma
das manifestações desta, é provável que os primeiros sintomas sejam os
ocasionados pelo quadro de intoxicação, onde deve-se esperar os sintomas
específicos de cada agente.

 Quadro Agudo: Cianose central (mantendo ou não normalidade cárdio-

respiratória), cefaléia, vômitos, mal estar geral, diarréia, dispnéia, dores
anginóides, hemólise, sangue cor de chocolate, pulso rápido, pele úmida e
fria, agitação, tremores, cefaléia persistente, convulsões, coma e morte.

 Quadro Crônico: Cianose central, perturbações visuais, febre, erupções

cutâneas, urina escura, lesão tubular renal (devido hemólise) e aumento na
incidência de lesões malignas de bexiga.
 DIAGNÓSTICO: É clínico, epidemiológico e menos freqüentemente
laboratorial pela dosagem de metemoglobina. Hemograma e parcial
de urina podem oferecer indícios, mas não são específicos.
 TRATAMENTO E ESTADIAMENTO:
 Geral: Medidas referentes ao agente causador e medidas gerais de
tratamento da intoxicação.
 Específico: Baseia-se no uso de Agentes que favoreçam a redução do íon
férrico. A principal substância é o Azul de Metileno que atua na via da
redutase NADPH-dependente fazendo as vezes da flavina:
 NADPH + Azul de Metileno Redutase NADPH-dependente NADP + Azul de leucometileno
 Azul de leucometileno + 2HBFe+++ Azul de metileno + 2HBFe++

 O Ácido Ascórbico reduz o tempo de tratamento, não há descrição de seu

mecanismo de ação.
 Pode ser utilizada transfusão de glóbulos para melhorar o quadro.
 Indução de vômito
 Nas 2 horas iniciais (paciente consciente)
 Lavagem gástrica
 doses seriadas de carvão ativado
 4/4 horas por até 12 horas
 Inalação: Oxigenoterapia
 Cutâneo: banhos repetidos
 Azul de metileno
 Complicação: hemólise
 Anilina
 Líquido oleoso e incolor, fotossensível.
 É absorvida por via oral, dérmica (aumenta com temp. e umidade) e pulmonar.
 Metabólitos: p-aminofenol (30% da dose na urina) e fenil-hidroxilamina.
 Toxicidade: Fenil-hidroxilamina é captada pelas hemácias e oxidada a
nitrosobenzeno produzindo radicais livres que reagem com o O2, gerando
espécies oxidantes para o Fe formando MHb. DL50 = 440 mg/kg (ratos).
 Sintomas: cefaléia, tontura, dispnéia, vômito e irritação ocular.
 Limite de Exposição Ocupacional (LEO): 7,68 mg/m3. (8h diárias e 40h
semanais de trabalho – TLV-TWA). No Brasil o LT = 15 mg/m3.
 IBMP e BEI = 50 mg/g de creatinina para o p-aminofenol.

 Índice Biológico Máximo Permitido - IBMP

 Índice Biológico de Exposição – BEI
 No Observed Adverse Effect Level - LOAEL
Dimetilanilina
 Líquido oleoso com cor variando de amarelado a castanho.
 Reage violentamente com ácd. forte e explosivamente com oxidante
forte.
 É absorvido por via dérmica e respiratória.
 Metabólitos: anilina, p-aminofenol e N,N-dimetil-4-aminofenol, 2-
aminofenol e N-metilanilina na urina (por N-desmetilação, N-
oxidação e hidroxilação aromática).

 Toxicidade: similar a anilina com DL50 = 1.300 mg/kg (em ratos)

 Sintomas(longo prazo): lesões hepáticas, pulmonares e renais.

 Limite de Exposição Ocupacional (LEO): 25 mg/m3. (8h diárias e

40h semanais de trabalho – TLV-TWA).
Nitrobenzeno
 Líquido oleoso e amarelado, com odor característico.

 É absorvido por via dérmica (aumentado pela umidade) e respiratória.

Acumula-se no organismo com meia-vida de 86 h.

 Metabólitos: p-nitrofenol (15% da dose), anilina, p-aminofenol (<10% da

dose) e fenil-hidroxilamina (não detectada na urina).

 Mecanismo de ação tóxica: formação de intermediários ativos (fenil-

hidroxilamina), após sua redução à anilina. DL50= 600 mg/kg (rato).

 Sintomas: anemia, sintomas neurotóxicos, hepatotóxicos e dermatite.

 Limite de Exposição Ocupacional (LEO): 5 mg/m3. (8h diárias e 40h

semanais de trabalho – TLV-TWA). NOAEL = 5 mg/m3.
 BEI = 5 mg/g de creatinina para o p-nitrofenol
Dinitrotolueno (Isômeros)
 Cristais amarelos que aquecidos formam um líquido oleoso combustível.
Reage explosivamente com oxidantes energéticos.

 É absorvido por via oral, dérmica (muito rápido) e respiratória.

 Metabólitos: Ácd. 2,4-dinitrobenzóico (52%), 2-aminobenzóico (37%) e

glicuronato de dinitrobenzol (9,5%) na urina.

 Toxicidade: A metemoglobinemia é sinal precoce. DL50 = 216 mg/kg (3,5-

DNT) e DL50 = 1.954 mg/kg (2,4-DNT)

 Sintomas: Depressão do SNC com incoordenação, depressão respiratória

e cianose. Anemia e alterações da morfologia de espermatozóides (longa)

 Limite de Exposição Ocupacional (LEO): 0,2 mg/m3. (TLV-TWA) com

classificação A2 (suspeito de carcinogênese no fígado e bexiga).
2,4,6 – Trinitrotolueno ou TNT
 Sólido inflamável, sem odor, de cor amarelada. Explosivo a 240 oC.
 É absorvido por via dérmica e respiratória.

 Metabólitos: anilina, p-aminofenol e fenil-hidroxilamina..

 Toxicidade: DL50 = 1.320 mg/kg (ratos) e DL50 = 660 mg/kg (cães).

 Sintomas: dermatite, cianose, hepatite tóxica (Jovens) e anemia aplástica

(velhos)

 Limite de Exposição Ocupacional (LEO): 0,1 mg/m3. (TLV-TWA). Hemato

e hepatotoxicidade ocorrem com 7 mg/m3.