Comunicação Celular

As proteínas de membrana facilitam a transdução de sinal

Transdução de sinal é o processo pelo qual uma molécula sinalizadora a extracelular ativa um
receptor de membrana, que, por sua vez, altera moléculas intracelulares para gerar uma
resposta.

● Molécula sinalizadora extracelular ⇒ Primeiro mensageiro

● Moléculas intracelulares ⇒ Sistema de segundo mensageiro

1. A molécula sinalizadora extracelular (primeiro mensageiro) liga-se e ativa um receptor

de membrana.
2. O receptor de membrana ativado aciona suas proteínas associadas e inicia uma cascata
intracelular de segundos mensageiros.
3. O último segundo mensageiro da cascata atua em alvos intracelulares para gerar uma
resposta

Os receptores de membrana e suas proteínas associadas podem:

● Ativar proteínas-cinase, as quais são enzimas que transferem um grupo fosfato do ATP
para uma proteína. A fosforilação é um importante método bioquímico de regulação
dos processos celulares.
 ● Ativar enzimas amplificadoras que geram segundos mensageiros intracelulares.

Por sua vez, os segundos mensageiros:

● alteram a abertura de canais iônicos. Abrindo ou fechando os canais iônicos, são

produzidos sinais elétricos pela alteração do potencial de membrana da célula.
● Aumentam o cálcio intracelular. A ligação do cálcio a proteínas muda sua função,
gerando uma resposta celular.
● mudam a atividade de enzimas, principalmente das proteínas-cinase ou das
proteínas-fosfatase, enzimas que removem o grupo fosfato.

As proteínas modificadas pela ligação do cálcio e pela fosforilação são responsáveis pela
resposta da célula ao sinal. Exemplos de respostas incluem aumento ou diminuição da
atividade enzimática e abertura ou fechamento de canais iônicos.

Cascatas: Uma cascata de sinalização inicia quando um estímulo (a molécula sinalizadora)

converte uma molécula inativa A (o receptor) em uma forma ativa. A molécula A ativada,
então, converte a molécula B inativa em B ativa; a molécula B ativa, por sua vez, converte a
molécula C inativa em C ativa, e assim por diante, até a etapa final, quando um substrato é
convertido em um produto.

Amplificação: o sinal original não é apenas transformado, mas também amplificado. Nas
células, a amplificação do sinal transforma uma única molécula sinalizadora em múltiplas
moléculas de segundos mensageiros.

O processo inicia-se quando o primeiro mensageiro (ligante) se combina com o seu receptor. O
complexo ligante-receptor ativa uma enzima amplificadora. A enzima amplificadora ativa
diversas moléculas, que, por sua vez, ativam diversas moléculas mais à medida que a cascata
avança. Ao final do processo, os efeitos do ligante foram muito mais amplificados do que se
houvesse uma razão de 1:1 em cada passo.
 ● Dá maior eficiência.

As vias de sinalização mais rápidas mudam o fluxo iônico através dos canais

Os receptores mais simples são canais iônicos dependentes de ligante. A ativação do receptor
acoplado a canal inicia as respostas intracelulares mais rápidas de todos os receptores. Quando
um ligante extracelular se liga ao receptor acoplado a canal, o canal abre ou fecha, alterando a
permeabilidade da célula a um íon.

● O aumento ou a diminuição da permeabilidade iônica ⇒ Muda o potencial de

membrana da célula, criando um sinal elétrico que altera proteínas sensíveis à
voltagem.

Alguns canais iônicos estão ligados a receptores acoplados à proteína G. Quando um ligante se
liga ao receptor acoplado à proteína G, a via da proteína G abre ou fecha o canal.

Por fim, alguns canais iônicos de membrana não estão associados com receptores de
membrana. Canais dependentes de voltagem podem ser abertos diretamente por uma
mudança do potencial de membrana. Canais podem ser abertos mecânicamente, com pressão
ou estiramento da membrana celular. Moléculas intracelulares, como o AMPc ou o ATP, podem
abrir ou fechar canais dependentes de ligante não acoplados a receptores.
A maior parte da transdução de sinal utiliza as proteínas G

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma família grande e complexa de proteínas
transmembrana que atravessam a bicamada fosfolipídica sete vezes. A cauda citoplasmática da
proteína receptora é ligada a uma molécula transdutora de membrana, com três partes,
denominada proteína G.

As proteínas G receberam seu nome pelo fato de se ligarem aos nucleotídeos da guanosina. As
proteínas G inativas estão ligadas ao difosfato de guanosina (GDP). A troca de GDP pelo
trifosfato de guanosina (GTP) ativa a proteína G. Quando as proteínas G são ativadas:

1. Abrem um canal iônico na membrana;

2. Alteram a atividade enzimática no lado citoplasmático da membrana.

As proteínas G ligadas às enzimas amplificadoras constituem a maior parte dos mecanismos de

transdução de sinal conhecidos. As duas enzimas amplificadoras mais comuns para os
receptores acoplados à proteína G são a adenilato-ciclase e a fosfolipase C.
Tipos de receptores acoplados a proteína G:

● Gs: estimular a adenilato-cliclase;

● Gi: inibir a adenilato-cliclase
● Gq/11: Ativa fosfolipase C

Muitos hormônios hidrofílicos (lipofóbicos) usam vias GPCR-AMPc

O sistema adenilato-ciclase-AMPc acoplado à proteína G foi a primeira via de transdução de

sinal identificada. É muito utilizado por muitos hormônios proteicos.

Adenilato-ciclase (enzima amplificadora) ⇒ Converte o ATP em uma molécula de segundo

mensageiro, o AMP cíclico (AMPc) ⇒ Ativa a proteína-cinase A (PKA) ⇒ Fosforilar outras
proteínas intracelulares

Os receptores acoplados à proteína G também usam segundos mensageiros derivados de

lipídeos

Alguns receptores acoplados à proteína G estão ligados a uma enzima amplificadora diferente:
a fosfolipase C. Quando uma molécula sinalizadora ativa a via acoplada à proteína G, a
fosfolipase C (PLC) converte um fosfolipídeo de membrana (bifosfato de fosfatidilinositol) em
duas moléculas de segundos mensageiros derivados de lipídeos: o diacilglicerol e o trifosfato
de inositol.

O diacilglicerol (DAG) é um diglicerídeo apolar que permanece na porção lipídica da membrana

e interage com a proteína-cinase C (PKC), uma enzima ativada por Ca2+ associada à face
citoplasmática da membrana celular. A PKC fosforila proteínas citosólicas que continuam a
cascata sinalizadora.

O trifosfato de inositol (IP3) é uma molécula mensageira solúvel em água que deixa a
membrana e entra no citoplasma, onde se liga a um canal de cálcio no retículo endoplasmático
(RE). A ligação do IP3 abre canais de Ca2+, permitindo a difusão de Ca2+ do RE para o citosol. O
próprio cálcio é uma importante molécula sinalizadora, como será discutido posteriormente

Os receptores enzimáticos têm atividade guanilato-ciclase ou proteína-cinase

Os receptores enzimáticos possuem duas regiões: uma região receptora, na face extracelular
da membrana celular, e uma região enzimática, na face citoplasmática. Em alguns casos, a
região receptora e a região enzimática são partes da mesma molécula de proteína. Em outros
casos, a região enzimática é uma proteína separada.

A ligação do ligante ao receptor ativa a enzima. As enzimas dos receptores enzimáticos são
proteínas-cinase, como a tirosina-cinase, ou guanilato-ciclase, uma enzima amplificadora que
converte o GTP em GMP cíclico (GMPc).

● Hormônio insulina;
● Citocinas e fatores de crescimento.

Os receptores integrina transferem informação originada na matriz extracelular

As proteínas transmembrana, chamadas de integrinas, medeiam a coagulação do sangue,

reparo de feridas (cicatrização), reconhecimento na resposta imune e o movimento celular
durante o desenvolvimento. No lado extracelular da membrana, os receptores integrina
ligam-se às proteínas da matriz extracelular ou a ligantes, como anticorpos e moléculas
envolvidas na coagulação sanguínea. Dentro da célula, as integrinas ligam-se ao citoesqueleto
via proteínas de ancoragem. Os ligantes que se ligam ao receptor levam as integrinas a ativar
enzimas intracelulares ou a alterar a organização do citoesqueleto. Os receptores de integrina
também são classificados como receptores catalíticos.
NOVAS MOLÉCULAS SINALIZADORAS

Cálcio

Os íons cálcio são os mensageiros iônicos mais versáteis. O cálcio entra na célula através de
canais de Ca2+, que podem ser dependentes de voltagem, dependentes de ligantes ou
controlados mecanicamente. O cálcio também pode ser liberado de compartimentos
intracelulares por segundos mensageiros, como o IP3. A maior parte do Ca2+ intracelular está
armazenada no retículo endoplasmático, onde ele é concentrado por transporte ativo.

● A liberação de Ca2+ para o citosol (a partir de qualquer uma das fontes mencionadas
anteriormente) cria um sinal de Ca2+ ou uma “faísca” de Ca2+.

Vários tipos de eventos dependentes de cálcio ocorrem na célula:

1. A ligação do cálcio com a proteína calmodulina, encontrada em todas as células. A

ligação com o cálcio altera a atividade enzimática, transportadora ou a abertura de
canais iônicos.
2. O Ca2+ liga-se a outras proteínas reguladoras e altera o movimento de proteínas
contráteis ou do citoesqueleto, como os microtúbulos. Por exemplo, a ligação do Ca2+
à proteína reguladora troponina inicia a contração muscular na célula do musculo
esquelético.
3. O Ca2+ liga-se a proteínas reguladoras para desencadear a exocitose de vesículas
secretoras. Por exemplo, a liberação de insulina pelas células beta-pancreáticas ocorre
em resposta a um sinal de cálcio.
4. O Ca2+ liga-se diretamente a canais iônicos, alterando a abertura destes. Um exemplo
desse alvo é o canal de K+ ativado por Ca2+, encontrado nos neurônios.
5. A entrada de Ca2+ em um óvulo fecundado inicia o desenvolvimento do embrião.

Os gases são moléculas sinalizadoras efêmeras

Os gases solúveis são moléculas sinalizadoras de curta duração autócrinas/parácrinas que

atuam próximo de onde são produzidas. A molécula sinalizadora gasosa mais conhecida é o
óxido nítrico (NO, do inglês nitric oxide), mas o monóxido de carbono e o sulfeto de
hidrogênio, dois gases mais conhecidos pelos seus efeitos tóxicos, podem também atuar como
sinalizadores locais.

Nos tecidos, o NO é sintetizado por ação da enzima óxido nítrico sintase (NOS) a partir do
aminoácido arginina:

O NO produzido nessa reação se difunde para as células-alvo, onde liga-se a proteínas

intracelulares.

● NO liga-se à forma citosólica da guanilato-ciclase e causa a formação do segundo

mensageiro GMPc;
● Relaxa os vasos sanguíneos;
● No encéfalo atua como um neurotransmissor e um neuromodulador.

O monóxido de carbono (CO), um gás conhecido principalmente por seus efeitos tóxicos,
também é uma molécula sinalizadora.

● Ativa a guanilato-ciclase e o GMPc;

● Seus alvos são o músculo liso e o tecido neural.

O sulfeto de hidrogênio (gás sulfídrico) também atua no sistema circulatório, relaxando os

vasos sanguíneos.

Alguns lipídeos são sinalizadores parácrinos importantes

Receptores órfãos: receptores que não possuem ligante conhecido.

Eicosanoides: sinalizadores parácrinos derivados de lipídeos que exercem papéis importantes

em muitos processos fisiológicos.

● Todas as moléculas sinalizadoras eicosanoides são derivadas do ácido araquidônico, um

ácido graxo de 20 carbonos.

O ácido araquidônico é produzido a partir de fosfolipídeos de membrana pela ação da enzima

fosfolipase A2 (PLA2). A atividade da PLA2 é controlada por hormônios e outros sinais.

● O ácido araquidônico pode agir como um segundo mensageiro, alterando a atividade

de canais iônicos e enzimas intracelulares.
● Pode ser convertido em uma das várias classes de eicosanoides parácrinos.

Existem dois grandes grupos de moléculas parácrinas derivadas do ácido araquidônico:

1. Os leucotrienos são moléculas produzidas pela ação da enzima lipoxigenase sobre o

ácido araquidônico. São secretados por certos tipos de leucócitos. Eles têm um papel
importante na asma, uma condição respiratória na qual o músculo liso das vias aéreas
se contrai, dificultando a respiração, e em reações alérgicas graves, como a anafilaxia.
2. Os prostanoides são moléculas produzidas quando a enzima cicloxigenase (COX) atua
no ácido araquidônico. Os prostanoides incluem as prostaglandinas e as tromboxanas.
MODULAÇÃO DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO

Os receptores apresentam saturação, especificidade e competição

Especificidade e competição ⇒ vários ligantes para um único receptor

● Diferentes moléculas de ligantes com estruturas similares podem se ligar ao mesmo

receptor.
● O neurotransmissor noradrenalina e seu primo, o neuro-hormônio adrenalina. A
adrenalina e a noradrenalina também competem entre si pelos sítios de ligação no
receptor. Os receptores adrenérgicos possuem duas importantes isoformas,
denominadas alfa (α) e beta (β). A isoforma α possui maior afinidade de ligação pela
noradrenalina, e a isoforma β2 possui afinidade maior pela adrenalina.

Quando um ligante se combina com um receptor, um dos dois eventos seguintes ocorre. O
ligante ativa o receptor e inicia uma resposta, ou o ligante ocupa o sítio de ligação e impede o
receptor de responder.

Agonista: Um ligante competidor que se liga ao receptor e produz uma resposta.

Antagonista: O ligante competidor que se liga e bloqueia a atividade do receptor.

Um ligante pode ter muitos receptores

Células diferentes podem responder diferentemente a um tipo de molécula sinalizadora. Para a

maioria das moléculas sinalizadoras, a resposta da célula-alvo depende de seu receptor ou de
suas vias intracelulares associadas, e não do ligante.

A resposta celular que segue a ativação do receptor depende de qual isoforma do receptor está
envolvida. Por exemplo, os receptores α e β2-adrenérgicos para a adrenalina são isoformas.
Quando a adrenalina se liga aos receptores α dos vasos sanguíneos do intestino, os vasos se
contraem. Quando a adrenalina se liga a receptores β2 de certos vasos do músculo esquelético,
estes se dilatam.

A regulação para cima e a regulação para baixo permitem que as células modulem as
respostas
A saturação das proteínas refere-se ao fato de que a atividade da proteína alcança uma taxa
máxima, uma vez que as células contêm número limitado de moléculas de proteína. Portanto, a
capacidade da célula para responder a um sinal químico pode ser limitada pelo número finito
de receptores para aquele sinal.

Em qualquer célula, o número de receptores muda ao longo do tempo. Receptores velhos são
retirados da membrana por endocitose e são degradados nos lisossomos. Novos receptores
são inseridos na membrana por exocitose ⇒ Mudar suas respostas aos sinais químicos,
dependendo da necessidade.

Regulação para baixo: diminuição do número de receptores. A célula pode remover

fisicamente receptores da membrana por endocitose. Um modo mais facilmente reversível e
mais rápido de diminuir a resposta da célula é a dessensibilização, a qual pode ocorrer pela
ligação de um modulador químico ao receptor.

● O resultado da diminuição do número de receptores ou da dessensibilização é uma

redução da resposta da célula-alvo, mesmo que a concentração da molécula
sinalizadora permaneça alta.
● Tolerância a fármacos.

Regulação para cima: quando a concentração de um ligante diminui, a célula-alvo pode usar a
regulação para cima para tentar manter sua resposta em um nível normal. A célula-alvo insere
mais receptores em sua membrana.

● Se um neurônio está lesado e incapaz de liberar quantidades normais do

neurotransmissor, a célula-alvo pode regular para cima seus receptores. Mais
receptores fazem a célula-alvo ficar mais responsiva ao neurotransmissor que estiver
presente.

As células devem ser capazes de finalizar as vias de sinalização

Os sinais são iniciados e finalizados, portanto, as células devem ser capazes de informar
quando um sinal finalizou. Isso requer que o processo de sinalização inclua mecanismos de
finalização. Por exemplo, para cessar a resposta a um sinal de cálcio, uma célula remove Ca2+
do citosol bombeando-o de volta ao retículo endoplasmático ou para o líquido extracelular.

Uma vez que o ligante esteja ligado ao seu receptor, sua atividade pode também ser finalizada
por endocitose do complexo ligante-receptor. Depois que a vesícula está dentro da célula, o
ligante é removido e os receptores podem voltar para a membrana por exocitose.

Diversas doenças e medicamentos têm como alvo as proteínas da transdução de sinal

As doenças podem ser causadas por alterações nos receptores ou por problemas nas proteínas
G ou nos segundos mensageiros. Uma única troca na sequência de aminoácidos de uma
proteína receptora pode alterar a forma do sítio de ligação do receptor, destruindo ou
modificando sua atividade.