Selênio e selenoproteínas: seu papel na regulação da inflamação

O selênio é um imunonutriente essencial que mantém a atividade metabólica do ser humano com suas ligações
químicas. As formas orgânicas do selênio naturalmente presentes no corpo humano são a selenocisteína e as
selenoproteínas. Essas fórmulas têm uma maneira única de síntese e codificação translacional. As seleno-
proteínas agem como agentes antioxidantes para a regulação da tireoide, aumento da fertilidade masculina e
ações anti-inflamatórias. Elas também participam indiretamente do mecanismo de cicatrização de feridas
como redutores de estresse oxidativo. A glutationa peroxidase (GPX) é a principal selenoproteína presente no
corpo humano, que auxilia no controle da produção excessiva de radicais livres no local da inflamação. Além
de GPX, outras selenoproteínas incluem selenoproteína-S que regula as citocinas inflamatórias e a
selenoproteína-P que atua como indutor da homeostase. Anteriormente, relatórios foram focados
principalmente no mecanismo celular e molecular de cicatrização de feridas com referência a vários modelos
animais e linhas celulares. Nesta revisão, são explicados em detalhes o papel do selênio e suas possíveis rotas
na decodificação translacional de selenocisteína, síntese das selenoproteínas, ação sistêmica das
selenoproteínas e sua assimilação indireta no processo de cicatrização de feridas. Alguns dos compostos
contendo selênio que podem atuar como preventivos e terapêuticos do câncer também são discutidos. Esses
compostos exibem propriedades antioxidantes direta ou indiretamente que podem sustentar o sistema
intracelular. O status redox e essas atividades protegem as células saudáveis de danos oxidativos induzidos
por espécies reativas de oxigênio. Apesar da revisão destacar a importância do selênio/selenoproteínas no
processo de cicatrização de feridas, ainda persiste algumas lacunas que podem ser resolvidas em breve.

Introdução
O selênio é um oligoelemento essencial que possui o símbolo (Se) com o número atômico 34 na tabela
periódica, foi descoberto pelo químico sueco Jons Jacob Berzelius no ano de 1817 e foi nomeado após o antigo
Palavra grega 'Selene' que se refere à Lua, é um não metal ou metalóide reativo localizado no Bloco P, Período
IV e Grupo 16 da tabela periódica de elementos de Mendeleev, se origina do minério de sulfeto que
parcialmente substitui o Enxofre em certas reações, uma vez que possui propriedades físicas e químicas
semelhantes do Enxofre, tem como característica a cor vermelho tijolo e quando atinge seu ponto de fusão,
tende a se transformar em sua forma vítrea preta, possui seis isótopos diferentes com variados estados de
estabilização, meia-vida e modo de decadência, apresenta duas formas diferentes, ou seja, orgânica e
inorgânica. Nas formas orgânicas está presente como selenocisteína e selenometionina no corpo humano, nas
formas inorgânicas está presente como o selenito e o selenato e se acumulam nas plantas através do solo, tem
a capacidade de se combinar com outros minerais e elementos de sulfureto, cobre, prata, níquel e chumbo,
detém a 67ª posição para o elemento mais abundante na crosta terrestre, é o micronutriente mais necessário
para humanos seres e animais, é principalmente acumulado em plantas através da via de assimilação do
enxofre, enquanto animais e humanos consomem essas fontes mais tarde como vegetais alimentos, carnes e
suplementos dietéticos, seu nível de concentração nas plantas difere pelo tipo de solo, nível de capacidade de
acumulação, pH, salinidade, matéria orgânica, redox reações e tipo de espécie de planta, seu acúmulo
excessivo nas plantas leva à toxicidade, o conteúdo de selênio no solo difere globalmente quando é comparado
com outras nações, os Solos índios e europeus possuem menos selênio, diariamente a sua ingestão é altamente
recomendada para manter o metabolismo natural e a homeostase no corpo humano.
A dosagem de ingestão ideal é determinada em 55 μg e 70 μg por dia para homens e mulheres adultos,
respectivamente. O consumo depende principalmente do conteúdo dos alimentos e suplementos dietéticos,
frutos do mar, carnes, cereais, grãos e laticínios são alimentos ricos em selênio. A água não pode ser
considerada como suplementação de selênio devido a sua baixa concentração. No entanto no solo tem um
efeito mais reduzido em produtos de origem animal do que em alimentos à base de plantas porque os animais
mantêm concentrações de tecido previsíveis de selênio por meio de mecanismos homeostáticos.
O selênio é um componente essencial para muitas enzimas, foi amplamente experimentado por seu
papel antioxidante e nos ciclos imunológicos, onde pode ser incorporado não especificamente com o
aminoácido Metionina nas proteínas do corpo. O músculo esquelético é o principal local de seu
armazenamento, responsável por aproximadamente 28-46% do pool total.
Tem vários papéis promissores na vida humana, como antioxidante, antiinflamatório, anti-mutagênico,
anticancerígeno, antiviral, antibacteriano e antifúngico efeitos.
O selênio é o composto integral das selenoproteínas em o corpo humano; a família selenoproteína
consiste em 25 genes eucarióticos em que 25 são genes humanos e 24 são genes de camundongo. Todas essas
proteínas têm resíduo de selenocisteína em sua estrutura predefinida primária. O selênio tem uma via
específica de síntese de proteínas, onde seus códigos para o 21º aminoácido chamados Códon UGA; este
processo é chamado de decodificação translacional. Essas selenoproteínas são responsáveis pela função e
regulação dos hormônios da tireóide, reguladores do crescimento, desenvolvimento e diferenciação, inibidores
de respostas imune inespecíficas, neutralizadores de processos inflamatórios, quimiotáticos e respostas
fagocíticas, como esterilidade masculina, reprodutora influenciador de estresse oxidativo e oxidativo.
Função de selênio no corpo humano é importante e crucial para estabilizar e neutralizar o metabolismo
do corpo. Durante a ferida processo de cura, certas selenoproteínas como GPX-1, GPX-4, selenoproteína S e
selenoproteína P se combinam para realizar várias reações, como atividades antioxidantes, inibição de
citocinas inflamatórias e eliminação de peroxinitrato (um íon superradical) na fase inflamatória.
A cicatrização de feridas é um processo complexo com muitas cascatas de eventos envolvendo
diferentes fases, como (1) hemostasia ou coagulação do sangue, (2) inflamação, (3) proliferação e (4)
remodelação ou maturação. Uma ferida é definida como ruptura ou danos às células normais que alteram o
aspecto anatômico estrutura e função. As feridas podem ser classificadas de acordo à sua forma, profundidade
e infecção. O Centro de controle e prevenção de doenças (CDC) categorizou as feridas cirúrgicas em três
tipos por limpeza, contaminado e infectado. Principalmente a ferida é classificada em três tipos (1) agudo (2)
crônico e (3) complicado.
Feridas agudas cicatrizam-se de acordo com a duração adequada e segue o caminho de cura ordenado; a
duração da cura normalmente varia de 5 a 10 dias, nem dentro de um mês. As feridas crônicas são feridas que
não podem ser restauradas normalmente pela via da cura; elas têm duração irregular e processos prolongados,
como infecção, necrose, hipóxia e maior quantidade de liberação de citocinas inflamatórias. A combinação de
desintegração de tecido e infecção é denominada ser uma ferida complicada. Por exemplo: célula tumoral em
um complexo região citada, como cérebro, esôfago, útero, etc.
A pele é a primeira linha de defesa que cobre todo o corpo, protegendo-o do ambiente externo, protege
o corpo de patógenos, raios nocivos, invasores e estresse oxidativo, também possui funções como manter a
temperatura corporal, reações imunológicas, regulamento de reações específicas do metabolismo e muitas
atividades de sinalização. Uma lesão começa com desintegração do tecido seguida de sangramento, o que
ajuda para limpar o sangue que contém micróbios e partículas estranhas. Imediatamente, os fatores de
coagulação desencadeiam as fases de coagulação e hemostasia que leva à agregação de plaquetas e formação
de fibrinogênio. A fase inflamatória que lida como respostas vasculares geralmente começam alguns minutos
da lesão e dura até 24 horas. Na fase de migração, as células epiteliais e fibroblastos migram em direção as
áreas feridas para substituir as células e tecidos danificados e desintegrados.
No dia 3, a fase de proliferação começa com granulação para formação de tecido, síntese de vasos
linfáticos, síntese de colágeno por fibroblastos e formação máxima de vasos sanguíneos e tecidos. A fase final
da cicatrização de feridas é dito ser maturação ou remodelação que envolve a regeneração dos tecidos
conjuntivos celulares e fortalecimento formação do novo epitélio. Este processo prolongado pode levar meses
a 2 anos para se recuperar totalmente. Como discutido acima, certas selenoproteínas agem como antioxidantes
bem como indutores durante fases específicas de cicatrização de feridas processar. Nesta revisão, tentamos
elucidar algumas das vias viáveis nas quais selenoproteínas participam da ferida mecanismo de cura.

Absorção e acúmulo de selênio por plantas

O selênio é um dos elementos importantes necessários para o crescimento e desenvolvimento a
planta. O principal papel fisiológico de selênio na planta é para prevenir o estresse oxidativo, biofortificação,
etc. As plantas são classificadas em dois principais tipos com base no nível de acúmulo de selênio.
Certas plantas cultivadas em solo enriquecido com selênio tendem a acumular altos níveis do
elemento; eles são chamados de hiper acumuladores ou plantas tolerantes ao Se. As plantas que não acumulam
selênio são conhecidas como hipoacumuladores ou Se-Plantas sensíveis. As principais espécies de plantas que
são hiperacumuladores vêm sob as famílias de Brassicaceae, Fabaceae e Asteraceae. Essas plantas
hiperacumuladoras armazenam formas orgânicas de selênio como metil-SeCisteína e selenocisteína, enquanto
hipoacumuladores armazenam selênio inorgânico.
O selênio compete com o enxofre através de transcanais de enxofre por um processo chamado caminho
de assimilação do enxofre, que leva à formação de dois componentes principais, selenocisteína,
selenometionina e outras substâncias orgânicas derivados de selênio. Os principais eventos de processos
fisiológicos são a conversão de selenato em selenito, selenide seguido de selenocisteína. Algumas espécies de
plantas metabolizam selenometionina em dimetilselenida volátil (DMSe) que ajuda a reduzir a toxicidade.
Com a ajuda de selenocysteine Lyase, o selenocistoeine é convertido em selênio elementar e alanina. O
processo de metilação leva lugar quando a selenocisteína é convertida em Se-Cistatia-9 por Cistationina gama
sintase e Ortho-Phospho Hemoserine (OPH). Isso ajuda na desintoxicação de Se no processo de criação.

Selênio em alimentos
O selênio tem vários derivados químicos, como selenometionina, selenocisteína, selenato e
selenito. Estes são as principais fontes de selênio na dieta. Absorção e acúmulo de selênio nas plantas são
mostrados na cor roxa. Os metabólitos são mostrados na cor laranja.
A grande administração da suplementação de selênio é através dos alimentos. O nível de Se em cada
dieta depende do nível de absorção da planta, plantas acumuladoras contêm maior quantidade de selênio
centralizado e vice-versa. Alimentos que contribuem às principais fontes de selênio incluem cereais, pães,
milho, trigo, nozes, carnes, ovos, etc. Cogumelos, castanha do Brasil e brócolis são determinados a ter maior
quantidade de acumulação de selênio.
Aproximadamente 20 μg por dia é a RDA mínima de Se para adultos para prevenir a doença de Keshan
que é uma cardiomiopatia dilatada (anormalidade do músculo cardíaco) que foi encontrado pela primeira vez
no "Condado de Keshan" do Nordeste Províncias da China. Esta doença é caracterizada por multifocal necrose
miocárdica e fibrose que leva a choque cardiogênico e insuficiência cardíaca congestiva. A ingestão normal
de o selênio deve ser cerca de 50–55 μg por dia. As recomendações dietéticas e regulamentos podem diferir
entre localizações gráficas, pH, umidade, mudanças climáticas e solo. Vegetais contêm maior quantidade de
selenometionina que é a principal fonte de selênio para humanos e animais e é sintetizado através de plantas
na concentração máxima.
O consumo e a tolerância de nível superior de selênio é elaborado nas Tabelas 2 e 3.

Suplementos de selênio
O selênio é um excelente micronutriente que é adquirido através de fontes de alimentos como nozes,
pães, cereais, carnes, peixes, leite e produtos lácteos. Esses suplementos agem como antioxidantes por suas
atividades de eliminação de radicais e reduzem os danos oxidativos em diferentes órgãos internos. Por causa
da sua inadequação no solo, às vezes é necessário para os humanos suplementar.
Relatórios elucidam a suplementação de selênio e seus efeitos sobre o HIV, doença de Crohn, tireóide
doenças e doenças cardiovasculares.
As principais formas de suplementos de selênio são selenito de sódio (inorgânico), selenometionina
(orgânico) e selênio rico em leveduras.

Metabolismo inicial do selênio em humanos

A selenometionina é a principal forma química da dieta selênio e é amplamente consumida. O
metabolismo inicial começa pela ingestão da selenomethionina (SeMet) por meio de alimentos ou
suplementos. A SeMet absorvida através dos canais de transporte intestinal, chega ao pool de Methionina. A
principal função do pool de metionina é armazenar selenometionina e, simultaneamente, incorporá-las em
proteínas substituindo a posição da metionina e formando selenometionina. Um dos relatórios revela que “a
proporção de 1 átomo de selênio (SeMet) por 8.000 resíduos de metionina é equivalente a 1 selenometionina
por 1100 moléculas de albumina. A selenometionina viaja através Ciclo da metionina e vias de trans-
sulfuração (principalmente no fígado). A selenometionina sofre trans-sulfuração para produzir selenocisteína
e ainda mais com a ajuda da SecLyase tende a formar seleneto.
Durante a ingestão alimentar, o consumo de selenocisteína é comparativamente mais baixa do que a
selenometionina resultando em selenocisteína altamente reativa (Sec). Estas são mantidas em baixa
concentração, enquanto o menos reativo selenometionina (SeMet) é altamente metabolizada. No fígado, o
metil selenol é produzido como resultado de atividade de α-liase, e este metil selenol, por sua vez forma o
seleneto. A maior função biológica relatada da selenometionina é produzir derivados de selênio, bem como
para armazenar selenometionina para então sintetizar selenoproteínas. O etapa final do metabolismo do
selênio é a conversão de SeMet para Sec por meio da via de Transsulfuração seguida por biossíntese de
selenoproteínas.

Biossíntese de selenoproteínas
No ano de 1985, a clonagem de GPX1 leva à descoberta de UGA, que é um códon de parada para Sec
durante o trans-processo internacional. Sec é recentemente explorado como aminoácido eucariótico que
codifica diretamente em proteínas formando o 21º aminoácido. Durante a decodificação de tradução, o códon*
UGA é um entre os três códons de parada que funcionam para mRNA nos quais tRNA para selenocisteína
(tRNA Sec) reconhece e anexa para o respectivo códon. O Aminoácido serina conjugado converte o
tRNA Sec pela seril-tRNA sythetase que é posteriormente fosforilada em fosfoserina por uma enzima
fosfoseril-tRNA quinase. Após o metabolismo inicial do selênio, a dieta selênio é fosforilada pela
selenofosfato sintase 2 (SPS2) que é então conjugado com fosfoserina por selenocisteína sintase para produzir
selenocisteína. Todos os genes de selenoproteína eucariótica requerem Elemento de sequência de inserção de
selenocisteína (SECIS) em 3 ′ UTR do mRNA para recodificação do códon de parada UGA para Inserção de
seg.
*(Códon é uma sequência de três bases nitrogenadas de RNA mensageiro que codificam um determinado
aminoácido ou que indicam o ponto de início ou fim de tradução da cadeia de RNAm ).

Papel das glutationa peroxidases - um tipo de selenoproteína na cicatrização de feridas

Quando ocorre uma lesão, as plaquetas começam a se agregar e formar trombos na área
ferida. Enquanto isso, as células liberam as citocinas pró-inflamatórias e neutrófilos que produzem grandes
quantidades de espécies oxidativas reativas (ROS) como peroxidases de hidrogênio (HP) e peroxidases
lipídicas (LP). As espécies reativas de oxigênio (ROS) são as substâncias que são formados como um
subproduto natural e têm papéis importantes na sinalização celular e homeostase. No entanto, durante os
tempos de estresse ambiental (por exemplo, exposição aos raios ultravioleta ou ao calor), níveis de ROS podem
aumentar drasticamente, o que pode resultar em danos às estruturas celulares, isso é conhecido como estresse
oxidativo.
Durante a inflamação, Matrix Metaprotease (MMP), HP, catadores de metal e LP são lançados,
resultando em níveis de expressão mais elevados do gene NOX2 em membrana plasmática das células e NOX2
é ativada durante fagocitose levando à produção de radicais superóxidos.
Glutationa peroxidases (GPXs) da família das selenoproteínas desempenham um papel importante no
processo de cicatrização de feridas. Glutationa as peroxidases (GPXs) são conhecidas como a família dos
antioxidantes. Existem oito tipos de GPXs com características diversas e propriedades como formas químicas,
localização, funções e modos de ação. De oito isoformas de GPXs, cinco têm um resíduo SeCys em suas
cadeias laterais, o que ajuda a catalisar o hidrogênio peroxidases, peroxidases lipídicas e metais
pesados. Glutationa (GSH) reduz as ligações dissulfeto formadas dentro do citoplasma. No processo, a
glutationa é convertida em sua forma oxidada, glu-dissulfeto de tationa (GSSG), também chamado de L - (-)
- glutationa. GPXs desintoxica o peróxido de hidrogênio em peroxidases para evitar a reação de Fenton ou
reação de Haber-Weiss- (vários metais têm uma propriedade especial de transferência de oxigênio que
melhoram o uso de peróxido de hidrogênio e alguns metais têm um forte poder catalítico para gerar reações
de radicais hidroxila). Foi observado que durante o processo inflamatório uma forte expressão de mRNA de
GPX 1, foi encontrado o que ajuda na cicatrização de feridas. Pesquisadores posteriores afirmam que há uma
diminuição do nível de GPX 1 durante as primeiras feridas da fase resultando na redução de sua atividade em
ratos controle e imunocomprometidos.
 Foi relatado que a alquilação ou, a oxidação de selenocisteína dependente de óxido nítrico resulta na
redução de GPXs. Excesso de peróxido de hidrogênio e superóxido dismutase (SOD) faz com que o
selenocisteína para ser convertido em desidrolalanina, o que resulta em inativação e degradação irreversíveis
O estudo revelou claramente que os níveis de proteína de GPX1 aumentam entre 3 e 7 dias após a lesão de
pele.
O selênio pode ser usado como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças de cicatrização de
feridas. A disponibilidade de selênio restringe a abundância de proteínas GPX. Pacientes com trauma,
cicatrização de feridas na pele apresentam distúrbio reduzido no status de selênio sérico. Portanto, o selênio
mais baixo restringe a abundância de GPX2 proteína; fornecer aos pacientes suplementação de selênio ajuda
melhorar o nível de proteína GPX2. O mecanismo apropriado responsável por isso precisa ser mais
experimentado.

Papel da selenoproteína S na cicatrização de feridas

Durante a fase inflamatória no processo de cicatrização de feridas, fatores importantes, como
quimiocinas e citocinas, são liberados, que pode fagocitar os detritos, bactérias e danos tecidos. Estudos
recentes sugeriram que a selenoproteína S é desempenha um papel crucial na fase inflamatória.
Selenoproteína S (também denominado Sel S, SELENOS, TANIS, SEPS1 e VIMP) é uma proteína
transmembrana encontrada no retículo endoplasmático (ER) e nas membranas plasmáticas. As principais
atividades incluem, (1) remover as proteínas mal dobradas do Lúmen do ER (2) protegendo as células do dano
oxidativo e (3) participação de apoptose induzida por estresse no ER.
Essa substância foi inicialmente derivada de ratos diabéticos durante os estudos observacionais em de
diabetes em jejum. Este estudo também revela que sua interação com soro Amyloid A (SAA), uma proteína
de resposta inflamatória de fase aguda que fornece uma ligação mecanicista entre diabetes tipo 2, inflamação
e doenças cardiovasculares. Outros relatórios afirmam que o estresse do retículo endoplasmático induz a
expressão de Sel S pelo elemento de resposta ao estresse via fator nuclear (NF) -kb.
O esgotamento de Sel S por siRNA aumenta a liberação de citocinas inflamatórias IL-6 e TNF-α,
concluindo que Sel S pode regular a citocina produção em macrófagos e desempenha um papel importante no
controle as respostas inflamatórias. Um polimorfismo particular de Sel S provou ser responsável pelo aumento
do plasma níveis das citocinas inflamatórias. O gene Sel S foi ligada a marcadores variantes de inflamação e
um entre a variante particular é 105G-A. O papel de Sel S na resposta inflamatória pode ser correlacionada
com a fase de inflamação do mecanismo de cicatrização de feridas. Mas ainda essas suposições podem ser
resolvidas no futuro com mais evidências experimentais.

Papel de outras selenoproteínas na cura de ferida

Tiorredoxina Redutases
Existem três redutases de tiorredoxina (TR1, TR2 e TR3). As principais funções dos TRs são controlar
a sinalização redox e atividades antioxidantes. O sistema de tiorredoxina desempenha um papel importante na
regulação da expressão gênica via controle redox de fatores de transcrições, incluindo NF-kB, Ref-1, AP-1,
P-53, receptor cinase e Glucocorticoide reguladora de apoptose (ASK-1) que resulta em respostas
imunológicas e outras atividades importantes. Eles têm a capacidade de reduzir os radicais livres ascorbil
através da reciclagem do ascorbato. Os humanos não têm a capacidade de sintetizar o ácido ascórbico, que é
um antioxidante importante na proteção das células contra estresse oxidativo e respostas inflamatórias. Assim,
o derivado de selenoproteína, como a tiorredoxina redutase desempenha um papel importante durante o
estresse oxidativo e inflamação no processo de cicatrização de feridas.

Selenoproteína P
Selenoproteína P (SEPP 1, Sel P) é a única selenoproteínateína que contém 10 resíduos de
selenocisteína. É uma proteína glicosilada onde existem 3 locais de N- glicosilação ocupado e 1 O- glicosila.
Sel P é produzido principalmente no fígado e depois transportados para o plasma. Sel P é lançada na corrente
sanguínea e é responsável pela distribuição de selênio para outros órgãos e tecidos. Com essas evidências,
assumimos que a selenoproteína P atua como um sistema de transporte de selênio e selenoproteína P é
responsável por manter a hemostasia do corpo humano durante o metabolismo normal (por exemplo, durante
o processo de cicatrização de feridas). A relação entre selenoproteína P e mecanismo de cicatrização de feridas
requer mais estudos.
Drogas de selênio
O selênio é um micronutriente importante para o corpo humano que é especialmente recebido por meio
de suplemento alimentar. Quantidades muito pequenas de selênio são necessárias para manutenção de uma
saúde ideal, pois o selênio é um constituinte de as selenoproteínas que contribuem em processos funcionais
para uma vasta gama de células. As funções como regulação redox, imunidade e reações inflamatórias, bem-
estar cardiovascular e reprodutivo, atividades cerebrais e reparos, fatores de controle do hormônio da tireoide
e regulação de carboidratos. A deficiência de selênio está relacionada a várias doenças humanas inclusive com
vários níveis de doenças.
A ingestão excessiva de selênio pode ser tóxica e pode levar a condição de selenose. Atualmente, a
recomendação dietética recomendada de selênio para adultos é fixada em 55 µg (0,7 µmol) /dia. Indivíduos
com ingestão de selênio no dia a dia muito inferior a ~ 15 µg parece ser suscetível a doenças associadas à
deficiência de selênio, enquanto as pessoas que consumir mais de 400 µg / dia são propensos à toxicidade,
embora algumas pesquisas tenham provado que faixas seguras de a ingestão de selênio pode ser muito menor
do que o previsto.

Compostos contendo selênio para o tratamento do câncer

A relação entre o selênio e o câncer foi explorada durante a metade do século XIX, que então ampliou
o interesse em suplementos de selênio como terapia para o câncer. Os compostos contendo selênio podem ser
agrupados em três tipos principais, (1) inorgânico, (2) nanopartículas orgânicas (naturais e sintéticas) e de
selênio (SeNPs) (recentemente adicionado) que exibiu capacidade anticâncer, principalmente por meio de suas
propriedades antioxidantes diretas ou indiretas que sustentam o status redox intracelular.
Essas ações protegem as células saudáveis de reações de espécies reativas de oxigênio induzindo danos
oxidativos. As espécies reativas de oxigênio são radicais livres gerado durante funções biofisiológicas normais
com elétrons desemparelhados e há evidências de que a reação excessiva dessas espécies promovem a
carcinogênese por meio de aumento de estresse oxidativo e mutação de DNA. Apesar das ligações entre as
espécies reativas de oxigênio e a forma da concentração do câncer, mas ainda com níveis ideais (geralmente
baixos) de espécies reativas de oxigênio são realmente úteis, pois desempenham papéis importantes na
regulando muitas funções biológicas. Algumas enzimas e células produzem intencionalmente radicais
superóxidos para destruir os patógenos de ataque.
Pesquisa sobre formas inorgânicas e orgânicas de selênio foram metabolizados de forma diferente e
possuem diversos mecanismos de ação sobre as células cancerosas. A seleção orgânica de compostos de Se
são melhor retidos e utilizados do que formas inorgânicas, embora ambas sejam prontamente absorvidas no
corpo humano. Numerosas publicações com bioquímicos, epidemiológicos, clínicos, e estudos em animais
apoiam a capacidade de prevenção do câncer de compostos de selênio inorgânicos e orgânicos.
Por outro lado, também foram registrados a toxicidade. Verificou-se que compostos de selênio
inorgânicos mostraram maior estresse genotóxico, que pode ter menor valor terapêutico, maior toxicidade e
um aumento da ameaça à proliferação do câncer. Contrariamente, podem ter ações anti-tumorais
significativas junto ao aumento da capacidade de prevenir metástases, possuem menos efeitos colaterais e
menos efeitos sistêmicos. Os compostos orgânicos de selênio compreendem um vasto grupo de quimicamente
diversas moléculas nucleofílicas. Na realidade, os efeitos tóxicos de compostos de selênio são determinados
por vários fatores como, suas formas e exposição à dosagem, dois dos mais importantes parâmetros.

Compostos inorgânicos de selênio

Os compostos inorgânicos de selênio comumente estudados incluem o selenito de sódio e selenato de
sódio na prevenção e tratamento para o câncer. Dependendo de seus estados de valência suas funções e seus
efeitos diferem. Diferentes concentrações de selenato de sódio (5, 10, 30, 50 µM para 48 h) e selenito de sódio
(0,1, 0,25, 0,5 µM por 48 h) foram testados quanto à sua capacidade de sensibilizar células escamosas orais
de carcinoma em humanos (KB) que eram resistentes a drogas terapêuticas quimioterápicos vincristina
(KBV20C). Em observação descobriram que são capazes de sensibilizar o KBV20C para o nível similar as
células sensíveis a KB. Prendendo do ciclo celular na fase G2 e ativação das vias apoptóticas, compostos de
selenito de sódio são capazes de mostrar maior sensibilização efeito de formação sobre as células KBV20C.
Os compostos inorgânicos de selênio mais estudados são selenito de sódio que exibe excelente recursos
preventivos e anticâncer. O composto produziu atividade antiproliferativa perceptível contra três linhas de
células de câncer oral (HSC-3, HSC-4,e SAS) a uma concentração de 5–100 µM no tratamento para 2–5 dias.
O selenito de sódio foi encontrado por inibir de forma eficiente a proliferação celular de vários tipos de células
cancerosas, até mesmo o câncer mais mortal em todo o mundo, e células de câncer de pulmão também. Entre
diferentes linhagens de células de câncer humano testadas, células de câncer de pulmão, em geral, pareceu ser
especialmente sensível ao selenito.
Relatórios anteriores mostraram que a citotoxicidade do selenito na concentração de 5 µM para o
tratamento de 5 h foi correlacionado com a captação de selênio de três linhas de células de câncer de pulmão
(H157, H611 e U2020) e seus resultados indicaram que em altas concentrações (> 1 mM) de selenato não foi
considerado tóxico para essas linhas de células. Além disso desempenhou um papel fundamental na
imunoterapia anticâncer baseada em células natural killer (NK), onde pode aumentar a suscetibilidade das
células cancerosas do grupo CD94 / NK 2A, células NK ativas, e mostrou aplicações clínicas positivas para
pacientes com câncer de pulmão. Com redução de selenito de sódio em seleneto de hidrogênio, que é o comum
intermediário do metabolismo do selênio na dieta pode ativar a apoptose de células cancerosas (HepG2, HeLa
e MCF-7 células) através do acúmulo na mitocôndria, isso pode então danificar a função e estrutura
mitocondrial que levam a morte celular. Em geral, a maioria dos compostos inorgânicos de selênio apresentam
maior estresse genotóxico, que são responsáveis pelo menor valor terapêutico, maior toxicidade sistêmica e
um risco aumentado de carga tumoral.

Compostos orgânicos de selênio

No campo da pesquisa do câncer, compostos orgânicos de selênio chamou mais atenção do que os
compostos inorgânicos de selênio devido ao seu menor risco de toxicidade e pela capacidade de promover
substancial atividade anticâncer. São alguns dos compostos orgânicos de selênio como derivados de
selenoaminoácido: (selenometionina, selenocistina, Metilseleno-cisteína, selenodiglutationa), Ácido
metilselenínico, Ebselen, Ethaselen, Diselenides, selenazofurina, selenocantes, selenoésteres, droga selênio-
não esteroidal antiinflamatória (Se-NSAID), selenoureias, derivados de selenocarbonil.
Estes compostos apresentam propriedades anticâncer e atividade quimio-preventivas por seus
diferentes mecanismos de ação, como reduzir o estresse oxidativo, induzindo eventos apoptóticos e
potencializando a atividade quimioterapêutica. O selênio orgânico possue todos os recursos para serem usados
como antineoplásicos, agentes contra tumores sólidos.
Compostos orgânicos de selênio são amplamente preferidos na terapia do câncer por conta de sua
característica anti-necrótica e pró-apoptótica uma vez que a necrose das células cancerosas está relacionada à
inflamação do hospedeiro, resposta inflamatória e pode levar a complicações do tratamento.

Compostos organo-selênio naturais

Selenometionina - A selenometionina tem se mostrado promissora na citotoxicidade presente em muitas

células cancerosas, como pulmão, mama, colorretal, próstata, melanoma e isso foi alcançado em
concentrações mais altas. Selenometionina induz apoptose por inúmeraas vias como a ativação de caspases,
p53, estresse ER, inibição de HDAC, expressão alterada de Bclxl, Bax, Bad e Bim, diminuição expressão da
ciclooxigenase-2 e diminuição da atividade da glutationa peroxidase.
Além disso, em combinação com a radiação ionizante exibiu maior seletividade para NCI- Células de
câncer de pulmão H460 e H1299, embora tendo efeito em fibroblastos do pulmão diploide humano WI-38.

Selenocistina É um produto de oxidação de disseleneto formado do aminoácido selenocisteína. Por baixo

peso molecular tióis e dissulfeto redutases, a selenocistina está sendo eficientemente reduzida a selenocisteína,
que é altamente redox na natureza. Seus efeitos citotóxicos foram encontrados por estar na faixa de baixo a
médio µm para células de câncer de pulmão, mama, colo do útero, fígado e também em células de melanoma.
Sua citotoxicidade é devido ao aumento da produção de ROS que induz dano ao DNA e leva a apoptose
mitocondrial associada à fosforilação de p53. Em outro estudo, o tratamento com selenocistina em células de
câncer cervical foi relacionado com dois diferentes tipos de morte celular via associação apoptótica e
paraptótica com estresse ER que leva à indução do desdobramento resposta da proteína (UPR). A substância
ainda inibiu o crescimento do tumor em um modelo de xenoenxerto de camundongo de melanoma sem sinais
de toxicidade sistêmica.

Metilselenocisteína É um derivado de mono-metilado selenoaminoácido que é convertido em metilselenol

por atividade de β-liases conjugadas com selenocisteína Se. Sua eficácia é completamente dependente da
produção do metabólito ativo, metilselenol que varia entre células, tecidos e órgãos. A citotoxicidade in vitro
deste composto foi encontrada fora da faixa micro molar (µm) para muitos cânceres que incluem células do
cólon, mama, pulmão e escaras orais. Além disso, o tratamento com o composto in vitro também demonstrou
diminuir a expressão do fator de crescimento no endotélio vascular.

Selenodiglutationa A selenodiglutationa mostrou efeito apoptótico em baixas concentraçãoes para diferentes

células cancerosas, como mama, ovário, cervical, linfoma e leucemia.
Durante a redução do selenito por glutationa é formado o metabólito da selenodiglutationa. Através da
atividade dos sistemas glutaredoxina e tiorredoxina, selenodiglutationa é reduzida a seleneto de hidrogênio
por glutationa. Este pró-oxidante desempenha um papel central no redox ciclando glutationa e produzindo
superóxidos, hidroperóxido de hidrogênio que resulta ainda na geração de ROS.

Compostos de organosselênio sintético. Até o ano de 1990, a química do organosselênio com libras
dificilmente foi estabelecido em contraste com compostos orgânicos de enxofre, principalmente por causa da
alta incerteza e nocividade de vários compostos contendo Se. Mas ultimamente devido aos desenvolvimentos
no campo da síntese e reatividade de compostos de organosselênio, bem como a descobertura sobre o papel
essencial do selênio e selenoproteínas no câncer tem motivado enormemente para o intenso desenvolvimento
mento de novas formas terapêuticas na medicina.

Ácido metilselenínico O composto foi sintetizado na decomposição oxidativa de metilselenocisteína e é a

seleção orgânica mais simples compostos de seleniuo com propriedades terapêuticas. Eles são capazes de
matar células cancerosas em diferentes linhas celulares através da ativação de várias vias das caspases (3, 7,
8 e 9), estresse ER, Indução de UPR, liberação de citocromo C e clivagem de PARP. Também induzem a
apoptose especificamente em p53 de tipo selvagem, células p53 mutantes, células p53 nulas e, portanto,
induzem a morte de células cancerosas independente de p53. Estudos in vivo e in vitro mostraram que o ácido
metilselenínico tem sido excelente agente anticâncer contra uma variedade de modelos de cânceres, como
pulmão, mama, melanoma e próstata.

Ebselen - [2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) (PZ-51)] foi sintetizado por Lesser e Weiss em 1924 e medido
em material farmacologicamente por 60 anos. Helmut posteriormente deu uma nova vida ao destacar as
habilidades desta molécula para imitar a atividade da enzima glutationa peroxidase. Relatórios recentes sobre
várias aplicações de Ebselen incluem atividade anticâncer, antitubercular, antimalárico e agente de
neuroproteção. Ebselen é uma fonte eficaz de tioredoxina redutase, e que estimula a tiorredoxina a obter rápida
oxidação. As propriedades antioxidantes deste composto foram estudadas, mas apenas alguns estudos
destacam Ebselen com propriedades antiproliferativas e anticâncer por meio de Produção de ROS.
Houve relatos de que diariamente o tratamento oral com a substância resultou em redução de 58% no
crescimento do tumor em camundongos com xenoenxertos de tumor pancreático humano. A maior
proficiência antitumoral foi alcançada por combinando o ebselen com radiação gama que induz apoptose e
ajuda na modulação da resposta de citocinas pró e antiinflamatórias.

Ethaselen foi amplamente estudado em uma série de linhas de células e é encontrado para direcionar o
antioxidante central e a enzima reguladora redox, tioredoxina redutase, que tem sido o alvo promissor para
quaisquer drogas anticâncer. O ethaselen através do efeito inibitório da tioredoxina redutase promove a
inibição da proliferação de células tumorais. Simultaneamente, estabeleceu resultados promissores em
experimentos in vivo, com efeitos inibidores de tumor na faixa de 40-80% em modelos de câncer de próstata,
de língua e fígado.
Atualmente o composto está em ensaios clínicos de Fase I em pacientes com carcinoma de células não
pequenas (NSLCLC). A dose tolerável segura na fase Ia / b foi de 1200 mg / dia.

Disselenídeos - Os diselenídeos são caracterizados pela presença de uma ligação de Se-Se amplamente
utilizada na síntese orgânica por causa de sua acessibilidade através de uma série de diferentes programas
sintéticos e estabilidade relativa. A difenildiselenida pode atuar como substrato para a tioredoxina redutase
que dá a base para a ingressar novos disselenídeos como potenciais agentes anticâncer. Mais tarde, sequência
diversa de disselenetos contendo ligantes bioativos (por exemplo, naftaleno, imidas cíclicas) ou heterociclos
clinicamente são desenvolvidos e poucos mostraram citotoxicidade em muitos tipos de células cancerosas.
Esses compostos induzem citotoxicidade por regulação negativa da expressão de Bcl-2, Ki-67 nível e por
caspase-8 ativada.

Selenazofurina Selenazoles são caracterizados por anéis de cinco membros com a presença de selênio e um
grupo metileno substituído por nitrogênio. Selenazofurina é o composto mais estudado pertencentes a esta
classe de moléculas. Em 1983 selenazofurina (2-β- d -ribofuranosilselenazol-4-carboxamida) foi sintetizada
de tamanho, que é o análogo de Se da tiazofurina. Foi mostrado inicialmente que este composto avalia
atividade antitumoral perceptível.

Selenocyantes Os selenocianatos estabeleceram sua eficácia na prevenção e tratamento de vários tipos de

cânceres, tanto in vitro quanto na Vivo. Especificamente, os selenocianatos de fenilalquila revelaram ser
eficazes em condições in vitro para várias linhas de células cancerígenas como melanoma, glioblastoma,
sarcoma, próstata, mama e cólon. O mesmo composto em condição in vivo foi capaz de reduzir o crescimento
do tumor significativamente em um melanoma modelo de xenoenxerto, sem causar qualquer toxicidade
sistêmica ou afetando os parâmetros relacionados ao sangue. O composto é capaz de afetar o estado redox das
células cancerosas, avaliando seu ciclo na presença de GSH formando óxido nítrico, superóxido e outras ROS.

Selenoésteres Principalmente os selenoésteres foram sintetizados por eles poderem ser submetidos a hidrólise
ou redução enzimática nas células que leva à geração de redox ativo compostos. Esses compostos podem
ajudar prontamente na trigonometria apoptose germinativa. Muitos selenoésteres exibiram atividade
citotóxica prontamente perceptível, mesmo em concentrações nano-molares contra o câncer de próstata,
mama, pulmão e cólon linhas celulares.

Droga antiinflamatória selênio-não-esteróide (Se-NSAID)

Um medicamento antiinflamatório não esteroidal (AINE), em combinação com composto de selênio

inibiu tumores intestinais, eles reduziram os tumores em 52% e multiplicidades tumorais de 80%, isso
aconteceu principalmente devido à expressão de p27 e p53, bem como JNK1 fosforilado. Em outro estudo foi
estabelecido o derivado de SE selenocoxib por eles possuírem a capacidade de diminuir a contagem de células
de melanoma, prendendo a fase de crescimento do ciclo celular de G0-G1. Este derivado retém o mecanismo
de inibição de COX-2 e inibidor de PI3K / Akt atividade histórica que, em última análise, promove a apoptose.
Outro composto mais eficaz chamado SeCN- análogo da aspirina foi desenvolvido. Eles acharam
extremamente seletiva para células cancerosas e causa parada do ciclo celular em G1 e Fases G2 / M. Este
SeCN- análogo da aspirina induz apoptose pela ativação das caspases 3/7 e clivagem de PARP em colorretal
células cancerosas.

Selenoureas Derivados de selenoureia junto com seus correspondentes análogos de tioureia foram
sintetizados. Eles foram avaliados por seus efeitos antiproliferativos em muitas linhas de células cancerosas
humanas. O estudo exibiu maior potência com valores de IC 50 abaixo de 10 μM em todas as linhas de células
testadas e, em seguida, avaliações adicionais avaliaram sua capacidade com diferentes modelos de células de
câncer de cólon. O composto auxilia na ativação da via das caspases-dependentes e ajuda na inibição das
proteínas causadoras de câncer.

Derivados de selenocarbonil
Vários compostos contendo carbonil foram quimicamente transformados em derivados análogos de
selona e foram testados quanto às suas atividades biológicas em diferentes modelos. O análogo de selona de
crisina e tetrametilquercetina foi sintetizado e este composto exibiu melhor atividade antioxidante,
citotoxicidade e, em específico, a IC 50 em MCF-7 as células foram reduzidas (Martins et al. 2015 ). Seleno-
hidantoína outro composto foi avaliado in vitro contra muitas linhagens de células de câncer e mostraram
excelente atividade antiproliferativa em baixas concentrações de μM (Ivanenkov et al. 2016)

Nanopartículas de selênio para tratamento de câncer

Atualmente as nanopartículas de selênio chamaram muita atenção como potenciais novos mediadores
terapêuticos, devido sua excessiva biocompatibilidade, constância e distinta seletividade. Elas são geralmente
sintetizadas por três principais rotas: (1) de base química, (2) biológica e (3) física. Entre elas, a síntese
química é considerada o método mais comum para preparar nanopartículas. Em síntese química, selênio na
forma de selenito, ácido selenioso ou dióxido de selênio eram frequentemente usados como precursores,
reduzindo agentes como o ácido ascórbico e a glutationa são empregados e estabilizando agentes como
quitosana e pectina que ajudam na formação e manutenção de nanopartículas de selênio.
Nanopartículas de selênio sintetizadas a selenito de sódio / sistema redox de glutationa (Na 2 SeO 3 -
GSH) está inclinado a se unir a células cancerosas e apresentar uma forte atividade pró-oxidante. Para otimizar
sua função, as nanopartículas de selênio quimicamente sintetizadas são geralmente incorporadas com outras
moléculas bioativas que podem aumentar os efeitos terapêuticos sobre certos tipos de câncer quando
comparado com nanopartículas de selênio não incorporadas.
Além dos efeitos terapêuticos diretos, alterado quimicamente nanopartículas de selênio podem atuar
como veículos com propriedades favoráveis, como baixa toxidade, alta eficácia e direcionamento de
tumor. Quimicamente as nanopartículas de selênio sintetizadas também foram observadas como agentes de
diagnóstico, mediadores de imagem e radissensibilizadores. Em comparação com selênio sintetizado
quimicamente, as nanopartículas sintetizadas biologicamente parecem ser ecologicamente corretas,
biocompatíveis, sustentáveis, econômicas e mais seguras também. Essas nanopartículas são sintetizadas
usando extratos ou fontes vegetais, bactérias, fungos e outros organismos.
A seleção sintetizada em nanopartículas de selênio exibem atividades biológicas variadas, prevenindo
danos ao DNA por UVB induzido e inibindo o proliferação de células cancerosas. Até agora, bactérias têm
sido a fonte biológica mais importante de nanopartículas sintetizadas. Fonte bacteriana que ajuda na fabricação
de nanopartículas de selênio incluiem: Bacillus licheniformis JS2, Ochrobactrum sp. MPV1, Streptomyces
minutiscleroticus M10A62 e Acinetobacter sp. SW30. A síntese de nanopartículas de selênio usando bactérias
é feita por cultura de cepas no meio de crescimento contendo selenito de sódio em uma faixa de concentração
de 0,5–2 mM. Sob condição de estresse na concentração de selenito de sódio (0,5 ou 2 mM), esses
Ochrobactrum sp. Bactérias MPV1 são capazes de converter selenito em Se elementar, pelo qual a síntese de
nanopartículas de selênio ocorre intracelularmente e suas aplicações permanecem inexploradas.
Nanopartículas de selênio exibiram efeitos anticâncer em uma série de cânceres como
hepatocarcinoma, câncer de mama, adenocarcinoma do cólon, linfoma, câncer de esôfago, pros- câncer de
mama, câncer de ovário e glioma. Mais estudos e ensaios clínicos são necessários para explicar as possíveis
aplicações das nanopartículas de selênio no tratamento do câncer.

Conclusão e perspectivas futuras

Nas últimas décadas, pesquisas sobre a seleção de selênio elementar atingiu números
notáveis. Particularmente o papel na síntese de vários tipos de selenoproteínas a partir de plantas e da
abordagem mecanicista de muitas vias metabólicas regulatórias do ser humano. Ao longo dos anos, muitas
novas selenoproteínas foram identificadas e se notou sua importância em vários aspectos. Esta revisão é
focada principalmente em algumas das funções das selenoproteínas e sua parte no mecanismo de cicatrização
de feridas. Algumas das rotas previsíveis ou possíveis, como decodificação translacional de selenocisteína,
biossíntese de selenoproteínas, ação sistêmica de selenoproteínas e sua assimilação direta ou indireta de
selenoproteínas no processo de cicatrização de feridas são discutidos.
Num futuro próximo, essas rotas previstas podem ser experimentalmente provadas e podem ajudar a
resolver o mistério sobre o papel do selênio no processo de cicatrização de feridas. Compostos de selênio tem
sido razoavelmente benéficos no tratamento e diagnóstico do câncer. Nanopartícula de selênio atraiu
considerável atenção contra vários tipos de câncer. Será desempenhado um papel fundamental na prevenção,
no tratamento e terapia do câncer futuramente. Muitos novos medicamentos com selênio relacionados a
inflamações e outras deficiências / doenças também podem surgir para provar a importância do selênio para
o mundo médico e farmacêutico.