Imunodeficiências primárias e

adquiridas
Disciplina integrada: Imunologia

Prof. Dr. Diego Luís Costa

 Imunodeficiências - Definições

Imunodeficiências: defeitos genéticos ou adquiridos em um ou mais

componentes do sistema imunológico.

- Primárias: deficiências genéticas

- Adquiridas: infecções, drogas, desnutrição, senescência, tumores.

Manifestações comuns:

- Aumento de suscetibilidade a infecções (doenças oportunistas)

- Maior incidência de tumores (por vírus oncogênicos ou falta de imunovigilância)
- Em alguns casos há aumento de manifestações autoimunes.
 Classificação de imunodeficiências primárias segundo a IUIS

1) Imunodeficiências combinadas (que afetam a imunidade celular e humoral)

2) Imunodeficiências combinadas com características ou síndromes associadas
3) Deficiências predominantemente de anticorpos
4) Doenças de desregulação imune
5) Defeitos congênitos de função ou número de fagócitos ou ambos
6) Defeitos na imunidade inata e intrínseca
7) Doenças autoinflamatórias
8) Deficiências do complemento
9) Falência da medula óssea
10) Fenocópias de imunodeficiências primárias (mutações somáticas, não da linhagem germinativa)
https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s10875-019-00737-x.pdf
 Quando suspeitar que a pessoa pode ter alguma imunodeficiência
primária? - CRIANÇAS
1. Duas ou mais pneumonias no último ano
2. Oito ou mais novas otites no último ano
3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses
4. Abscessos de repetição ou ectima
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia)
6. Infecções intestinais de repetição / diarreia crônica
7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença autoimune
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por micobactéria
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência
10. História familiar de imunodeficiência
 Quando suspeitar que a pessoa pode ter alguma imunodeficiência
primária? - ADULTOS
1. Duas ou mais novas otites no período de 1 ano
2. Duas ou mais novas sinusites no período de 1 ano na ausência de alergia
3. Uma pneumonia por ano por mais de 1 ano
4. Diarréia crônica com perda de peso
5. Infecções virais de repetição (resfriados, herpes, verrugas, condiloma)
6. Uso de antibiótico intravenoso de repetição para tratar infecção
7. Abscessos profundos de repetição na pele ou órgãos internos
8. Monilíase persistente ou infecção fúngica na pele ou qualquer lugar
9. Infecção por Mycobacterium tuberculosis ou Micobactéria atípica
10. História familiar de imunodeficiência
Fases do desenvolvimento de células imunes afetadas por
imunodeficiências primárias
Células tronco DISGENESIA RETICULAR

PRECURSORES PRECURSORES
MIELÓIDES LINFÓIDES

DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA

LINFÓCITO
CHEDIAK-HIGASHI NU
DEFICIÊNCIA DE MIELOPEROXIDASE
DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA Medula óssea TIMO DiGeorge

IMUNODEFICIÊNCIA ATAXIA
BRUTON SEVERA TELANGIECTASIA
COMBINADA

FAGÓCITO CÉLULA B CÉLULA T

DEFICIÊNCIA DE
HIPOGAMAGLOBU- SINALIZAÇÃO DO TCR
HIPER-IgM LINEMIA APECED
ADQUIRIDA

CÉLULAS
ANTICORPOS EFETORAS E
CITOCINAS
Imunodeficiências primárias que afetam a
imunidade inata
 Doença granulomatosa crônica
• Afeta 1 a cada 200.000 indivíduos (prevalência mundial).
• Mutação nos genes da NADPH oxidase de fagócitos (phox) – produção de metabólitos
reativos de oxigênio – principal mecanismo efetor microbicida de neutrófilos.
• Falha de eliminação de patógenos por neutrófilos resulta em ativação crônica de
macrófagos e formação disseminada de granulomas.
• 2/3 ligada ao X (phox-91) – 1/3 autossômica recessiva (vários genes).
• Tratamentos: antibióticos, antifúngicos, imunoterapia (IFN-), transplante de medula óssea.
 Deficiências de adesão leucocitária (LAD)

Sialil Lewis X

Quimiocina
E e P Selectinas

IL-8, CCL2

IL-8, CCL2

Abbas, Lichtman, Pillai, 9a. Edição, 2019.

 Deficiências de adesão leucocitária (LAD)

- Recorrentes infecções fúngicas e bacterianas, deficiência em cicatrização,

ausência de pus - antibióticos, transfusão de leucócitos, transpl. medula óssea.

- LAD “clássica” ou tipo 1 (LAD-1): defeito no gene CD18 (β2 integrinas) que
codifica LFA-1, Mac-1 e ep150,95.

- LAD tipo 2 (LAD-2): defeito no gene transportador de fucose – ausência de Sialil

Lewis X, ligante de E-selectinas e P-selectinas. Induz deficiências de
desenvolvimento psicomotoras e de crescimento.

- LAD tipo 3 (LAD-3): defeito na sinalização de ativação da integrina para o

estado de alta afinidade. Aumento de sangramento por disfunção de integrinas
das plaquetas.
 Síndrome de Chediak-Higashi

- Infecções recorrentes por bactérias piogênicas, infiltração linfocitária difusa.

- Mutação na proteína LYST que regula o tráfego de lisossomos - lisossomos
gigantes em neutrófilos, macrófagos, células NK e CTL – fusão lisossomo –
fagossomo comprometida.
- Tratamentos: antibióticos e antivirais (sintomático), transplante de medula óssea.

Associação Síndrome de Chediak-Higashi — www.chediak-higashi.org

 Síndrome de Chediak-Higashi
Grânulos azurófilos gigantes Citotoxicidade
defeituosa
Atividade
bactericida
reduzida

Quimiotaxia
prejudicada
Neutrófilo Célula NK
Grânulos líticos
aumentados

Redução do número de
grânulos densos
Citotoxicidade
defeituosa

Agregação
anormal

Linfócito T
Plaqueta citotóxico
Adaptado de: Sharma et al., Drug Discovery Today: Disease Models, 31:31-36, 2020.
 Falhas no sistema complemento
Componente Doença Mecanismo Observação
defeituoso Associada
C1 Lúpus eritematoso Falha na eliminação de
sistêmico imunocomplexos circulantes e de
corpos apoptóticos contendo DNA
fragmentado
C2 Lúpus eritematoso Falha na eliminação de Deficiência do complemento
sistêmico imunocomplexos circulantes e de mais comum
corpos apoptóticos contendo DNA
fragmentado
C3 Infecções por Falha na opsonização, fagocitose e
bactérias piogênicas destruição de microrganismos

C4 Lúpus eritematoso Falha na eliminação de

sistêmico imunocomplexos circulantes e de
corpos apoptóticos contendo DNA
fragmentado
C5-C9 Infecção por Bactérias sensíveis à ação do MAC 1: 2.000.000 (indivíduos
Neisseria spp. normais)
1:200 (deficiência de MAC)
 Falhas no sistema complemento

Componente Doença Mecanismo Observação

defeituoso Associada
Properdina Infecções por Falha na opsonização, fagocitose e destruição de
bactérias piogênicas microrganismos

Fator D Infecções por Falha na opsonização, fagocitose e destruição de

bactérias piogênicas microrganismos
Falha de sinalização de receptores do tipo Toll

Myd88 – IRAK4 – NFkB – TNF,

IL-6, pro-IL-1b
TRIF – TBK1 – IRF3/7 - IFN tipo I

Strober et al., Nat Rev Immunol, 2005

 Falha de sinalização de receptores tipo Toll

- Myd88 ou IRAK4 (TLR1/2; TLR2/6, TLR4, TLR5, TLR9) – infecções bacterianas

graves recorrentes – pneumonia pneumocócica.

- IKK (NEMO - NFkB essential modulator) – displasia ectodérmica anidrótica

com imunodeficiência – infecções recorrentes com bactérias encapsuladas
piogênicas.

- TRIF ou TBK1 (TLR3, TLR7, TLR8) – Encefalite causada por Herpes Simplex vírus.

- UNC93B (transporte de TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 para o endossomo) - Encefalite

causada por Herpes Simplex vírus.
 Interface imunidade inata/adaptativa - Defeitos na via IL-12/IFN

Deficiência na subunidade
IL12Rb1 do receptor da IL-12

Deficiência nas subunidades

IFNR1 ou IFNR2 do
receptor de IFN

Suscetibilidade aumentada a Mycobacterium tuberculosis e infecções

recorrentes com micobactérias atípicas (M. avium, M. fortuitum, M. kansasii),
bem como Salmonella sp, entre outras bactérias intracelulares e fungos.
Remus et al., Ped Res, 2001
Imunodeficiências primárias que afetam a
imunidade adaptativa
Imunodeficiências primárias que afetam a imunidade adaptativa

Processamento
medula óssea
 Imunodeficiência severa combinada (SCID)

Deficiência de linfócitos T e linfócitos B – altamente suscetíveis a infecções

recorrentes com bactérias, fungos, vírus e protozoários.

- Disgenesia reticular – é a mais grave e rara, porém as razões são desconhecidas:

problema no desenvolvimento de células tronco hematopoiéticas precursoras
linfoides e mieloides – afeta também células mieloides.

- SCID ligada ao X: 40-50% dos casos – defeito na cadeia c comum (IL-2, IL-4, IL-
7, IL-9 e IL-15).
 Imunodeficiência severa combinada (SCID)

- SCID autossômica recessiva:

- Mutações na cadeia a do receptor de IL-7 ou na JAK3 quinase.
- Deficiência de adenosina deaminase (ADA) – acúmulo de precursores de
adenosina - muito tóxicos para precursores linfoides.
- Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP) – acúmulo precursores de
guanosina e inosina – muito tóxicos para precursores linfoides.
- Deficiência de RAG1 ou RAG2 ou enzimas ARTEMIS, DNA-PK ou DNA ligase 4
– não ocorre recombinação VDJ em TCR e BCR.
- Mutações em quinases de cadeia zeta ou em CD3
- Síndrome do linfócito nu tipo II – deficiência em MHC de classe II – não há
seleção positiva de linfócitos T CD4+.
 O menino da bolha
David Vetter (1971 - 1984) - “Bubble Boy”
 Síndrome de DiGeorge

Ausência de timo - falha de desenvolvimento do terceiro e quarto arcos

branquiais embrionários.
- Causa mais comum é a deleção 22q11.2
Animais “nude” – mutação em FOXN1

https://www.jax.org/

Tizard, Imunologia Veterinária, 10ª Edição, 2019.

 Deficiências em linfócitos T CD8+

- Síndrome do linfócito nu do tipo I: ausência de expressão de MHC de classe I:

falha de seleção positiva de linfócitos T CD8+
- Deficiência ou mutações nos genes de TAP-1 e TAP-2.
- Infecções cutâneas granulomatosas necrotizantes e infecções bacterianas do
trato respiratório recorrentes – curiosamente não ocorre aumento de
suscetibilidade a viroses.

- Linfo-histiocitose familial hemofagocítica:

- mutações no gene da perforina ou em genes envolvidos na maquinaria
celular que controla a exocitose de grânulos citotóxicos.
- Suscetibilidade aumentada a infecções virais ou por patógenos intracelulares.
- Falha em eliminar patógenos causa aumento de IFN e consequente
hiperativação de macrófagos que passam a fagocitar hemácias.
 Deficiências em linfócitos B e de imunidade humoral

Agamaglobulinemia: deficiência de linfócitos B e plasmócitos – ausência de anticorpos

circulantes - aumento de suscetibilidade a infecções piogênicas em geral
- Ligada ao X: Btk – quinase que atua na sinalização do pré-BCR
- Mutação na cadeia m

Imunodeficiência variável comum (CVID): aumento de suscetibilidade a infecções

piogênicas em geral e tumores.
- Manifesta-se em adolescents e adultos jovens
- Diminuição de IgM, IgG e IgA - causas variáveis

Deficiências Seletivas de Isotipos

- IgA: mais comum (1:500 indivíduos)
- IgG: IgG3 predominante, mas também IgG2
 Deficiências em linfócitos B e de imunidade humoral

Hiper IgM ligada ao X:

- Mutações ou deficiência de CD40L em linfócitos T CD4+: falha de ativação de
linfócitos B por células T foliculares – não ocorre troca de isotipo – portanto o
isotipo majoritariamente encontrado no organismo é IgM
- Aumento de suscetibilidade a infecções piogênicas similar a outras
deficiências de imunoglobulinas, mas também ocorre aumento de suscetibilidade
a infecções por bactérias e fungos intracelulares, pois CD40L também é
importante para ativação de fagócitos por linfócitos T CD4+.

Hiper IgM autossômica recessiva:

- Mutações em CD40 ou na enzima AID (deaminase induzida por ativação)
Síndrome de Hiper IgM

Murphy, Weaver, Berg, Janeway’s Immunobiology 10a. Edição, 2022.

 Terapias para imunodeficiências primárias

- Transplante de células tronco hematopoiéticas.

- Reposição enzimática (deficiência de ADA).

- Suplementação com anticorpos de doadores saudáveis (imunização

passiva).

- Terapia gênica: ex. SCID por deficiência de cadeia c comum

- inserção de gene funcional em células tronco hematopoiéticas
autólogas in vitro e posterior transplante (autólogo)
Imunodeficiências secundárias ou adquiridas

➢ Infecções virais (HIV)

➢ Imunossupressão (transplantes, doenças autoimunes)

➢ Radioterapia e quimioterapia

➢ Idade (senescência)

➢ Desnutrição proteico-calórica

➢ Toxinas ambientais

➢ Estresse (vida moderna?)

➢ Cirurgias: ex. remoção do baço

➢ Tumores (metástases, leucemias) e doenças crônicas

➢ Hiperinfecções e hiperinfestações
Prevalência de infecção por HIV no mundo

https://news.un.org/en/story/2022/07/1123332
 Transmissão HIV

- Anos 80: transfusões sanguíneas

- Dividir seringas
- Sexo sem proteção
- Transmissão vertical de mãe para filho (1/3 a 1/4 de
mulheres portadoras não tratadas)

• 4 Fluídos:
- Sangue
- Sêmen
- Fluído Vaginal
- Leite Materno
Estrutura do HIV
 Mecanismos de invasão de células hospedeira pelo HIV

CCR5 e CXCR4
Linfócito T CD4+ sendo infectado por HIV
Abbas, Lichtman, Pillai, 10a. Edição, 2022. Murphy, Weaver, Berg, Janeway’s Immunobiology 10a. Edição, 2022.
HIV invade principalmente linfócitos T CD4+, mas também macrófagos
Vírus M-trópico Vírus T-trópico
• Predomina nos estágios iniciais • Aparece mais tardiamente
da infecção • Usa CD4 e CXCR4 para invadir
• Usa CD4 e CCR5 para entrar em células THelper
macrófagos • Replica mais rapidamente
• Replica-se lentamente

https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/viral-tropism
Mecanismos de invasão de células hospedeira pelo HIV

Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019.

Ciclo do HIV na célula hospedeira

Abbas, Lichtman, Pillai, 8a. Edição, 2015.

Imunidade inata anti-HIV

Paciente tem sintomas

similares a uma gripe

IFNa
IFNb
“Interferem” com o processo de
replicação viral
McNab et al., Nat Rev Immunol, 2015
 Fase inicial da infecção por HIV

Destruição das células T

CD4+ de tecidos
mucosos

Diminuição do número
de T CD4+ circulantes

HIV pode matar cerca

de 2 x 109 CD4+ por dia

Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019.

 Fase crônica da infecção por HIV
Desenvolvimento de
resposta imune humoral
(anticorpos) e celular
citotóxica (T CD8+) contra
HIV

Diminuição da viremia

Vírus continua a replicar

em órgãos linfoides
secundários – eliminação
Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019. progressiva de T CD4+
 Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

Contagem de T CD4+
circulante <200/mm3
(normal ~1000/mm3)

Desenvolvimento de
infecções bacterianas e
fúngicas oportunistas,
bem como tumores
oportunistas
Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019.
 Marcadores imunológicos durante as fases da infecção por HIV

Destruição das células T

CD4+ pela replicação viral,
anticorpos e células NK
(ADCC) e por linfócitos T
CD8+ citotóxicos

Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019.

 Doenças oportunistas comumente associadas à AIDS

Herpes Zoster Candidíase oral Tuberculose

e disseminada

Toxoplasmose no sistema
nervoso central
Sarcoma de kaposi
(Herpes 8)
Pneumonias bacterianas
ou fúngicas
 Transcriptase reversa suscetível a erro do HIV – alta taxa de mutações

F L W L L W original variante
original
tcc ctc tgg ctc ttg tgg
tcc cac tgg ctc ttc tgg
variante
F H W L F W

Abbas, Lichtman, Pillai, 9a Edição, 2019.

 Diagnóstico da infecção com HIV
Teste de triagem
ELISA e Testes rápidos
• Detecta anticorpos anti-gp120
• Falso-positivos comuns

Testes confirmatórios
Imunofluorescência indireta
Western Blot
• Detectam anticorpos contra outras proteínas do virus

Outros testes (normalmente para acompanhamento)

PCR
• Não é usado na rotina
• Detecta o material genético do virus (mesmo carga viral baixa)
• Falso-positivos raros
 Terapia antiretroviral

• Inibidores da Transcriptase Reversa: nucleosídeos e não-nucleosídeos

(AZT, 3TC, ddl)
• Inibidores de Protease (crixivan, indinavir, retonavir, etc.)
• Inibidores da Integrase (raltegravir)
• Inibidores de Entrada (maraviroc e enfuvirtide)
• Inibidores da Maturação (bevirimat e vivecon – em investigação)
• Inibidores de Largo Espectro

TERAPIA ANTI-RETROVIRAL ALTAMENTE ATIVA (HAART) = 2 ITR + 1 IP

• Na maioria das pessoas, HAART reduz a carga viral para níveis praticamente indetectáveis
(<50virions/mm3)
• Uso do AZT/Neverapine durante a gravidez reduz a transmissão vertical de 25-30% para 1-5%
Vida “normal” com HIV – mas não há cura!
Mutações em CCR5 associadas à resistência à infecção com HIV
 Primeira cura de infecção com HIV

http://veja.abril.com.br/noticia/saude/o-

https://www.thebodypro.com/article/hiv-
homem-que-derrotou-a-aids

frontlines-the-doctor-who-cured-hiv
Executivo norte-americano Timothy Ray Brown Médico alemão Gero Hütter
Contraiu HIV em 1995 Encontrou um doador com mutação no gene do CCR5
Desenvolveu um tipo de leucemia agressivo Tornou-se primeiro médico a curar HIV
Imunodeficiências secundárias mais comuns

Abbas, Lichtman, Pillai, 10a. Edição, 2022.

 Drogas imunossupressoras

- Glicocorticóides: Cortisol, Prednisona,Dexametasona

- Inibidores de Calcineurina: Ciclosporina, Tacrolimus (FK506)

- Antiproliferativo: Sirolimus (Rapamicina)

- Antimetabólitos: Metotrexato, Azatioprina, Leflunomida, Micofenolato de

Mofetila – Ác. micofenólico

- Imunobiológicos: Alemtuzumab, Daclizumab / Basiliximab, Rituximab /

Ocrelizumab
 Glicocorticoides
Glândula adrenal direita
Glândula adrenal esquerda

Hidrocortisona
Prednisona / prednisolona
Dexametasona

Cortisol

Cápsula
Cápsula Zona glomerulosa
Córtex
Zona fasciculada
Medula

Zona reticular
Medula Abbas, Lichtman, Pillai, 9a. Edição, 2019.
Prêmio Nobel corticoides

“Use of Cortisone in Rheumatic Diseases”

 Efeitos de glicocorticoides

Extracelular Difusão pela membrana

Intracelular

↑IL-10
↑IL1Ra
Poro nuclear ↑Anexina 1 – inibe PLA2
Citosol
↓PGs e LTs
Núcleo
↑MAPK fosfatase
Transativação

NFkB e AP-1:
↓IL-1, ↓IL6, ↓TNFa,
↓IL-8, ↓quimiocinas,
↓iNOS,↓ROS
Transrepressão ↓COX2 - ↓PGs

Tbet, GATA-3, STATs:

↓IFN, ↓IL-4, ↓IL-5 ↓IL-2

Scheschowitsch K et al, 2017

 Mecanismo de ação dos inibidores de calcineurina

Proliferação celular –
Calmodulina Calcineurina expansão clonal
CaM CaN
inativa

CaM Calcineurina
CaN
ativa

Atividade Produção de IL-2 por

fosfatase linfócitos T CD4+

https://pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calcineurin-nfat-pathway
 Mecanismo de ação da ciclosporina

Calcineurina Inibição de
Calmodulina inativa proliferação celular

CaM CaN
Ciclosporina
Ciclofilina
CaM
CaN
Supressão da
produção de IL-2 por
Bloqueio da linfócitos T CD4+
Atividade
fosfatase de
calcineurina

https://pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calcineurin-nfat-pathway
 Mecanismo de ação do tacrolimus

Calcineurina Inibição de
Calmodulina inativa proliferação celular

CaM CaN

CaM
CaN
Tacrolimus Supressão da
produção de IL-2 por
Bloqueio da FKBP12 linfócitos T CD4+
Atividade
fosfatase de
calcineurina

https://pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calcineurin-nfat-pathway
 Mecanismo de ação do Sirolimus

Inibição de
proliferação celular
induzida por IL-2
Bloqueia a
atividade da Tacrolimus
serina-treonina +
quinase FKBP12
mTOR

Progressão
de G1 para S
Thompson AW, 2009

Abbas, Lichtman, Pillai, 10a. Edição, 2022.

 Antimetabólitos

Leflunomide (inibe pirimidina) Metotrexato (inibe purinas e timidina)

Ac. micofenólico Azatioprina (inibe purinas)

(inibe nucleotídeos de guanina)

Apoptose
Linfócito
 Imunobiológicos
Produção do primeiro anticorpo monoclonal
totalmente humano usando tecnologia de phage
display
Primeiro anticorpo quimérico aprovado pelo FDA -
abximab

Primeiro anticorpo Tecnologia de phage-display Primeiro anticorpo totalmente

monoclonal FDA aprova primeiro anticorpo monoclonal humano produzido com
produzido com gerado em camundongos tecnologia phage-display
hibridomas Muromonab – anti-CD3 aprovado pelo FDA - adalimumab

Geração do
primeiro anticorpo Primeiro anticorpo humanizado
quimérico aprovado pelo FDA - daclizumab

Primeiro anticorpo FDA aprova o primeiro anticorpo

humanizado produzido totalmente humano produzido em um
modelo de camundongo transgênico -
panitumumab

Nobel Prize 1984 - Georges Köhler and Cesar Milstein

Hibridomas e anticorpos monoclonais

Schmid e Neri , 2019

Nomenclatura de anticorpos monoclonais

OMS, 2009
 Modo de ação de anticorpos monoclonais

Antagonismo Agonismo Eliminação da célula

Complemento ADCC
 Alguns anticorpos monoclonais imunossupressores

Alentuzumab – Anticorpo humanizado - anti-CD52

- elimina linfócitos B, T macrófagos e células natural killer

- utilizado geralmente para prevenção de rejeição a transplantes, e aprovado
recentemente para esclerose múltipla

Basiliximab - Daclizumab – anticorpos anti- CD25 (cadeia a do receptor de IL-2)

- Antagonistas – bloqueiam ligação da citocina ao
receptor.

- Suprime proliferação de linfócitos T

Afinidade intermediária Alta afinidade - Efeito adverso: imunossupressão – maior

suscetibilidade a infecções
Anticorpos monoclonais imunomoduladores

Schmid e Neri , 2019

 Bibliografia

- ABUL K. ABBAS, ANDREW HH LICHMAN, SHIV PILLAI - IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR- 9ª EDIÇÃO – 2019 –
CAPÍTULO 21: IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS E ADQUIRIDAS

- ABUL K. ABBAS, ANDREW HH LICHMAN, SHIV PILLAI - IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR- 10ª EDIÇÃO – 2023 –
CAPÍTULO 21: IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS E ADQUIRIDAS
Questões