β-talassemia

André Medeiros, 44050

André Curralo, 44273
António Ferreira, 43589
Bloco de Genética Médica - 4º ano MIM Bruno Amado, 25253
Duarte Amorim, 43953
Drª Lina Ramos Tomás Almeida, 43435
2022/2023
 Diagnóstico
01 Epidemiologia 05 Diferencial

Apresentação
02 Clínica 06 Diagnóstico Clínico

03 Fisiopatologia 07
7 Tratamento

Correlação Aconselhamento
04 Genótipo-Fenótipo 08 Genético
 01

Epidemiologia
Incidência ao nascimento 1/100.000 por ano
60.000 crianças anualmente

Ásia Central
Médio Oriente
China

Índia Sudoeste Asiático

 02
Apresentação
Clínica
Hemoglobinopatia com diminuição da produção da cadeia β

Anemia hipocrómica e microcítica

Esfregaço com eritrócitos nucleados e quantidades reduzidas de HbA

 Menor
ou
Traço β
talassémico

Lorem ipsum
Intermédia
tempus

β-Talassemia
Lorem ipsum congue
β-talassemia
tempus
Major
Lorem ipsum
ou Anemia
congue tempus
de Cooley
 Menor
ou
Traço β
talassémico

Lorem ipsum
Intermédia
tempus

● Apresentação entre os 6 e os 24 meses;

○ Atraso no crescimento;
○ Palidez progressiva;
○ Problemas na alimentação;
○ Diarreia;
β-Talassemia
Lorem ipsum congue
β-talassemia
tempus
○ Irritabilidade;
Major
Lorem ipsum
ou Anemia
congue tempus
○ Febre; de Cooley
○ Esplenomegalia;
● Aparecimento mais tardio;
○ Palidez; Menor
○ Icterícia; ou
○ Colelitíase; Traço β
○ Hepatoesplenomegalia; talassémico
○ Alterações ósseas;
Lorem ipsum
○ Úlceras nas pernas; Intermédia
tempus
○ Massas extramedulares;
○ Osteopenia;
○ Osteoporose;

β-Talassemia
Lorem ipsum congue
tempus
Major
Lorem ipsum
ou Anemia
congue tempus
de Cooley
 03
Fisiopatologia
Cromossoma 11 Gene HBB
HBG1

p15.5 HBD

HBG2

HBBP1 (pseudogene)

REGULADO POR:

● Promotor 5’
● Região de controlo de locus – LCR
Gene HBB
O produto alterado resulta na ausência ou redução da quantidade de proteína,
apesar de a sequência se manter inalterada.

A maioria das alterações caracteriza-se por:

● Missense;
● Nonsense;
● Frameshift;

A deleção completa do gene é rara.

Variantes silenciosas:
● Alterações nos testes hematológicos;
● Alteração na região CACCC ou por splicing alternativo.
 β+ Talassemia

36% 17% 61%

β-Talassemias β-Talassemia Variante fora
Variantes patogênicas nos
β0 Talassemia complexas devido a uma do gene HBB
intrões, na área dos
deleção do
promotores (CACCC ou resultam
Lorem da
ipsum porta Lorem ipsum porta Lorem ipsum porta
resulta de uma
TATA box), regiões não dolor sit amet
deleção de uma nec dolor sitLCR
amet nec dolor sit amet nec
mutação
transcritas 3´ou 5´ou extensão
nonsense, Lorem ipsum dolor sit amet Lorem ipsum dolor sit amet Lorem ipsum dolor sit amet
splicing anormal variável do gene
frameshift ou adipiscing. Donec risus
dolor, porta venenatis neque
adipiscing. Donec risus
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adipiscing. Donec risus
dolor, porta venenatis neque
splicing pharetra luctus felis vel pharetra luctus felis vel pharetra luctus felis vel
tellus nec felis. tellus nec felis. tellus nec felis.

Ausência completa Produção reduzida de ● Delta-Beta

Donec risus dolor porta ●
HBB permanece
Donec risus dolor porta ● TFIIH
Donec risus dolor porta

de cadeias β cadeias β
● Pharetra luctus felis
● Gama-Delta-Beta
Proin vel tellus in felis
● Molestie nec amet cum
● intacto.
Pharetra luctus felis
● Proin vel tellus in felis
● Molestie nec amet cum
● Pharetra luctus felis
● GATA-1
Proin vel tellus in felis
● Molestie nec amet cum
 Acumulação de tetrâmeros de
1
α-globulina

Precipitação nos precursores eritroides

Formação de corpos de
2
inclusão

Dano oxidativo na membrana eritrocitária

3 Destruição prematura

Apoptose de precursores eritrocitários

4 Eritropoiese ineficaz
 04
Correlação
Genótipo - Fenótipo
 β+ Talassemia
Associadas a um fenótipo grave de talassemia major no estado
Variantes patogênicas nos homozigoto.
β0 Talassemia intrões, na área dos A gravidade clínica pode ser modificada para talassemia intermédia,
promotores (CACCC ou se estiverem presentes fatores genéticos atenuantes.
resulta de uma
TATA box), regiões não
mutação
transcritas 3´ou 5´ou
nonsense,
splicing anormal
frameshift ou
splicing
A apresentação clínica de heterozigosidade composta
para β-talassemia e HbE varia de assintomática a
grave.
Ausência completa Produção reduzida de
de cadeias β cadeias β
 Fatores Genéticos Atenuantes

1 Co-hereditariedade de variantes patogênicas no HBA1 ou HBA2 associadas à α-talassemia

A gravidade clínica da β0 e de β+ - talassemia pode ser amenizada, pois estas variantes reduzem a expressão de α-globulina,
diminuindo o desequilíbrio da cadeia α de globulina e não α.

2 Variantes patogênicas β-talassémicas que aumentam a produção da cadeia de globulina gama (HbF)

Delta-βº-talassemia - causada por deleções de tamanho variável no agrupamento do gene HBB;

Deleções que removem apenas a região 5 'do promotor HBB, o que também resulta em altos níveis de HbA2

Co-transmissão de persistência hereditária de hemoglobina fetal, resultado de variantes de nucleotídeo único no

3
promotor da hemoglobina Gγ (HBG2) ou hemoglobina Aγ (HBG1)

Pode resultar num fenótipo menos grave

 05
Diagnóstico Diferencial
 Gene Diferente Anemia
HBB sideroblástica
● Fator de Transcrição TFIIH ● Sideroblastos em anel na medula
● Fator GATA-1 ligado ao cromossoma X ● Aumento da protoporfirina

Anemias
Traço β-talassémico
Diseritropoiéticas
Tricotiodistrofia ● Ausência de aumento da HbF;
Xeroderma pigmentoso ● Muita celularidade dos precursores de eritrócitos

Condições associadas ao
aumento da HbF
● Características hematológicas muito específicas
 06

Diagnóstico Clínico
 Suspeita de β-talassemia intermédia:
Suspeita Diagnóstico
● Achados semelhantes, em fases mais tardias
● Sintomatologia mais leve
● Sem necessidade de transfusão
● Idade <2 anos
● Anemia microcítica grave
● Palidez
● Fadiga
● Hepatoesplenomegalia
● Suspeita de β-talassemia menor:
Icterícia leve
● Atraso no desenvolvimento
● Clinicamente assintomática
● Anemia leve
Hemograma Esfregaço de
sangue
Hb
VCM Achados
● Microcitose;
HCM Hematológicos
● Hipocromia;
● Anisocitose;
Ferro
● Poiquilocitose;
Ferritina ● Eritroblastose.
Transferrina
 Eletroforese Teste Genético
(>12 meses)
Molecular
Padrão de Hb varia de acordo com o
tipo de talassemia β
Recomendados testes de um único gene.
Homozigotos com talassemia β0:
● Análise de sequência de HBB é realizada primeiro e
● 95 a 98% de HbF; é seguida pela análise de deleção / duplicação
● Ausência total de HbA. direcionada ao gene se apenas uma ou nenhuma
variante patogênica for encontrada
 07
Tratamento
ß-Talassemia Major

Antes de iniciar
transfusões
-Vacinação contra a hepatite
B; Concentração pré-
Transfusões Regulares transfusional de Hb
-Pesquisa de antígenos nos
● Correção da anemia; eritrócitos e soro do
● Supressão da eritropoiese; paciente; 95-100 g/L
● Inibição do aumento da absorção GI
de ferro;

Periodicidade
Cada 2 ou 3 semanas
Vigilância

01 Mensalmente ● Exame físico;

● Teste da função hepática;

02 Trimestralmente ●
●
Concentração de ferritina no soro;
Avaliação do crescimento e desenvolvimento na criança;

● Exames oftalmológicos e audiológicos;

● Avaliação cardíaca completa;
● Avaliação da função da tiróide, pâncreas endócrino,
03 Anualmente
●
paratiróide, adrenal e pituitária;
Ultrassom hepático;
● Densitometria óssea;
● MRI miocárdica e hepática;
ß-Talassemia Intermédia

Esplenectomia
+
Suplementação
de Ácido Fólico Correção da
Sobrecarga de Ferro
Tratamento Sintomático
Correção Quelantes de ferro
Eritropoiese (deferasirox)
Extramedular
● Radioterapia
● Transfusões
● Hidroxiureia

O transplante de medula óssea ou o transplante de sangue do cordão umbilical representam uma alternativa
08
Aconselhamento
Genético
DOENÇA AUTOSSÓMICA RECESSIVA

Os indivíduos portadores/heterozigóticos são, por norma, clinicamente

assintomáticos ou ocasionalmente apresentam anemia ligeira, e refere-se como β-
talassemia menor.

Disponibiliza-se aconselhamento genético a pessoas afetadas, portadoras ou com elevado

risco de ser portadoras (zonas com elevada prevalência).
● Pais de uma criança afetada, são heterozigotos obrigatórios:

● Filhos saudáveis de um indivíduo com β-talassemia são,

obrigatoriamente, heterozigóticos;

● Como em certas populações existe um elevado número de portadores,

os filhos de um indivíduo com a doença e de um parceiro de uma dessas
zonas estão em elevado risco e deve ser oferecido um teste genético ao
parceiro do indivíduo;

A a A a

A AA Aa a Aa aa

a Aa aa a Aa aa
Deteção de Portadores (Heterozigotos)
Aconselhado a membros da família, dadores de gâmetas e membros de um
grupo étnico de risco.
→ Se a variante patogénica já for conhecida;
Identifica mesmo as talassemias silenciosas
ou suaves.

2º Teste Genético

1º Teste Hematológico

→ Quando a variante ainda não é conhecida;

Os portadores são identificados através de

uma análise sanguínea que demonstre
microcitose, anemia e uma HbA2 superior a
3,5%...
● Mulheres com β-talassemia podem usufruir de gravidezes seguras.

Mas importa ter atenção que, no caso de uma talassemia intermédia que nunca precisou de transfusões
sanguíneas, corre o risco de desenvolver uma anemia autoimune severa, caso a transfusão seja necessária
durante a gravidez.

● Gravidezes de risco elevado e risco indeterminado

Quando um progenitor é heterozigótico e o outro desconhece-se ou então o teste genético não detetou a
variante - testes pré-natais estão disponíveis

Opção de teste pré-natal e teste genético pré-implantação, podendo o casal optar por levar a termo
apenas aquelas gravidezes onde o feto não é afetado.
Bibliografia
1. Jaing TH, Chang TY, Chen SH, Lin CW, Wen YC, Chiu CC. Molecular genetics of β-thalassemia: A narrative review.
Med (United States). 2021;100(45):E27522;

2. Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–19;

3. Ministério da Saúde. Talassemias Talassemia Beta. Secr Saúde [Internet]. 2014; Available from:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/folder/talassemias_folder.pdf

4. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/beta-thalassemia