Roteiro de aula

1. Distúrbios neurodegenerativos - Definição

2. Mecanismos de morte celular
3. Locais de morte neuronal nas doenças neurodegenerativas
mais comuns
4. Proteínas alteradas nas doenças neurodegenerativas
5. Doença de Parkinson, Alzheimer, Huntington e Esclerose
lateral amiotrófica (ELA)
 Distúrbios Neurodegenerativos
• Perda progressiva e irreversível de neurônios
• Regiões específicas do SNC
• Desenvolvimento tardio
Exemplos:
• Doença de Parkinson (DP)
• Doença de Alzheimer (DA)
• Doença de Huntington (DH)
• Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)
 Neurodegeneração e
mecanismos de morte celular
Estresse
inflamação
oxidativo

excitotoxicidade apoptose

isquemia
 Excitotoxicidade
 Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no
encéfalo (Olney 1969)
 Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no
encéfalo de mamíferos
 Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-
Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio
pelo Mg2+)
 Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular
 ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral
 mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de
proteases, formação de radicais livres, peroxidação lípidica,
etc.
 prejuízo da
Estresse oxidativo canal formado peroxidação
Receptor bomba de
Na+,K+ pelo A lipídica
Receptor
AMPA/KA
NMDA K+ Ca 2+ A
Na+, Ca2+ Na+, Ca2+

Na+

 Ca2+
PLA2
Ca2+ XD NOS
protease
PL AA
dependente XO Arginina NO.

O2. -
H 2O 2
ONOO-
OH.
proteínas
lípides proteólise alterada
necrose DNA apoptose
 Estresse oxidativo
• Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.) -
espécies altamente reativas .O2- , .OH, H2O2 - derivados da
fosforilação oxidativa mitocondrial
• R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO
e do metabolismo de AA
• R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lipídeos de
membrana, alterações de reações enzimáticas
 NO•
Neurônio alvo

NO• respiração mitocondrial

NO• H+
NO• + O2- ONOO- ONOOH •OH + NO •
2
guanilato mitocôndria
ciclase
O2- morte celular
O2 H2O2
GTP cGMP SOD
Fe3+ catalase
xantina
oxidase Fe2+
Ca2+ •OH
H2O

Ca2+ Glu
Alzheimer
(Deficit de
memória e
disfunção
cognitiva)

Parkinson/Huntingto
n
(Controle dos
movimentos)

ELA
(Fraqueza
muscular)
 Proteínas nas doenças
neurodegenerativas

Parkinson Alzheimer Huntington ELA

• α-sinucleína • Amilóide β e tau • Hintingtina • Superoxido dismutase
(SOD) e TDP-43
Doença de Alzheimer e fármacos
 Doença de Alzheimer -
Características
• Comprometimento das Habilidades Cognitivas
• Progressão Gradual ao longo do envelhecimento
• Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e de
uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora)
• Morte por complicações de imobilidade (6 - 12 anos após início)
• Diagnóstico definitivo post-mortem
• Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais
• Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares (
- fosforilada) com processos degenerativos
• Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo (exceto
visual e motor)
•  ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores
• Produção de ApoE4 (risco 3 vezes maior de desenvolver a doença)
Locais de neurodegeneração na
doença de Alzheimer
Locais de neurodegeneração na
doença de Alzheimer

Pet Scan do cérebro no

Pet Scan do
Alzheimer
cérebro Normal
 Estágios da doença de Alzheimer
 Estágio inicial: Parece confusa, esquecida. As
palavras e pensamentos são inacabados e esquece
fatos recentes.
 Estágio intermediário: Precisa de muita ajuda para
executar tarefas rotineiras, não reconhece seus
familiares e vestuários
 Estágio Avançado: Perde completamente a
memória, a capacidade de raciocínio e é necessário
ajudá-lo em todos os aspectos do dia a dia.
Doença de Alzheimer
APP e -amilóide
APP
NH2 COOH

-secretase -secretase (BACE)

APPs CTF
APPs CTF

-secretase -secretase
(PS/nicastrina/APH- (PS/nicastrina/APH-
1/PEN-2) 1/PEN-2)

p3 p7 1-40 A
1-42
1-28
Peptídeo -amilóide
Células humanas
Peptídeo A Placas neuríticas
peptidases

solúvel Oligômeros/protofibrilas/fibrilas

Efeitos fisiológicos: Concentrações não-

• Modulação da transmissão neurotóxicas Concentrações
sináptica: glutamato neurotóxicas
• Inibição da auto-oxidação das
Alterações funcionais:
lipoproteínas do plasma
• Ras-MAPK e PI3K/Akt – BDNF
• Redução da neurotoxicidade do
• Declínio cognitivo precede formação
ferro e cobre
de placas e neurodegeneração

• Vulnerabilidade neuronal
• Ativação de microglia e astrócitos para
produzir mediadores tóxicos e
inflamatórios
• Dano na membrana celular
 Tratamento farmacológico
Alzheimer - Objetivos
• Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem à
morte celular e à demência
• Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio
cognitivo adicional
• Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as
capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos
pacientes portadores de demência
• Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas da
demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora,
agressividade e distúrbio do sono.
 Tratamento farmacológico
Alzheimer – Anticolinesterásicos
 Inibidores da colinesterase –
Reações adversas
• Gastrointestinais: Náuseas, vômitos, diarreia, anorexia,
dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida
• Cardiovasculares: Oscilação da pressão arterial, síncope,
arritmia, bradicardia
• Sistema nervoso central: Tonturas, cefaleia, agitação, insônia,
câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica

❖Estas drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano,

porque não conseguem impedir a neurodegeneração
 Memantina
• Antagonista não-competitivo do receptor NMDA
• Afinidade moderada e sensível à voltagem
• Exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não
se desprende do receptor nas condições patológicas
(alteração de potencial de membrana)
• Pode ser administrada juntamente com os inibidores das
colinesterases
• Não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro
ano de tratamento
• Efeitos adversos – alucinações, confusão, tontura,
hipertensão, edemas, dores no corpo
Memantina
 Outros fármacos coadjuvantes

• Uso de antidepressivos serotoninérgicos (alterações

comportamentais) - Fluoxetina
• Antipsicóticos típicos (alterações comportamentais grave –
risco de morte) – haloperidol
• Evitar: Anticolinérgicos, benzodiazepínicos e hipnóticos-
sedativos
Doença de Alzheimer – perspectivas futuras
Terapia
Fator de crescimento neuronal (NGF)
Terapia amilóide
Inibidores da fibrilogênese (NC-531 e
Clioquinol)
Inibidores de secretases (Inibidor de beta e
gama secretase)
Imunoterapia (Imunização ativa e passiva)
Efeito observado
• Redução do declínio cognitivo
• Melhora do fluxo cerebral sanguíneo
• Inibe a fibrilogênese
• Promove a depuração de amilóide β
• NC-531 – Impede a transformação de
peptídeo solúvel na forma β pregueada
• Clioquinol – Quelante de Cu, Fe e Zn
(formação e maturação de placas senis)
• Diminuição da formação de amilóide β
• Ativa – Melhora a cognização, reversão
do comprometimento da memória e
apendizado (Produz células T contra
Amilóide β)
• Passiva – Administração de anticorpos
anti-β amilóide
Doença de Parkinson e
antiparkinsonianos
 Doença de Parkinson - Características
• Bradicinesia (Lentidão de movimento)
• Rigidez Muscular
• Tremor em repouso
• Comprometimento do equilíbrio postural (Distúrbios da
macha e queda)
• Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc
(Corpúsculos de Lewis)
• Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios
• Progressão: estado rígido e acinético/complicações de
mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)
 Neurotransmissão Dopaminérgica

Via
nigro-estriatal

Via túbero-
infundibular
1. Via nigrostriatal: susbtância negra-estriado: importante no controle motor
2. Via mesolímbicas: mesencéfalo-sistema límbico: recompensa e vício
3. Via mesocortical: emoções e comportamento
4. Via túbero-infundibular: hipotálamo-hipófise: secreção de hormônios
 GLU

GABA
GABA
GLU
GABA
GABA

DA
 ESTRATEGIA TERAPÊUTICA: DA ACH
tirosina
tirosina ANTICOLINÉRGICOS

L-Dopa LEVODOPA

Neurônio
lesionado Dopamina (DA) Degradação

DA MAO-B SELEGELINA

DA (Inibe MAO-B)
Liberação
AMANTIDINA

Estimula liberação
Inibe recaptação Recaptação
Degradação
AGONISTAS
Ligação INIBIDORES COMT
COMT
 Fármacos antiparkinsonianos
 Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso
concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação
periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT)→
diminuição da dose e efeitos colaterais.

 Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina,

pergolida

 Inibidores da MAO: selegilina

 Drogas que liberam dopamina: amantadina

 Antagonistas da acetilcolina: benztropina

 Levodopa - Características
 Precursora da dopamina
 Atravessa a barreira hemato-encefálica por transporte
ativo.
 Após descarboxilação se transforma em dopamina de 90
a 95% da levodopa administrada por via oral é
rapidamente descarboxilada na periferia.
 Cerca de 75% dos pacientes com Parkinson respondem a
levodopa.
 Levodopa - Características
• Eficácia melhora com associação: inibidores da L-aa
aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida);
selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina
periférico (domperidona)
• Usa o mesmo transportador de aminoácidos aromáticos
para ser absorvido no intestino
Levodopa - Biotransformação
Levodopa - Biotransformação
Levodopa + Carbidopa
Respostas terapêuticas da levodopa
Parkinson inicial Parkinson moderado Parkinson avançado

Resposta motora de Resposta motora de Resposta motora

longa duração duração menor curta
Baixa incidência de Incidência de Consistentemente
discinesia discinesia maior associada a
discinesia
 Levodopa
 Efeitos adversos
◦ Discinesias - Movimentos involuntários anormais
que se iniciam dentro de 2 anos afetando face e os
membros que variam consideravelmente quanto
ao padrão e gravidade e muitas vezes, limitam a
dose tolerada de levodopa ( 50%).
◦ Efeito on-off hipocinesia e rigidez
◦ Hipotensão postural (30%): Ação da dopamina
periférica (vascular)
 Agonistas de receptor de
dopamina

 Bromocriptina –Parlodel
 Pramipexol Mirapex, Sifrol

Dra Regina Célia Gorni Carneiro 2009

 Agonistas de receptor de
dopamina
 Atuam em receptores D2
 Vantagens sobre a levodopa:
◦ Não necessita de conversão enzimática para sua atividade (Não
dependem da capacidade funcional dos neurônios nigropestriais)
◦ Ações mais prolongadas
◦ Podem modificar a evolução da doença (reduzem a liberação
endógena do neurotransmissor)
 Efeitos adversos:
◦ Náuseas, cefaléia,
◦ Cansaço, vômitos,
◦ Alucinações, reações paranóicas e confusão mental.
◦ Sonolência irresistível (acidentes automobilísticos)
Facilitador de Liberação de dopamina

 Amantadina – Mantidan

 Mecanismo de ação
◦ Provoca liberação de DA dos neurônios;
◦ Retarda recaptação da DA pelos neurônios e também tem
efeitos sobre os receptores D2.

◦ Efeitos adversos – semelhantes a levodopa

 Inibidor irreversível da MAO-B

 Selegilina: Delaprin, Eleprin, Niar.

A MAO–B predomina na região

dopaminérgica do SNC
O metabolismo da Selegilina gera
Anfetamina e metanfetamina (ansiedade e
insônia)
Inibidor irreversível da MAO-B
Inibidor irreversível da MAO-B – Efeitos
adversos

 Discinesias,
 Alteração na disposição ou outras atitudes
mentais.
 Cefaléia grave,
 Alterações gastrointestinais.
 Fármacos anticolinérgicos
 Biperideno - Akineton, Cinetol
 Triexafenidila – Artane

 Mecanismo de ação - bloqueio dos receptores

muscarínicos (semelhante à atropina)
 Fármacos anticolinérgicos
 Ações farmacológicas:
◦ São mais eficazes no tremor do que na rigidez e
bradicinesia.
◦ Melhora a sialorréia.

 Efeitos adversos: boca seca, alterações visuais, tontura

e nervosismo.
Doença de Huntington e fármacos
 Doença de Huntington –
Características
• Doença genética com herança autossômica dominante
• É determinado pelo número de sequência de CAG em genes
específicos (50 ou mais), quanto maior o número de
repetições mais precoce o aparecimento dos sintomas.
• A proteína codificada pelo gene da doença interage com as
proteases o que causa a apoptose.
• Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putâmem
(diminuição GABA)
Doença de Huntington –
Genética

IT15
Doença de Huntington –
Neuroanatomia
 Quais os sintomas?

Esta doença tem vários sintomas, podendo

dividir-se estes em 3 categorias:
 Sintomas emocionais;
 Sintomas cognitivos;
 Sintomas motores.
 Sintomas emocionais:
 Depressão
 Irritabilidade
 Ansiedade
 Apatia
 Mudanças comportamentais
 Sintomas cognitivos:
 Dificuldade na organização de assuntos
 Dificuldade de lidar com situações novas
 Perda de memória
 Envelhecimento mental precoce
 Perda de concentração
 Dificuldade na realização de tarefas
 Sintomas motores:
 Inquietação
 Contrações musculares (distonia)
 Lentificação dos movimentos (bradicinesia)
 Movimentos involuntários (coreia)
 Desequilíbrio (ataxia)
 Descoordenação
 Alterações na escrita
 Dificuldades de fala (disartria)
 Problemas na deglutição (disfagia)
 Excesso de movimentos em situações de esforço, stress e
agitação
 Muito poucos movimentos durante o descanso e sono
 Causas da DH:
 Causa exclusivamente genética - a mutação no
gene que codifica a produção de huntingtina,
localizado no cromossoma 4.
 Várias repetições do tripleto CAG neste gene

Poliglutamina

 Excesso de repetições Huntingtina

mutante
 Função da huntingtina:
 Produção de huntingtina mutante → morte de
neurônios em diversas partes do cérebro.
 Morte dos neurônios gabaérgicos no
corpo estriado

Diminuição de GABA

Maior atividade excitatória no córtex

motor
Coreia e contrações
musculares
 Doença de Huntington –
Tratamento
• Chorea (grave): Neurolépticos (bloqueio de DA -
Clorpromazina), Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina) e
agonista do GABA (Baclofeno)

• Depressão: Antidepressivos-padrão (exceto os

+anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina

• Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses

baixas)
Esclerose lateral amiotrófica (ELA) e
fármacos
 Esclerose lateral amiotrófica
(ELA) – Características
• Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos
corticais
• Fraqueza muscular progressiva e rápida
• Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia,
complicações respiratórias
• Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas
preservadas
• Geralmente progressiva e fatal - complicações respiratórias (2-3
anos)
• Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais
livres e infecção viral
• Mutação na SOD
 Participação de espécies reativas
de nitrogênio
• Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e
ONOO- (Peroxinitrito)

• Mutações na SOD aumenta a probabilidade da

proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a
eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração de
fosforilação protéica e transdução de sinal)

• Motoneurônios são sensíveis porque têm altas

concentrações de neurofilamentos L, os quais
favorecem a nitração pelo ONOO-
Esclerose Lateral Amiotrófica:
 Tratamento - Sintomático

 Espasticidade: Agonista GABAB baclofeno é o mais efetivo

(aumenta o tônus extensor)

 Forma bulbar da ELA: Antidepressivos e medicações para

salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)

 Riluzol: Inibe a liberação e ação pós-sináptica do glutamato

(retarda em algum grau a deterioração) – Redução da
excitotoxicidade
 Doenças neurodegenerativas

 Destruição neuronal – Impossibilidade da recuperação da

atividade
 Farmacologia diminui a progressão da doença