Farmacocinética: biotransformação dos

fármacos

Prof. Dr. Marcos Brandão Contó

 Biotransformação

Os animais desenvolveram sistemas complexos para detoxificar substâncias

químicas exógenas (incluindo os fármacos);

- Substâncias absorvidas por via pulmonar ou epidérmica;

- Substâncias ingeridas através de alimentos ou bebidas;

Xenobióticos:
- Substâncias ingeridas deliberadamente, como fármacos
(Xenos = estranho
(com finalidade terapêutica) e drogas (com finalidade
e Bio = vida)
recreacional).
Metabolização: Transformação enzimática das drogas em substâncias em geral
farmacologicamente menos ativas (ou inativas), menos tóxicas, e mais facilmente
elimináveis do organismo.
 O principal órgão ligado à metabolização
Embora todos os tecidos tenham alguma de drogas é o fígado. Trato gastrintestinal,
capacidade de metabolizar fármacos... pulmões, pele, rins, cérebro, plasma têm
capacidade metabólica razoável também.
Exemplos

Enzima que
Enzimas álcool metaboliza o etanol
desidrogenase

Aldeído Enzima que metaboliza

desidrogenase o metabólito do etanol

Porém, essas enzimas estão bem mais

presentes no fígado (e são enzimas mais
cataliticamente eficientes)
 A penicilina é metabolizada pelo
próprio suco gástrico

A insulina (que é um polipeptídio) é

metabolizada pelas enzimas digestivas
50% do ansiolítico midazolam é metabolizado por
enzimas intestinais

- Fármacos podem ser metabolizados por

enzimas da parede do intestino (catecolaminas
simpaticomiméticas, como a efedrina);
O metabolismo dos fármacos envolve Com frequência (mas não sempre),
2 tipos de reação: Fase I e Fase II ocorrem de modo sequencial
 Enzimas: proteínas que catalisam as inúmeras reações dos sistemas biológicos

Catalisador: é a substância que aumenta a velocidade de uma reação, sem ser

consumida durante o processo.

A atividade catalítica depende da integridade da conformação nativa da proteína

Assim, as estruturas 1ª, 2ª, 3ª e 4ª são essenciais para sua atividade catalítica
Síntese proteica
Gene (sequência específica de nucleotídeos do DNA)

Transcrição
(Sequência específica de nucleotídeos
do RNAm)
RNAm

Tradução

Cadeia polipeptídica
(sequência de aminoácidos)

Dobramento

União com outras Estrutura tridimensional

cadeias polipeptídicas da proteína

Proteína trimérica
 Além dos aminoácidos de sua cadeia constituinte, algumas enzimas dependem de
componentes químicos adicionais: os cofatores.

Íons inorgânicos (Fe+2, Mg+2, Mn+2, Zn+2)

Cofator ou
Complexo orgânico ou molécula metalorgânica
(coenzima) Ex: Vitaminas

Holoenzima Enzima completa, cataliticamente ativa,

junto com seus cofatores

Apoenzima Parte proteica da enzima

Holoenzima Apoenzima + Cofator

 Íons inorgânicos (Fe+2, Mg+2, Mn+2, Zn+2)
Cofator ou
Complexo orgânico ou molécula metaloorgânica
(coenzima) Ex: Vitaminas

Grupo prostético: Coenzima ou cofator que se liga de forma

firme e permanente à enzima
Muitas enzimas estão presentes em formas múltiplas

1) composição e sequência distinta de

mas... aminoácidos.
Enzimas que catalisam
a mesma reação, 2) propriedades cinéticas distintas
(Vmax e KM distintos);

3) resposta distinta aos moduladores;

Estas formas múltiplas de enzimas são denominadas isoenzima

 Cinética Enzimática

Da lei de ação de massas, a ligação do substrato (S)

com sua enzima (E) segue a seguinte equação:
k1 k2
E+S ES E+P
k-1
Taxa de formação do ES = k1([Et] – [ES])[S]

Taxa de separação do ES = k-1[ES] + k2[ES]

k-1 + k2
v1 = v2 KM =
k1
k1([Et] – [ES])[S] = k-1[ES] + k2[ES]

Vmax[S] Equação de Michaelis-Menten

V0 =
KM +[S]
 Quando a velocidade (V0) for metade da velocidade
Vmax[S] máxima (Vmax), ou matematicamente
V0 =
KM +[S]
V0 = Vmax
2
então
KM = [S] Expressão gráfica da equação
de Michaelis-Menten

↓[ ]: um aumento na [S] leva a um aumento

linear (de primeira ordem) na velocidade da
reação (cinética de primeira ordem);

↑[ ]: um aumento na [S] leva a um aumento

muito pequeno da velocidade da reação, com
cinética de ordem zero;
Expressão gráfica da equação de Michaelis-Menten

↑[ ]: um aumento na [S] não

altera a velocidade da reação,
com cinética de ordem zero;

Por quê?

Porque todas as enzimas estão saturadas!

Isso tem implicações farmacocinéticas!

↓[S]: um aumento na [S] leva a um aumento

linear na velocidade da reação (cinética de primeira ordem);
 Diferentes isoenzimas que metabolizam o mesmo substrato

Terão propriedades cinéticas distintas

Isoenzima A: KM de 2 mM e VMAX de 100 µM/min

Isoenzima B: KM de 5 mM e VMAX de 70 µM/min

Isso pode trazer grandes implicações no metabolismo de fármacos

Por que o metabolismo é necessário?
A eliminação renal desempenha um papel central no fim da atividade
biológica de um fármaco

Moléculas de volumes pequenos e Por exemplo, grupos completamente

características polares (hidrofílicas) ionizados em pH fisiológico

Porém, muitos fármacos não possuem estas características: são lipofílicas,

não-ionizadas ou apenas parcialmente ionizadas em pH fisiológico

São reabsorvidas de imediato do filtrado glomerular de volta

para a circulação sanguínea
Fármacos apolares (lipofílicos)
atravessam a membrana, retornando
ao plasma sanguíneo

Fármacos polares (hidrofílicos) não

atravessam a membrana, sendo
eliminados na urina
Sendo assim, fármacos polares tendem a ser eliminados de forma inalterada na urina

Exemplos:

Vancomicina Gentamicina
(É um glicopeptídeo) (É um aminoglicosídeos)
Além disso, fármacos polares chegam muito lentamente às
organelas intracelulares contendo enzimas metabolizadoras

Pois, para atravessar a membrana plasmática da célula, é

necessário que a molécula seja mais apolar (lipofílica)

Membrana Plasmática
 Além disso, certos compostos lipofílicos são
bastante ligados a proteínas plasmáticas, e podem
não ser prontamente filtrados no glomérulo

Daí, a necessidade da metabolização (da transformação em moléculas

mais polares e, portanto, mais facilmente eliminadas do organismo)
Os produtos metabólicos com frequência, tem atividade farmacodinâmica
menor do que os respectivos fármacos-mães, e, por vezes, são inativos

Zolpidem

Metabólito ativo (atividade um

6-ácido carboxílico zolpidem
pouco menor)
(metabólito inativo)
Por outro lado...

Alguns produtos da biotransformação tem a atividade aumentada,

ou mesmo propriedades tóxicas

Exemplo:
Álcool Aldeído
desidrogenase desidrogenase

Acidose metabólica e
injuria tecidual
Poucas biotransformações ocorrem no
estômago, no lúmen ou na parede intestinal

A maioria ocorre no fígado

Após a administração oral, os fármacos são absorvidos
pelo intestino delgado e seguem pelo sistema porta ao
fígado, onde passam por um extenso metabolismo

Este processo é denominado

metabolismo de primeira passagem

Embora o metabolismo possa

ocorrer já no trato gastrintestinal

Faz-se necessário a administração do

Quando o metabolismo de primeira fármaco por outras vias, para se
passagem é muito extenso alcançar níveis sanguíneos terapêuticos
As enzimas metabolizadoras, em nível celular, podem se localizar em diferentes
organelas
 - Retículo endoplasmático
As enzimas metabolizadoras, em nível - Mitocôndrias
celular, se localizam... - Citosol
- Lisossomos
- Envelope nuclear ou membrana plasmática

Porém...

A maioria da atividade
metabolizadora de fármacos se
encontra no retículo
endoplasmático e citosol
Enzimas Citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP)

- São responsáveis pelo metabolismo de milhares de substâncias endógenas e

exógenas;

- São responsáveis pelo metabolismo de cerca de 75% do total de metabolismo

das drogas;

- São heme-proteínas, abrangendo uma grande família de enzimas relacionadas,

mas distintas;

- Recebem este nome devido às suas propriedades espectrais: quando se

combinam com monóxido de carbono, formam um composto rosa (daí o “P”
de pink), que tem o pico de absorção em comprimento de onda de 450 nm;

O que faz uma enzima citocromo? Ela transfere elétrons!

Enzimas Citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP)

F-H F-OH

Adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio

O mecanismo envolve um ciclo
molecular) ao fármaco para formar um
complexo, mas o resultado da
produto hidroxilado (F-OH), enquanto o outro
reação é bem simples:
átomo de oxigênio é convertido em água.
A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a monooxigenase

Que envolve...

Inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico ( R-H),

enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido a água:

Monooxigenase: incorporação de um grupo hidroxila no substrato

 - Cada uma chamada de CYP, seguido por um conjunto de números ou letras
(CYP2C19, CYP2D6) ;

Apresentam especificidades Mas, com certa sobreposição (atuando

distintas aos substratos sobre um mesmo substrato)

Propriedades cinéticas distintas pelo

mesmo substrato (KM e VMAX)

- Pode haver especificidade por um ou poucos substratos;

Dependendo
da isoenzima
- Ou a mesma isoenzima pode ser capaz de metabolizar
múltiplos substratos.
Enzimas Citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP)

Grupo Heme
(Grupo prostético)
Enzimas Citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP)
Foram descritas 74 famílias As 3 principais são: CYP1,
de genes CYP CYP2 e CYP3

Estão envolvidas no metabolismo

de fármacos no fígado humano
Outras reações de fase I

Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o

sistema P450

Por exemplo, o metabolismo do etanol e do suxametônio

(relaxante muscular)

Colinesterase
plasmática
Outras reações de fase I

Inativa aminas biogênicas, incluindo

Enzima monoaminoxidase (MAO)
NA, 5-HT, DA, Tiramina

Tiramina: substância simpaticomimética (aumenta liberação de

noradrenalina na fenda sináptica)
 - Envolvem oxidação, redução, hidrólise;

- Seus produtos geralmente são quimicamente mais

reativos, e, por isso, paradoxalmente, podem ser mais
tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original;

- Envolvem a introdução ou desmascaramento de um

Reações de fase I grupo reativo e funcional (um grupo -OH, -NH2 ou -
SH, p. ex.), tornando a molécula mais polar. Este
processo é denominado “funcionalização”;

Este grupo serve de ponto de ataque para que o sistema de

conjugação ligue um substituinte, como um glicoronídeo.
 - São anabólicas;

- Envolvem conjugação, o que, via de regra,

Reações de fase II resulta em produtos inativos;

- Assim como a reação de fase I, a fase II diminui

a lipossolubilidade do fármaco, aumentando sua
eliminação renal.

Fase I: transforma o fármaco em uma substância mais polar (mas ainda

não polar o suficiente para ser eliminada). São cataliticamente lentas
em relação à fase II.

Fase II: transforma o metabólito polar em uma substância muito mais

polar (por isso, rapidamente eliminada)
A hidrólise do fármaco ocorre por meio da ação de estereases plasmáticas
 Ligação éster

Moléculas com ligação éster (e

A hidrólise do fármaco ocorre por meio
amidas) são susceptíveis à hidrólise
da ação de estereases hepáticas
enzimática
Metabolismo do fenobarbital
Reação de conjugação de glicuronídeo através de enzima transferase
Resumindo...
- Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo
as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso;

São chamadas de enzimas “microssômicas”,

Após homogeneização e centrifugação

diferencial ...

Obtêm-se a fração microssômica (contendo

pequenos fragmentos do retículo endoplasmático)
 - O etanol é metabolizado pela álcool
desidrogenase

Nem todas as reações de oxidação - A monoaminoxidase que inativa as

de Fase I envolvem o sistema P450 aminas biogênicas
- Reações de hidrólise (de ligações éster
ou amida) por enzimas no plasma e em
outros tecidos
 Sulfato Acetila

Ácido glicurônico (semelhante à glicose, mas com uma carboxila ao invés de uma hidroxila
 Glicina Glutationa (GSH)

Glicina: é um aminoácido Glutationa é um tripeptídeo: glutamato + cisteína + glicina

Epóxido hidrolases: Catalisam a hidrólise de epóxidos,

transformando em dióis
Metabólitos Farmacologicamente Ativos

Em certos casos, o fármaco se torna farmacologicamente

Existem os pró-fármacos
ativo somente após sua metabolização
Exemplos:

Desacetilação
enzimática

Heroína Morfina

Heroína como fármaco analgésico mais potente,

e de início de efeito + rápido, mas com maior
Levodopa para potencial de abuso também
tratamento de Parkinson
Outros exemplos de pró-fármacos

Ciclofosfamida

Fármaco citotóxico antitumoral Ciclofosfamida

Por isso, ele pode ser

Só se torna ativo depois
administrado por via oral
de metabolizado no
sem causar danos graves ao
fígado
epitélio gastrointestinal

Fígado Nas células Fosforamida

Ciclofosfamida 4-OH Ciclofosfamida
tumorais... (efeito antitumoral)
Em outros casos...

- Metabólitos com ação semelhante ao fármaco original

(produzem efeitos persistentes mesmo após a eliminação
do fármaco);

Exemplo:

O antidepressivo fluoxetina;

- Metabolizada em norfluoxetina (metabólito ativo);

- A meia-vida da norfluoxetina é 3x mais longa que da fluoxetina;

Grande parte do efeito antidepressivo é proveniente não apenas do

fármaco-mãe, mas do metabólito.
- Metabólitos responsáveis pela toxicidade (hepatotoxicidade como
o paracetamol, toxicidade da bexiga como a ciclofosfamida, metanol
e etilenoglicol).

Álcool Aldeído
desidrogenase desidrogenase

-
Etanol Acidose metabólica e
Fomepizol injuria tecidual

Etanol e fomepizol podem ser antídotos em intoxicação por metanol

ou etilenoglicol
Metabolismo do paracetamol (acetaminofeno):
Analgésico e antipirético
95% do fármaco é excretado na forma de conjugado sulfato ou glicuronado. Os 5 % restantes
são metabolizados pela P450
Por esta razão, administra-se o antídoto acetilcisteína
(em 8 à 16 horas após overdose de paracetamol)

Pois a acetilcisteína é substrato para a formação de

glutationa (GSH)

Tal procedimento protege a vítima de

hepatotoxicidade fulminante e morte
A

B
Estereoisômeros

Varfarina, Sotalol e Ciclofosfamida Misturas de estereoisômeros

Efeitos farmacológicos Podem seguir vias

distintos metabólicas distintas

Metabolizados por
enzimas CYP distintas
Em alguns casos, a toxicidade está ligada a um dos estereoisômeros,
e não necessariamente ao farmacologicamente ativo

Por isso, a importância dos novos

Evitando possíveis complicações
fármacos serem estereoisômeros puros
Estereoisômeros

Assim como a interação droga-

receptor é estereoespecífica...

A interação fármaco-enzima
também é!
Certos fármacos inibem a atividade enzimática do citocromo P450

Imidazol Cimetidina Cetoconazol

Fármacos contendo imidazol

Ligam-se fortemente ao ferro

do grupo heme 450

Reduzem o metabolismo de substratos endógenos

(testosterona) e de outros fármacos por inibição
competitiva
Antibióticos macrolídeos Metabolizados pela CYP3A

Metabólitos que fazem complexo com o

grupo heme do ferro do citocromo

Tornando a enzima cataliticamente

inativa

Inibidores suicidas: inativam, Certos cloranfenicol, esteroides, fluroxeno,

irreversivelmente a CYP sedativos e analgésicos, ritonavir
 Reações de Fase II
Fármacos-mãe ou seus metabólitos que
contêm grupos químicos adequados
Sofrem reações de acoplamento ou
conjugação com uma substância
endógena para gerara conjugados de
fármaco
Em geral, os conjugados são moléculas
polares, inativas e excretadas de imediato
 Enzimas que catalisam a transferência de
Enzimas transferases
radicais ou de funções químicas de um
doador para um receptor

Localizadas nos microssomos

ou citosol
 - Fatores genéticos;

- Sexo;

A eficiência com que o organismo - Idade;

metaboliza uma determinada droga ou
fármaco depende de uma série de fatores - Fatores dietéticos e ambientais;

- Interações medicamentosas;

- Presença ou não de doenças que

afetam o metabolismo de drogas.
Fatores genéticos

Dependendo da genética do indivíduo, pode-se produzir

enzimas metabolizadoras mais ou menos eficazes ou em maior
ou menor quantidade, o que interfere diretamente no
metabolismo da droga;

Polimorfismo genético: são variações Proteínas (enzimas metabolizadoras)

genéticas com diferentes capacidades
metabolizadoras
 Polimorfismo genético na 4-hidroxilação da debrisoquina por CYP2D6
em uma população branca

Barras azuis: metabolizadores extensivos

Barras vermelhas: metabolizadores pobres

Barras verdes: metabolizadores ultrarrápidos

Razão metabólica: % da dose excretada de

Coleta na urina de 8 h após dose oral de
fármaco inalterado/% da dose excretada
10 mg debrisoquina (anti-hipertensivo)
como metabólito 4-hidroxi-brisoquina
Polimorfismo genético na 4-hidroxilação da debrisoquina por CYP2D6
em uma população branca

Metabolização ultrarápida: estes sujeitos

precisam de doses diárias 2 à 3x maiores
de nortriptilina

Nortriptilina: antidepressivo e substrato da

enzima CYP2D6

Este genótipo metabolizador ultrarápido é comumente

encontrado em etíopes e árabes sauditos
 Polimorfismos de enzimas de fase II

É metabolizada com apenas metade da

O fármaco succinilcolina
velocidade em pessoas com deficiência da
(relaxante muscular cirúrgico)
enzima butirilcolinesterase (enzima deficiente)

Consequências: estes indivíduos podem ser

susceptíveis a paralisia respiratória prolongada.
 O papel de testes farmacogenéticos na terapia clinicamente segura e efetiva

Apesar do conhecimento Tais conhecimentos não se traduziram em

nesta área melhora na efetividade de tratamento dos
pacientes

Pouco se cumpriu (pouca atenção

Apesar do alarde que se formou
acadêmica dada ao assunto, falta de
diante da possibilidade de se praticar
preparo dos profissionais, relação custo-
uma medicina individualizada...
benefício etc.)
Fatores genéticos

Enzimas cataliticamente ↓ a magnitude de efeito e o tempo de

mais eficazes (ou maior ação do fármaco no organismo
número de enzimas)

Enzimas cataliticamente ↑ a magnitude de efeito (mais susceptível

menos eficazes (ou maior de gerar toxicidade) e o tempo de ação do
número de enzimas) fármaco no organismo
Sexo

Dependendo do sexo do indivíduo, certas classes de fármacos

são mais ou menos rapidamente metabolizadas.

Homens metabolizam alguns fármacos Ex: etanol, propranolol,

mais rapidamente do que mulheres benzodiazepínicos, estrógenos
e salicilatos
Idade

Pacientes muito jovens ou muito velhos tendem a

ser mais susceptíveis tanto aos efeitos terapêuticos
quanto aos efeitos tóxicos dos fármacos

Pois possuem atividade reduzida

das enzimas metabolizadoras
Fatores dietético

Certas dietas podem levar à indução enzimática, ou seja, há um

aumento da produção de enzimas que metabolizam certas drogas.

Churrasco Indutores de enzimas CYP1A

Metaboliza fármacos como fenacetim,

cafeína, clozapina, tacrina, propranolol, e
teofilina.
Hortalíças crucíferas
 Fatores ambientais

Operários industriais Por indução enzimática Podem metabolizar certos

fármacos mais rapidamente

No caso do tabaco, p.ex.:

O uso do tabaco induz CYP1A2 (enzima metabolizadora de

fármacos como clozapina, olanzapina e fluvoxamina)
Fumantes
Interações medicamentosas

Uma diversidade de fármacos Ex: fármacos sedativo/hipnóticos,

podem ser indutores enzimáticos antipsicóticos, anticonvulsivantes, o fármaco
antituberculose rifampicina e inseticidas

Podem aumentar o metabolismo de

outros fármacos ou dos próprios
fármacos devido ao aumento do
número de enzimas

Tolerância farmacocinética
 Benzopireno
(cancerígeno e mutagênico)
 Interações medicamentosas

A principal forma de interação entre diferentes fármacos é a indução

enzimática das enzimas P450

O mesmo indivíduo pode receber diferentes fármacos para uma mesma

condição clínica ou para condições clínicas diversas que coexistem no
indivíduo

Exemplo: Antipsicótico haloperidol e o anticonvulsivante fenitoína

O haloperidol será menos efetivo

A fenitoína é indutora da isoenzima
(será necessária uma dose maior
CYPA2 (mesma enzima que
para atingir o efeito terapêutico
metaboliza o haloperidol)
desejado)
Exemplo: Antipsicótico haloperidol e o
anticonvulsivante carbamazepina

Sendo a carbamazepina indutora enzimática

da CYP que metaboliza o haloperidol

Redução de 50 à 60% das concentrações

plasmáticas de haloperidol

Sendo o haloperidol um antipsicótico, as

implicações podem ser bastante sérias
Interações medicamentosas

Exemplo: Interação dos anticonvulsivantes fenitoína e fenobarbital

O fenobarbital, de início, compete pelo mesmo sítio catalítico da enzima

metabolizadora da fenitoína, aumentando a atividade farmacológica da
fenitoína

Porém, com o tempo....

Reduz a atividade farmacológica da fenitoína

Por quê?
Interações medicamentosas

Lista de fármacos que induzem o metabolismo de outros fármacos

Interações medicamentosas
Indução enzimática mediante aumento na
transcrição dos genes que codificam enzimas
metabolizadoras
Fármaco se liga a um
receptor nuclear (que tb é
um fator de transcrição)

Translocamento do
complexo para dentro
do núcleo

Ligação a sítios reguladores de

transcrição gênica no DNA

↑ da transcrição de genes
que codificam enzimas
metabolizadoras
Interações medicamentosas

Por outro lado...

Pode haver competição dos fármacos

entre si pelo sítio catalítico da enzima
No caso de uma pessoa que recebe
dois fármacos que são metabolizados
pela mesma enzima, por exemplo...
Pode haver inibição irreversível da
enzima por parte de um fármaco

Induzem a uma menor metabolização do fármaco e, consequentemente, a

um maior tempo e intensidade de efeitos do fármaco.
Induzem a uma menor metabolização do fármaco e, consequentemente, a
um maior tempo e intensidade de efeitos do fármaco.

- Maior pico de concentração

plasmática do fármaco

- Menor declínio da
concentração plasmática do
fármaco
Interações medicamentosas

Portanto, a inibição enzimática que um Pode trazer complicações,

fármaco A induz sobre um fármaco B principalmente se...

O fármaco B tiver efeitos colaterais e

tóxicos consideráveis, e se ele possuir
uma estreita janela terapêutica

Igualmente complicado, mas por Pode gerar concentrações sub-

razões opostas, a indução enzimática terapêuticas
pode ter implicações sérias...
Interações medicamentosas
Lista de fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos
Presença ou não de doenças que afetam o metabolismo de drogas

Uma doença hepática, por exemplo, pode reduzir a eficiência

da metabolização de certos fármacos

Fazendo com que o paciente tenha reações tóxicas mesmo em doses

que, para a maioria das pessoas, seriam apenas terapêuticas.

Ex: Hepatite alcoólica, cirrose alcóolica, hemocromatose (acúmulo de ferro

no organismo), hepatite crônica ativa, cirrose biliar, hepatite aguda viral ou
induzida por fármaco
Exercícios
1) Descreva o fenômeno farmacocinético pode ser observado? Quais as
possíveis consequências terapêuticas desta interação?

Concentrações plasmáticas de alprazolam após dose única de 0,8 mg de alprazolam em

indivíduos cronicamente tratados com placebo (círculo aberto) ou com carbamazepina
(círculo preto)
(NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 1998–VOL. 18, NO. 5)
2) Descreva o fenômeno farmacocinético pode ser observado? Quais as
possíveis consequências terapêuticas desta interação?

Médias das concentrações plasmáticas de midazolam (MDZ) em indivíduos

tratados com placebo (controle), com 1,5 g/kg ou 50 mg/kg de ritonavir (RVT)
3) Descreva o fenômeno farmacocinético pode ser observado?

Médias das concentrações plasmáticas de omeprazol em indivíduos tratados com

placebo (círculos abertos) ou com fluvoxamina (círculos fechados)
(Br J Clin Pharmacol 57:4 487–494)
4) Descreva o fenômeno farmacocinético pode ser observado?

Que implicações podem ter no organismo,

considerando que a varfarina tem efeito
anticoagulante?

t = meia-vida plasmática (tempo

necessário para que 50% do fármaco seja
eliminado)

Vermelho: Dose oral única de varfarina (5µmol/kg de peso corporal).

Verde: Dose oral única de varfarina (5µmol/kg de peso corporal) após a
administração de 600 mg de rifampicina durante 3 dias.
5) Quais as possíveis implicações terapêuticas desta situação?

Enzima
Fármaco X Metabólito
metabolizadora

Se esta enzima for deficiente (baixa

capacidade catalítica)...