DOENÇAS AUTOIMUNES DO SISTEMA NERVOSO

ESCLEROSE MÚLTIPLA

Doença inflamatória da Substância Branca (SB) do SNC, caracterizada por uma neurodegeneração progressiva altamente
variável, tanto em termos de consequências clínicas, as quais dependem do local da lesão patológica, quanto em termos de taxa
de progressão. Há uma forte associação genética (HLADQ1, DR1 e DR2, entre outros), embora a etiologia continue atribuída a
múltiplos fatores. Infecções por EBV e CMV são agentes etiológicos importantes.

A chamada “placa”, lesão característica da EM, é uma área da SB na qual as bainhas de mielina e os oligodendrócitos estão
ausentes ou diminuídos. Enquanto bainhas de mielina são estruturas proteico-fosfolipídicas que garantem condutibilidade
adequada aos axônios neuronais, sua formação e manutenção depende da funcionalidade de Oligodendrócitos adjacentes.

PATOGÊNESE: Várias células e proteínas atuam no processo inflamatório da EM, induzindo a destruição das bainhas de mielina
e oligodendrócitos. Dessa forma, pode-se observar um aumento local na contagem celular e da produção local de IgG, a qual
resguarda peculiaridades em termos de ponto isoelétrico quando comparada à IgG do soro, o que gera as características Bandas
Oligoclonais na Eletroforese do LCR. A produção local de IgG também pode ser avaliada laboratorialmente, por meio da razão
IgG/Albumina e do Índice de IgG.

Avaliação Laboratorial da EM

• Bandas Oligoclonais (BO) no Líquido Cefalorraquidiano (LCR): A autoimunidade nas placas características da EM gera
anticorpos IgG com ponto isoelétrico característico, os quais podem ser evidenciados por Focalização Isoelétrica (eletroforese)
de LCR, exame no qual induzem a formação das BO. Anticorpos IgG “normais” advindos do soro que caem no LCR não geram as
citadas bandas. Positivas em 95% dos pacientes com EM, elas praticamente determinam o diagnóstico.

• Bandas Oligoclonais (BO) no Líquido Cefalorraquidiano (LCR): uma vez que a albumina não é sintetizada no SNC e, portanto,
sua concentração no LCR é inteiramente advinda do sangue, a razão IgG/Alb traz uma ideia da produção local de IgG. No
entanto, esse exame é falho: caso haja uma eventual lesão na Barreia Hematoencefálica (BHE), o aumento de IgG no LCR é
compensado pela maior “invasão” de Albumina no SNC, de forma que a razão tende a ser artificialmente normalizada.

• Razão IgG/Albumina no LCR: uma vez que a albumina não é sintetizada no SNC e, portanto, sua concentração no LCR é
inteiramente advinda do sangue, a razão IgG/Alb traz uma ideia da produção local de IgG. No entanto, esse exame é falho: caso
haja uma eventual lesão na Barreia Hematoencefálica (BHE), o aumento de IgG no LCR é compensado pela maior “invasão” de
Albumina no SNC, de forma que a razão tende a ser artificialmente normalizada.

• Índice de IgG do LCR: criado para corrigir a falha da razão IgG/Alb quanto às possíveis lesões na BHE. Normalmente fica abaixo
de 0,72, sendo capaz de predizer o local majoritário de produção da IgG dosada (se é advinda do sangue ou do SNC) e a
existência ou não de lesão na BHE.

SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

Doença neuromotora rara caracterizada pela infiltração do Sistema Nervoso Periférico por proteínas do sistema imune,
Macrófagos e Linfócitos e consequente destruição da bainha de mielina. Normalmente a recuperação é completa em alguns
dias e sem tratamento, mas alguns casos podem requerer tratamento com grandes doses IV de Imunoglobulinas, Troca de
Plasma (remoção de Autoanticorpos – AAc’s) e meses de intensa fisioterapia para recuperação dos movimentos. Corticoides são
ineficazes.

Metade dos casos é atribuída a infecções pela bactéria Gram-negativa Campylobacter jejuni (presente em fezes de aves e gado,
principalmente – infecção alimentar muito comum via carne, frango ou leite), 10% decorre de procedimentos cirúrgicos, uma
fração é atribuída e infecções virais (Zika vírus, CMV, EBV) e uma última parte tem origem desconhecida.

Inflamação pode afetar musculatura respiratória, podendo acarretar na necessidade de ventilação artificial.
PATOGÊNESE: Há evidências de que as citadas infecções induzem a produção de AAc’s contra tecidos nervosos periféricos
(Gangliosídeos), com os quais guardam mimetismos moleculares. Esses AAc’s reconhecem estruturas da superfície de Células de
Schwann (análogas periféricas dos Oligodendrócitos do SNC) e sua ligação induz a ativação do Sistema Complemento, o que é
atribuído aos primeiros danos à bainha de mielina. A infiltração de Macrófagos e Linfócitos entra em cena alguns dias depois,
intensificando a lesão e, logo, os sintomas motores.

Avaliação Laboratorial da SGB

• Anticorpos (IgM e IgG) anti-Campylobacter jejuni;

• Aumento de IgG no LCR (ou proteínas totais no LCR), porém sem aumento na contagem celular nesse mesmo fluido, nem
aparecimento de Bandas Oligoclonais (como na EM);

• AAc's anti-gangliosídeos.

Miastenia Gravis

Doença autoimune das junções neuromusculares caracterizada por fraqueza e fatiga da musculatura voltutária, inclusive a
ocular. Com aspectos clínicos e de patogênese bastante heterogêneos, há pelo menos 4 subdivisões da doença. Em termos
gerais, a patologia se desenvolve a partir de AAc’s contra Receptores de Acetilcolina (anti-AchR), diminuindo a quantidade
desses receptores na membrana muscular e prejudicando a comunicação motora.

Como anticorpos de classe IgG ultrapassam a barreira placentária, pode haver casos de MG neonatal, nos quais se faz
necessário tratamento com ventilação do neonato, bem como auxílio alimentício em decorrência da dificuldade de deglutição.

Tratamento é feito inicialmente com Inibidores da Acetilcolinesterase para aumentar a oferta de Acetilcolina na junção
neuromuscular. Tratamentos mais longos envolvem drogas imunossupressoras, como corticoides e análogos de purinas, os
quais podem inclusive diminuir o número de Plasmócitos produtores desses anticorpos patogênicos.

PATOGÊNESE: Além do bloqueio, os AAc’s anti-AChR induzem a diminuição da quantidade de AChR na junção neuromuscular, o
que leva aos sintomas sistêmicos e oculares da doença.

Avaliação Laboratorial da Miastenia Gravis

• AAc’s anti-AChR (Receptor de Acetilcolina). Também pode ser dosada a acetilcolina no soro, normalmente elevada uma vez
que a falta de receptores aumenta a disponibilidade do neurotransmissor na junção neuromuscular, ocasionando o
“extravasamento” para a corrente sanguínea

DOENÇAS AUTOIMUNES DO TECIDO CONJUNTIVO

Artrite Reumatoide

Crônica, policíclica (ciclos de remissão e recidivas) e heterogênea, a AR é caracterizada por inflamação de longa data em certas
articulações, levando a poliartrite simétrica e hipertrofia das membranas sinoviais, causando danos articulares progressivos
irreversíveis, bem como destruição e deformação de ossos e cartilagens.

Comprometimento autoimune sistêmico leva a Manifestações Extra-articulares como fibrose pulmonar, vasculite, amiloidose,
linfoma e, principalmente, complicações cardiovasculares.

Incapacitação progressiva costuma impedir pacientes de trabalhar antes dos primeiros 5 anos após o diagnóstico e, após 10
anos, cerca de 15% é altamente dependente de terceiros para cuidados pessoais.
Mortes prematuras associadas à AR são principalmente causadas por Isquemias Miocárdicas.

Artropatia inflamatória mais comum no mundo.

Associação genética forte com portadores do chamado “Shared Epitope” (HLA-DR4, DR1, DR10 e DR14), entre outros genes.
Sexo feminino e fumo são fatores de risco.

PATOGÊNESE: Peptídeos que apresentam o aminoácido incomum Citrulina parecem desencadear a autoimunidade da AR.
Indivíduos carreadores dos chamados “Shared Epitopes” (HLA-DR4 principalmente) são especialmente propensos à
imunogenicidade por esses peptídeos citrulinados. Fatores ambientais, como o fumo, também são importantes.

• Geração de imunógenos intra-articulares produzem reação aguda e consequente infiltração celular no tecido articular.
Conforme a reação imune se cronifica, há a hipertrofia da membrana sinovial devido à proliferação de fibroblastos, além do
acúmulo de macrófagos. Essas mesmas células promovem angiogênese e, posteriormente, há o aparecimento de tecidos
linfoides dentro da articulação, possibilitando a grande atividade imunológica da doença. O resultado final é a erosão de
cartilagens e ossos adjacentes.

• A resposta imunológica danosa é mediada por um grupo de citocinas inflamatórias, em especial o TNF-a. Além da resultante
inflamação, Autoanticorpos contra proteínas citrulinadas são formados. Além de patogênicos, esses AAc’s são especialmente
importantes em termos de diagnóstico.

• Outros AAc’s também são formados, porém menos específicos para AR. Um exemplo seria o Fator Reumatoide (em geral, IgM
anti-IgG)

Avaliação Laboratorial da Artrite Reumatoide

• Fator Reumatoide: triagem, também aparece em LES (Lúpus Eritem. Sistêmico) e Síndrome de Sjögren, por exemplo;

• PCR e C3/C4: marcadores inespecíficos de processos inflamatórios, podem ajudar a diferenciar de LES. No caso de AR, PCR
pode estar levemente aumentada. O consumo de frações do complemento tende a se normalizar com a cronificação. No LES,
entretanto, há grande consumo do complemento;

• AAc’s contra peptídeos citrulinados: ESPECÍFICOS para AR

• Anti-CCP (Cyclic Citrullinated Peptide)

• Anti-MCV (Mutated Citrullinated Vimentin)

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Distúrbio multissistêmico, normalmente afeta mulheres jovens e é caracterizado pela presença de anticorpos contra
componentes nucleares. Inicialmente, apresenta artrite o artralgia e lesões de pele, para então desenvolver distúrbios
pulmonares, renais, nervosos, cardíacos e sanguíneos.

A interação entre predisposição genética e fatores como agentes infeciosos, medicamentos, radiação UV, hormônios sexuais e
estresse pode levar à perda da tolerância imunológica.

PATOGÊNESE: O dano tecidual parece ser resultante de deposição de imunocomplexos formados pelos autoanticorpos e
frações do complemento.

Avaliação Laboratorial Do LES

• Anticorpos Antinucleares (ANA’s) ou Fatores Antinucleares (FAN’s):

• Anti-DNA

• Anti-antígenos nucleares extraíveis – dosagem por ELISA, e não por IFI:

 • Sm (Smith – uma paciente com LES – específicos para LES)

• RNP (Ribonucleoprotein)

• SSa (Sjögren’s-syndrome-related antigen A) ou Ro

• SSb (Sjögren’s-syndrome-related antigen B) ou La

• Anticorpos Anti-plaquetas;

• Células LE (células com ANA’s internalizados);

• Fator Reumatoide;

• C3/C4: consumo intenso durante todo progresso da doença - diminuição de níveis plasmáticos;

• Biópsia de pele ou rim.

• PCR: normal ou aumentada;

Artrite Reumatoide VS Lúpus Eritematoso Sistêmico

Testes Sanguíneos: AAc’s anti-CCP e anti-MCV Fator Reumatoide (70%) ANA (30%, baixos títulos) Raros AAc’s anti-DNA
Complemento normal PCR normal ou alta (AAc’s anti-antígenos nucleares extraíveis ausentes)

Testes Sanguíneos: Fator Reumatoide (menos de30%) ANA (95%, altos títulos): • AAc’s anti-DNA frequentes • AAc’s anti-
antígenos nucleares extraíveis (Sm, RNP, Ro, La) Ac’s anti-plaquetas Complemento muito consumido PCR normal ou alta (AAc’s
anti-CCP e anti-MCV ausentes)

Febre Reumática

DAI sistêmica causada pela quebra da autotolerância resultante de infecção do trato respiratório superior por uma bactéria
chamada Streptococcus pyogenes, cujos antígenos guardam mimetismos moleculares com diversas estruturas teciduais
humanas (cardíacas, articulares, cutâneas e neurológicas). A produção de anticorpos que reagem cruzadamente com essas
estruturas causa o dano tecidual.

Avaliação Laboratorial da Febre Reumática

• AAc’s anti-estreptolisina O (ASLO): as estreptolisinas (S e O) são antígenos e fatores de virulência da bactéria S. pyogenes. São
responsáveis pela b-hemólise característica dessa bactéria;

• a1-glicoproteína ácida: proteína de fase aguda, aumenta sua concentração em processos inflamatórios em geral, a exemplo da
PCR;

• C3/C4 e PCR: alterações resultantes do processo inflamatório, a exemplo da a1-glicoproteína ácida

Esclerose Sistêmica Progressiva Limitada (Síndrome CREST)

A Esclerose Sistêmica Progressiva é uma doença crônica, progressiva e fibrosante cuja etiologia é desconhecida. Afeta pele,
vasos sanguíneos, músculos esqueléticos e vários órgãos internos. Costuma ser diagnosticada entre 45 e 65 anos de idade, com
taxas de sobrevivência significativamente baixas 10 anos após diagnóstico. Boa parte vai a óbito por complicações derivadas de
fibrose pulmonar e falência renal. Quando o envolvimento dérmico e visceral é relativamente limitado, tem-se o que chamamos
de Síndrome CREST (Calcinosis, Raynaud phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly, and Telangiectasia).

Avaliação Laboratorial da Síndrome CREST

Fator Antinuclear padrão nucleolar;

• AAc’s Antinucleares (contra antígenos não-extraíveis):

• Anti-SCL70: uma enzima nuclear, a Topoisomerase I, importante no controle do enrolamento da superhélice de DNA.

• Anti-centrômero: muito sensível e específico para Síndrome CREST

DOENÇAS AUTOIMUNES DO TRATO GASTROINTESTINAL

Gastrite Atrófica tipo A (e Anemia Perniciosa)

Doença autoimune caracterizada por inflamação crônica da mucosa gástrica. Além de alterações histológicas, há uma redução
na produção e na ação do Fator Intrínseco, o que leva a uma diminuição na absorção de Vitamina B12 e causa, assim, a Anemia
Perniciosa – anemia megaloblástica (diminuição na produção de eritrócitos) por deficiência de B12.

Gastrite Atrófica tipo B é uma doença inflamatória infecciosa causada por uma bactéria Gram-negativa chamada Helicobacter
pylori.

PATOGÊNESE: Aparecimento de Células Caliciformes secretoras de muco, redução do número de outras células secretoras,
redução em no e tamanho de Glândulas Gástricas, afinamento ou desbaste da mucosa gástrica, infiltrado celular inflamatório
(células linfóides e mielóides).

Avaliação Laboratorial de GA tipo A e Anemia Perniciosa

• Triagem: autoanticorpos (AAc’s) contra Células Parietais – se ligam à bomba de prótons dessas células (H+/K+ ATPase)

• Diagnóstico: AAc’s contra Fator Intrínseco – se ligam tanto ao sítio de ligação do FI, quanto a outras estruturas dessa
glicoproteína. A absorção da vitamina B12depende de sua ligação ao FI e da ligação deste a receptores específicos na mucosa
intestinal. No final, AAc’s, FI e B12 acabam sendo excretados pelo TGI. Pode ser substituído pela dosagem de vitamina B12.

• Todas as dosagens são sorológicas, apesar da presença de ambos tipos de AAc’s no suco gástrico.

• Os testes são realizados por Imunofluorescência Indireta com cortes histológicos de estômago de rato.

Diagnóstico Diferencial (GA tipo A e tipo B)

• Em geral, presente “apenas” em Gastrite Atrófica tipo A (autoimune associada a Anemia Perniciosa): AAc’s contra Células
Parietais e Fator Intrínseco.

• Em geral, presente “apenas” em Gastrite Atrófica tipo B (associada a infecção por H. pylori): Anticorpos contra Helicobacter
pylori.

Doença Celíaca

Enteropatia do intestino delgado caracterizada por uma hipersensibilidade ao Glúten ingerido. Gera agressões à mucosa
intestinal, alterando gravemente o tecido e causando diarreia e emagrecimento intensos por depreciação da função de
absorção.

Tem grande associação genética a alelos do MHC de Classe II principalmente, e parece ser essencialmente mediada por
infiltrados de células como T CD4+, Plasmócitos e Mastócitos. Embora haja a produção de AAc’s, pouco se sabe quanto à sua
função na patogênese da doença, sendo utilizados apenas para avaliação laboratorial.
Perda das vilosidades da mucosa intestinal, gerando um epitélio achatado ou “aplainado”, aumento do no de linfócitos
intraepiteliais, além de aparecimento de infiltrados celulares inflamatórios.

PATOGÊNESE: Um dos peptídeos derivados do Glúten, a chamada Gliadina, parece desencadear a Doença Celíaca, sendo
especialmente imunogênica para indivíduos que apresentam o alelo HLA-DQ2. Ao sofrer ação da enzima intestinal
Transglutaminase Tecidual (TTG), a Gliadina perde um grupamento amina, ficando com uma carga negativa que a torna ainda
mais imunogênica, especialmente para pessoas que apresentam os alelos HLADQ2 e DQ8. Como consequência, há uma forte
resposta Th1-mediada, com grande envolvimento de IFN-g e outras citocinas no dano tecidual.

• A enzima TTG, a exemplo da Gliadina desaminada, é alvo de AAc’s cujas funções patogênicas ainda não são claras. Ambos Ac’s
podem, porém, ser utilizados para fins de diagnóstico.

• A Gliadina, peptídeo derivado do Glúten, é especialmente imunogênica para indivíduos portadores do alelo HLADQ2. Sua
desaminação pela TTG a torna mais imunogênica ainda, em especial para indivíduos HLA-DQ2 e DQ8.

Avaliação Laboratorial de Doença Celíaca

• Pesquisa de AAc’s da classe IgA contra:

• Transglutaminase Tecidual (TTG), por ELISA;

• Endomísio (contém TTG), por IFI com corte histológico de esôfago de macaco;

• 99+% específico. Nem sempre resultados de Aac’s anti-TTG e anti-Endomísio são concordantes, de forma que a
avaliação de ambos otimiza o diagnóstico da DC.

• Gliadina (menos frequentemente requisitada).

• Pacientes com deficiência de IgA:

• Como na imunodeficiência primária chamada Disgamaglobulinemia Seletiva tipo III, deve-se dosar as IgG’s
correspondentes:

• IgG anti-TTG, IgG anti-Endomísio e IgG anti-Gliadina (mais uma vez, Gliadina é menos frequente).

• Avaliação pode ser confirmada por Biópsia do intestino delgado.

Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

Ambas são distúrbios inflamatórios crônicos do Trato Gastrintestinal. Enquanto a Colite Ulcerativa ataca apenas a mucosa do
cólon, a Doença de Crohn transpassa todo epitélio e pode atacar qualquer porção do TGI – não apenas o cólon. Ainda que
histologicamente distintas, o achado comum é a inflamação.

Ainda que o diagnóstico seja feito por endoscopia, biópsia e radiologia, testes imunológicos são usados para monitoramento da
atividade da doença e resposta ao tratamento.

Avaliação Laboratorial de Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

• Doença de Crohn: PCR e a1-glicoproteína ácida (marcador de inflamação inespecífico); ASCA – AAc’s anti-Saccharomyces
cereviseae, um fungo intestinal.

• Colite Ulcerativa: AAc’s chamados pANCA e cANCA (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies)

• “P” se refere ao padrão de coloração perinuclear gerado pela sua especificidade a enzimas Mieloperoxidases;

• “C” se refere ao padrão de coloração citoplasmático generalizado gerado pela sua especificidade a uma proteinase
citoplasmática, chamada Proteinase 3.
 • Também são usados na avaliação laboratorial de certas Glomerulonefrites autoimunes, bem como na própria Doença
de Chron – enquanto pANCA é mais comum na Colite Ulcerativa, os ASCA são mais comuns em Doença de Crohn (diagnóstico
diferencial).

Hepatites Crônicas Autoimunes (tipo 1 e tipo 2)

A HCAI tipo 1 é a mais comum e costuma ocorrer na adolescência e após os 45 anos, com um risco considerável de progressão à
cirrose (45%). A HCAI tipo 2, por outro lado, é menos comum, aparece principalmente em crianças e apresenta elevadíssimo
risco de progressão à cirrose (82%). Ambas são largamente mais prevalentes em mulheres do que em homens.

A inflamação crônica do fígado é gerada por diversos infiltrados celulares, a exemplo de vários outras doenças autoimunes.

PATOGÊNESE: Como os mecanismos histopatológicos e os aspectos clínicos dessas doenças ainda carecem de estudos, a
avaliação laboratorial é usada para definir o tipo de Hepatite.

Avaliação Laboratorial de HCAI’s

• Tipo 1: AAc’s anti-músculo liso (IFI em corte histológico de estômago de rato) e AAc’s anti-nucleares (ANA).

• Tipo 2: AAc’s anti-LKM1 (Liver and Kidney Microssomes type 1), os quais reconhecem isoenzimas do Citocromo P450 (IFI em
corte histológico de fígado de rato) e AAc’s anti-citosol de hepatócito.

Cirrose Biliar Primária

Doença Autoimune hepática caracterizada pela inflamação e destruição de ductos biliares intra-hepáticos, causando colestase
(diminuição do fluxo biliar) e, eventualmente, fibrose do tecido (cirrose biliar propriamente dita).

Diversas associações genéticas foram estabelecidas, de forma de parentes de 1º grau (pais, irmãos e filhos) de pacientes
apresentam 10x mais chances de desenvolver a doença.

Ainda que o início da doença esteja mais relacionado a mecanismos celulares, a participação patogênica de AAc’s patogênicos é
essencial. Ao passarem pelas células epiteliais biliares, são capazes de induzir apoptose pela via das caspases. Esses AAc’s são
normalmente direcionados a componentes enzimáticos mitocondriais, em especial a subunidades do Complexo Piruvato
Desidrogenase, os quais são chamados de componentes principais M2 ou apenas fração M2.

Avaliação Laboratorial da CBP

• Bioquímica: elevação associada das enzimas Fosfatase Alcalina e Gama-GT indicam a alteração hepática. Além disso, a
colestase pode ser indicada pela verificação de altos níveis plasmáticos de Bilirrubina.

• Sorológica: o anticorpo predominante no sistema portahepático de pacientes com CBP é de Classe IgM, e lesões nos ductos
biliares pela autoimunidade estão diretamente relacionadas a um aparecimento de altos valores plasmáticos de IgM total. Por
fim, os AAc’s anti-mitocôndria (AMA’s) apresentam altíssimas sensibilidade de especificidade para CBP (IFI em corte histológico
de rim de rato), em especial aqueles direcionados à fração M2 (AAc’s contra fração M2).