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Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) e

Retenção de Gd em tecidos corpóreos

Evelyn E. Queiroz Fernando Poralla

• Graduada em Biomedicina pela FMU em 2008
• Pós-graduada em Diagnóstico por Imagem pela FMU
• MBA em gestão empresarial pela FGV
• MBA em Marketing pela ESPM (cursando)
• Atuou na área hospitalar e laboratorial por 8 anos em grandes
centros renomados como Hospital Sírio Libanês e Grupo Fleury e
atualmente é coordenadora de aplicação na Industria farmacêutica
Italiana - Bracco Imaging.
• Doutor em Medicina pela Universidade de Saarland,
Alemanha
• Diretor de Serviços Médicos e Assuntos Regulatórios,
Bracco América Latina
• Membro do Grupo de Estudos de Meios de Contrastes da
SPR
 Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Introdução à Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN)

O íon Gd, quando livre na circulação, é bastante TÓXICO, com meia-vida biológica de algumas
semanas - taxa de excreção muito lenta – 1% ao dia.

Por ser tóxico, o Gd pode:

• PRECIPITAR EM VÁRIOS TECIDOS (fígado, rim, nódulos linfáticos, pele e osso)
• Bloquear o transporte de cálcio nas células musculares e nervosas a transmissão neuromuscular,
contração muscular , batimento cardíaco.

A quelação do Gd possibilita aumento de até 500 vezes na taxa de excreção renal do composto.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Transmetalação: Foi demonstrado in vitro e in vivo que alguns cátions presentes no organismo
como Fe++, Zn++ e Cu++ tem a capacidade de deslocar o Gd do seu quelante expondo o metal
(Gd) em sua forma livre e tóxica.
Ocorre de forma bastante acentuada em pacientes com insuficiência renal crônica devido à meia
vida bastante prolongada.

Fe++

Gd Zn++ Cu++
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
A Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) é uma doença sistêmica rara reconhecida em
1997 (mas descrita como doença independente no ano 2000), geralmente
progressiva, debilitante e potencialmente fatal.
Há um maior risco de desenvolvimento de FSN relacionada a gadolínio em
pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 30mL/min
(insuficiência renal crônica grau 4 e 5).

A hipótese mais aceita: pacientes com função renal comprometida, a permanência

prolongada dos compostos de gadolínio na
Grau circulação
de
depuração
sanguínea facilita a dissociação
em íons livres, que podem, então, se depositar nos tecidos.
A relação entre o uso de Gd e o desenvolvimento da FSN é dose-dependente. Muitos
dos pacientes que desenvolveram FSN foram expostos a doses cumulativas do
contraste.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Sintomas
• Alguns estudos mostraram que as lesões são aparentes de 2 a 8 semanas após a exposição ao Gd.
• Os sinais tardios consistem em fibrose cutânea persistente nas extremidades (alguns com aspecto
de “casca de laranja”).
• Alguns pacientes podem desenvolver contraturas e sintomas descritos como rigidez de membros.
• Num pequeno percentual de pacientes, a FSN tem curso fulminante com perda rápida da mobilidade
e dor severa. Esta condição pode ser bastante debilitante.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica

• Vários outros órgãos podem ser afetados incluindo pulmões, coração, diafragma, fígado e
rins resultando em diferentes graus de comprometimento.
• A mortalidade é alta sendo o óbito causado por sepse como complicação da imobilização
ou hipoventilação se houver comprometimento do diafragma ou dos pulmões.

Imagens de paciente com achados de FSN no músculo esquelético com edema acentuado na gordura subcutânea, fáscia intermuscular e músculos
(https://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/AJR.06.1094)
Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Epidemiologia

• FSN afeta pacientes de ambos os gêneros igualmente e não tem aparentemente

predileção racial.
• Tem sido documentada com mais frequência em pacientes dos 8 aos 86 anos de idade.
• A maioria dos casos relatados até o presente diz respeito a pacientes dos Estados
Unidos, Europa e Ásia. Embora não publicados, já existem casos da doença no Brasil.

Grau de
depuração
 Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Fatores de risco Fatores de risco Recomendação para a realização

Relacionados ao paciente Relacionados ao contraste do exame e injeção do contraste

• Pacientes com doença renal

• Gd menos estável (linear). • Usar meios de contraste
4 e 5 (GFR <30mL/min)
• FSN ocorreu com mais macrocíclicos pois são mais
• Pacientes em diálise
frequência após o uso de: estáveis.
• Idade < 1 ano, devido à
gadodiamida, gadopentetato • Administrar a menor dose
imaturidade funcional.
de dimeglumina e possível que seja suficiente
• Obs: FSN não tem sido
gadoversetamida. para um diagnóstico preciso.
relatada em pacientes com
• Avaliar a real necessidade da
GFR >60mL/min
injeção de contraste
 Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Recomendação No site da Sociedade Brasileira de

• A dosagem de creatinina Nefrologia é possível encontrar a

sérica antes do uso de Gd é calculadora de filtração glomerular: A creatinina não deve ser
avaliada isoladamente. Deve-se
importante para realizar o fazer o cálculo do clearance que
cálculo do Clearance de envolve: creatinina, peso, idade e
sexo do paciente.
creatinina e descobrir a
função renal do paciente. Com esta fórmula é possível
avaliar de forma mais precisa a
• Não é necessária em todos taxa de filtração glomerular do
os pacientes (apenas paciente.

naqueles com suspeita de

déficit na função renal).

https://sbn.org.br/utilidades/calculadoras/
 Fibrose Sistêmica Nefrogênica

A European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Contrast Media Safety Committee definiu os
grupos de risco para o uso do gadolínio da seguinte forma:
Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Diagnóstico
O diagnóstico definitivo de FSN é dado pela avaliação clínica e biópsia profunda da pele,
incluindo amostra da derme, gordura subcutânea e fáscia. A biópsia de pele é considerada o
padrão ouro no diagnóstico da FSN.
Tratamento
Até o momento, não existe tratamento específico conhecido para impedir ou retardar o
surgimento das lesões fibróticas. Estas podem algumas vezes se estabilizar e raramente
entrar em remissão espontânea.
O uso de imunossupressão não obteve êxito, o tratamento com corticóides sistêmico na dose
de 1mg/kg por dia ou uso local tiveram alguma eficácia e a fotoforese, plasmaferese e
talidomida produziram melhora em alguns pacientes.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Relação da Diálise e FSN

Vários trabalhos têm demonstrado que 68% do Gadolínio (Gd) são eliminados após sessões de
3 horas de diálise e aproximadamente 98% após três sessões consecutivas de diálise.
Teoricamente, a diálise deveria remover cerca de 98% do Gd injetado, contudo este
procedimento não impediu o desenvolvimento de FSN.
É provável que o processo desencadeado pelo Gd ocorra rapidamente em pacientes com
insuficiência renal e que este não seja revertido pela hemodiálise.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Recomendações do CBR (Colégio Brasileiro de Radiologia) baseado em publicações do FDA
(Food and Drug Administration) e ESUR (Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital)
• M.C à base de Gadolínio, especialmente em altas doses, só deve ser utilizado em pacientes com
doença renal avançada quando claramente necessário (avaliar sempre o risco x benefício).
• Alguns autores recomendam evitar a administração de Gd a todos os pacientes de risco, incluindo
pacientes com insuficiência renal mais leve na categoria de risco (GRF entre 30 e 59mL/min),
particularmente se o paciente estiver hospitalizado com uma “condição pró-inflamatória”.
• Não utilizar M.C. linear em pacientes com eGRF <30mL/min ou em pacientes que fizeram ou
estiverem aguardando transplante hepático.
• M.C. linear só deve ser usado em neonatos e crianças até 1 ano de idade após meticulosa
consideração, devido à imaturidade da função renal.
• O FDA recomenda instituir diálise imediata em pacientes com doença renal avançada após o uso
de Gd.
 Depósito de Gadolínio no SNC
A deposição incidental de gadolínio no cérebro foi relatada pela primeira vez por Kanda et al.

Pequenas quantidades de gadolínio se depositam em certas partes do cérebro nas

pessoas que se submetem a repetidos exames com M.C. à base de Gd

Relatos subsequentes confirmaram a associação da administração repetida de M.C. à base de

gadolínio e sinais de hiperintensidade em T1 no núcleo denteado e globus pallidus.
 Depósito de Gadolínio no SNC
Como ocorre a deposição de Gd?
Em 2013, Kanda descreveu o aumento progressivo da intensidade do sinal do núcleo denteado
(ND) e do globo pálido (GP) nas imagens de RM ponderadas em T1 sem contraste e comparou com
o número de doses prévias de M.C. à base de Gd admnistradas, encontrando uma correlação
estatisticamente significante.
O mecanismo proposto para explicar essa deposição é o processo de transmetalação do Gd.

Estudos subsequentes mostraram que as mudanças na intensidade do sinal de ND e GP estão

associadas ao uso de M.C. à base de Gd lineares. No entanto, embora a deposição de tecido
O que confirma a tenha se mostrado mais grave em pacientes
teoria da com insuficiência renal, também ocorreu em
transmetalação pacientes com função renal intacta, em quem
aparece em média após a quinta dose.
Depósito de Gadolínio no SNC
Porque a deposição de Gd está ocorrendo mais no núcleo denteado e globus pallidus?

A área de deposição de gadolínio é intrinsecamente a área rica em ferro e é especificamente a

área afetada por distúrbios neurodegenerativos associados ao acúmulo de ferro e manganês no
cérebro (como por exemplo o Parkinson e Alzheimer).
O gadolínio pode ter como alvo as áreas ricas em ferroportina que estão envolvidas na regulação
ativa do metabolismo do ferro e manganês, resultando no seu acúmulo e toxicidade do metal.
Depósito de Gadolínio no SNC

Imagens de spin-eco coronal T1 sem contraste de gânglios da base em

paciente antes (A) e depois (B) de cinco administrações de Omniscan (linear),
mostrando aumento na intensidade do sinal no globus pallidus.
Depósito de Gadolínio no SNC

Sintomas?

• Apesar da crescente evidência do acúmulo de Gd no Sistema Nervoso Central (SNC),

não há evidências clínicas fortes para os efeitos nocivos dos GBCAs no cérebro.
• Não foram atribuídos quaisquer efeitos adversos neurológicos, tais como perturbações
cognitivas ou do movimento.
• Os pacientes identificados com depósito/ retenção de Gd no SNC serão acompanhados.
Depósito de Gadolínio no SNC

• Atualmente, , não existem provas de que a deposição de gadolínio no cérebro tenha causado
algum dano aos pacientes. Contudo, a EMA (Agência Europeia de Medicamentos)
recomendou restrições e suspensões para alguns agentes lineares intravenosos a fim de
prevenir eventuais riscos que possam potencialmente estar associados à deposição de gadolínio
no cérebro em 2017.
Depósito de Gadolínio no SNC

• Os agentes lineares intravenosos: MultiHance e Primovist podem continuar a ser utilizados

na EUROPA para exames do fígado, pois são captados pelo hepatócitos e preenchem uma
necessidade de diagnóstico importante.
• Todos os outros medicamentos lineares intravenosos (Ominiscan, Magnevistan e Optimark)
foram suspensos em julho de 2017 em toda União Européia.
• Os agentes à base de gadolínio de outra classe, conhecidos como agentes macrocíclicos
(Gadovist, Dotarem e ProHance) são mais estáveis e têm menor propensão para libertar
gadolínio do que os agentes lineares. Estes medicamentos podem continuar a ser utilizados
nas suas indicações atuais, mas nas menores doses que realcem suficientemente as
imagens e só quando os exames corporais sem contraste não são adequados.
 Depósito de Gadolínio no SNC

Posição do FDA (Food and Drug Admnistration) nos EUA

Aconteceu em 2018

• Não há restrição de utilização dos M.C. Lineares nos EUA.

• Contudo, o FDA solicitou para que os fabricantes de M.C. À base de gadolínio lineares
colocassem na bula que:

1) Existe o risco de depósito de gadolínio no SNC.

2) Usar a menor dose possível para realizar o diagnóstico adequado.
3) Avaliar a necessidade de injetar M.C.
Baseada no risco de FSN, o ACR (American College of Radiology)
– USA apresenta atualmente a seguinte Classificação:
Deposição de Gd em outros tecidos / Estudos comparativos

• Estudo de Tweedle comparando dois macrocíclicos com dois lineares:

ProHance x Dotarem x Omniscan x Magnevistan

INVESTIGATIVE RADIOLOGY Volume 30. Number 6.372-380 1995. Lippincott-Raven Publisher

Deposição de Gd em outros tecidos / Estudos comparativos

Gadoteridol Dotarem Magnevistan Omniscan

Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
A retenção de Gd nesse estudo de Robert McDonald varia de acordo com o meio
de contraste, sendo o ProHance, dos macrocíclicos aqui comparados, o que
menos deposita e, dos lineares, MultiHance é o que menos deposita/se retem.

Epub: McDonald RJ et al., Radiology, July 2017

Depósito de Gadolínio no SNC

Posição da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) no Brasil:

Até então a ANVISA não havia se posicionado em relação aos M.C. à base de Gd.
Em julho de 2019 a ANVISA solicitou para que os fabricantes colocassem em sua bula:

1) Existe o risco de depósito de gadolínio no SNC

2) Usar a menor dose possível para realizar o diagnóstico adequado
3) Avaliar a necessidade de injetar M.C.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) e

Retenção de Gd em tecidos corpóreos

Evelyn E. Queiroz Fernando Poralla

CURSOS DE CURTA DURAÇÃO JÁ LANÇADOS

✓Medicina Nuclear – PET CT em Oncologia

✓Radiologia Básica – Abdome
✓Radiologia Básica – Neuroimagem
✓Radiologia Básica – Tórax
✓Ressonância Magnética: Biossegurança
✓Técnicas e protocolos de posicionamento em Mamografia

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