CAFEÍNA PARA PREVENÇÃO DE HIPOXEMIA

INTERMITENTE EM PREMATUROS TARDIOS:

ESTUDO RANDOMIZADO DE DOSAGEM
CONTROLADA

Elizabeth Anne Oliphant ,Christopher JD

McKinlay ,David McNamara , Alana
Cavadino,Jane M Alsweiler

R2 NEONATOLOGIA SASKIA COPPENS

Chefe: Dr Flávio José Medeiros Martins Junior

 Objetivo


Estabelecer a dose mais eficaz e melhor tolerada de citrato de cafeína para prevenção da
hipoxemia intermitente (HI) em prematuros tardios.


Projeto: Fase IIB, duplo-cego, ”five arm”, paralelo, randomizado controlado


Contexto: Unidades neonatais e enfermarias pós natais de duas maternidades terciárias na
Nova Zelândia.


Participantes: RNPTT nascidos com 34s – 36s+6d, recrutados até 72hv.


Intervenção: Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber uma dose de
ataque (10,20,30 ou 40 mg/kg) seguida por 5,10, 15 ou 20 mg/kg/dia de citrato de cafeína
enteral ou placebo diariamente até a idade corrigida para o termo.
Introdução


Os RPTT compreendem a maior parte dos nascimentos prematuros, fisiologicamente e
metabolicamente imaturos com maior risco de morbidade e mortalidade no período
neonatal do que os RNT.


Maior probabilidade de serem diagnosticados com PC, atraso no desenvolvimento e
comprometimento cognitivo em comparação com RNT.


A frequência dos episódios de HI atinge o pico na idade pós natal de 2 semanas, antes de
reduzir para níveis próximos ao nascimento na idade corrigida a termo.


Pequenas alterações nas saturação podem afetar significativamente a sobrevida e o
neurodesenvolvimento de RN muito prematuros.
Cafeína


Eficaz na prevenção e tratamento da apneia da prematuridade e HI.


Reduz a incidência de doença pulmonar crônica, PC, atraso cognitivo em RNMP


Imaturidade hepática →eliminação da cafeína lenta em prematuros extremos.


Aumento da IG → eliminação da cafeína aumenta → necessárias doses maiores.


RN muito prematuros: cafeína é bem tolerada, mas pode reduzir o ganho de peso neonatal


Ocasionalmente, cafeína pode causar taquicardia e intolerância alimentar.


A dose mais eficaz de cafeína para tratar HI em RNPTT permanece desconhecida.
Metodologia

• RNPTT nascidos em duas maternidades em Auckland, Nova Zelâ ndia, entre 34 +0 e
36 +6semanas de gestaçã o, sem exclusõ es relevantes.

• Randomizados por um membro da equipe do estudo para um dos cinco grupos paralelos (5, 10,
15 ou 20 mg/kg/dia de citrato de cafeína ou placebo) 72 horas apó s o nascimento.

• Alocaçã o 1:1:1:1:1 estratificada por local de estudo e idade gestacional no nascimento (34, 35
ou 36 semanas).

5 mg/kg 10 mg/kg 15 mg/kg 20 mg/kg placebo

Metodologia

• Os gêmeos foram alocados no mesmo grupo. 

• Os RN participantes receberam uma dose de carga enteral do medicamento do estudo (10, 20,
30 ou 40 mg/kg de citrato de cafeína ou placebo (á gua) seguida de uma dose diá ria todas as
manhã s (5, 10, 15 ou 20 mg/kg de citrato de cafeína ou placebo) até a idade equivalente ao
termo.

• A medicaçã o experimental foi preparada em vá rias dosagens, de modo que cada criança
recebeu o mesmo volume (dose de ataque de 2 mL/kg; 1 mL/kg/dia a partir de entã o) da
medicaçã o experimental de aparência idêntica.

• Apó s a alta  Os bebês foram cuidados em casa pelos pais, que continuaram a administrar a
medicaçã o experimental até a visita final com 40s IGC.
Metodologia

• Submetidos à oximetria durante a noite antes da administraçã o da dose de ataque, 2 semanas

apó s a randomizaçã o e com 40s IGC.

•  Os registros de oximetria tiveram um tempo médio de 2 segundos e foram editados por um
ú nico investigador usando um software para remover automaticamente dados de baixa
confiança e aberrantes, seguidos de uma revisão manual final. 

• Coletados dados sobre ingestã o materna de cafeína e alimentaçã o infantil, sono e

antropometria. 

• Amostras de saliva coletadas de mã es (três amostras em um período diurno de 8 horas) e RN

(antes da droga do estudo) no período de 2 semanas e analisadas para determinar as
concentraçõ es de cafeína. 
Metodologia

• Desfecho primá rio:

• taxa de HI (eventos/hora, queda de SpO 2 ≥10% abaixo da linha de base se <2 min) na
oximetria noturna, 2 semanas apó s a randomizaçã o.

• Desfechos secundá rios pré-especificados: crescimento neonatal, taquicardia e concentraçõ es

salivares de cafeína.
Metodologia

• Com base em estudo anterior, estimada taxa média (DP) de 6,9 ​(3,4) episó dios de HI
por hora 2 semanas apó s a randomizaçã o.

•  Para detectar uma reduçã o de 50% (3,5 episó dios por hora) em qualquer grupo
versus placebo com poder de 90%, permitindo uma desistência de 10% e
agrupamento de mú ltiplos (coeficiente de correlação intraclasse 0,05), seriam
necessá rios 24 RNs em cada grupo (total de 120 bebês ). 

• O estudo nã o foi desenvolvido para realizar comparaçõ es entre as doses de cafeína.

Metodologia

• A aná lise estatística foi realizada usando Software stata

•
• Grupo de cafeína Grupo de Placebo
•

• A aná lise foi por intençã o de tratar, com modelos separados para cada ponto de tempo. 

• As distribuiçõ es das variáveis ​de resultado e os resíduos do modelo foram avaliados

visualmente quanto a desvios da normalidade, uma transformaçã o logarítmica foi usada para
melhorar o ajuste do modelo.

•  Os efeitos do tratamento sã o expressos como diferença média, proporçã o média geométrica
(RGM) ou OR, com ICs de 95%.
Metodologia

• Aná lises secundá rias para o desfecho primá rio

• RN alocados para placebo X RN alocados para qualquer dose de citrato de cafeína (ou
seja, todos os grupos de cafeína combinados), em conformidade com o protocolo. 

• 80% do medicamento do estudo administrado em 2 semanas.

• Testes foram usados ​para comparar a ingestão materna de cafeína e as

concentrações salivares, devido a distribuiçõ es altamente distorcidas. Um p<0,05
bicaudal foi considerado estatisticamente significativo. 

• Ajuste adicional para testes de mú ltiplos desfechos secundá rios nã o foi realizado e
esses resultados sã o interpretados com cautela, cientes do risco de erro.
Resultados

• 131 RNs foram alocados aleatoriamente

•
• Fev 2019 – Dez 2020
•
• Dados de resultados primá rios disponíveis para 107 RNs
• Duraçã o média (DP) dos registros noturnos de oximetria
apó s a ediçã o foi de 10,6 (1,9) horas.

Placebo Cafeína Cafeína cafeína cafeína

Diagrama de fluxo dos participantes do estudo.
Resultados

• A taxa de HI:
• 2 semanas apó s a randomizaçã o foi significativamente reduzida entre os RNs alocados
para citrato de cafeína 10 ou 20 mg/kg/dia em comparaçã o com placebo, mas nã o para os
grupos de 5 ou 15 mg/kg/dia.

• significativamente reduzida para RNs alocados para qualquer dose de cafeína em

comparaçã o com placebo
 Resultado
• O estudo avaliou o nú mero de lactentes com traços de oximetria de qualidade utilizável em
diferentes grupos.

• Os grupos foram divididos em placebo e doses diá rias de 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg e 20
mg/kg.

• A porcentagem de lactentes com traços de oximetria de qualidade utilizável variou nos

diferentes grupos ao longo do estudo.

• No grupo placebo, as porcentagens foram: 83,3% no início do estudo, 100% aos 2 semanas e
100% no termo.

• No grupo de 5 mg/kg/dia, as porcentagens foram: 95,8% no início do estudo, 100% aos 2

semanas e 94,7% no termo.
Resultado
• No grupo de 10 mg/kg/dia, as porcentagens foram: 96,3% no início do estudo, 96,0% aos 2
semanas e 95,2% no termo.

• No grupo de 15 mg/kg/dia, as porcentagens foram: 100% no início do estudo, 100% aos 2

semanas e 94,7% no termo.

• No grupo de 20 mg/kg/dia, as porcentagens foram: 89,3% no início do estudo, 100% aos 2

semanas e 85,0% no termo.

• A adesã o ao medicamento foi avaliada medindo-se a quantidade de medicamento restante no

frasco com 2 semanas.

• Informaçõ es sobre adesã o em 2 semanas faltaram para 4 lactentes, um em cada grupo, exceto o
grupo de 10 mg/kg.

2 semanas após randomização, os lactentes com cafeína 10 ou 20 mg/kg/dia, em
comparação com placebo apresentaram em média maior e menos tempo com Sat <90%,
enquanto o grupo com 15 mg/kg apresentou maior FC média.


Em comparação com placebo, todos os grupos passaram significativamente mais tempo
com taquicardia (FC >180) com 2 semanas, que persistiu com 40s IGC nos grupos de 5,10
e 20 mg/kg.


Com 40s IGC não houve diferença significativa entre os grupos placebo e cafeína na taxa
de HI, Sat média ou tempo com Sat <90%

Não houve diferença entre os grupos placebo e cafeína na proporção de Rns que não
recuperaram peso ao nascer em 2 semanas, na velocidade do crescimento em qualquer
período.

A velocidade do PC foi significativamente menor no grupo de 5 mg/kg/dia em comparação
com placebo.

RNs no grupo de 20 mg/kg em comparação com placebo, tiveram scores de comprimento
significativamente menores em 2 semanas de TEA.

RNs no grupo de 10 e 15 mg/kg tiveram scores de RGE mais baixos, em comparação com
placebo em 2 semanas.

8 RNs receberam suporte contínuo de pressão positiva, além da randomização, sem
diferença nas taxas entre os grupos placebo e cafeína.

Não houve episódios de apneia que necessitassem de estimulo após randomização.
Discussão

• O citrato de cafeína em 10 ou 20 mg/kg/dia reduziu a taxa média de HI em 61% - 67%

respectivamente.

• Não houve efeitos adversos da cafeína no sono, refluxo ou alimentação, mas houve um
aumento no percentual de tempo em que os recém-nascidos apresentaram taquicardia.
• Não há uma definição consensual para HI em prematuros.
• .
Hipoxemia intermitente = queda de saturação >10% abaixo da
linha de base por <2 min.

• Foi observado um efeito significativo do citrato de cafeína no desfecho primário nas doses de 10
mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia, mas não na dose de 15 mg/kg/dia

• A concentração salivar de cafeína no grupo de 15 mg/kg/dia foi intermediária em relação aos

grupos de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia, e a porcentagem de tempo com taquicardia foi
comparável ao grupo de 20 mg/kg/dia.
• Apesar da taxa basal de HI ser maior no grupo de 15 mg/kg/dia em comparação com os grupos
de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia, a falta de redução estatisticamente significativa no HI nesse
grupo pode ser atribuída a um erro
Discussão

• As doses de 10 e 20 mg/kg/dia foram mais eficazes em RNPTT, pois reduziram a taxa de HI em 2

semanas, Sat média e tempo com Sat <90% (comparando cada dose com placebo)
• A dose de 15 mg/kg/dia não foi eficaz.
• Ensaios futuros em RNPTT devem considerar o uso de 20 mg/kg/dia de citrato de cafeína.
• Neste presente estudo os únicos parâmetros de crescimento afetados pelo tratamento com cafeína
foram o z score de comprimento, que foi menor no grupo de 20 mg/kg em 2 semanas e IGC 40s,
velocidade de crescimento do PC (menor no grupo de 5 mg/kg/dia)

Portanto, parece improvável que a cafeína tenha um impacto

significativo no crescimento neonatal geral.
Discussão

• Um pequeno estudo observacional em RN com BPN  a meia vida do citrato de cafeína é

de:
- 86h às 34semanas
- 73 horas à s 37semanas
-6 horas à s 60 semanas

• Em 2 outros estudos, cafeína de 6 mg/kg/dia reduziu a HI na IG 35-36s, mas com 37s e 38s
foi necessá rio doses mais altas (14 ou 20 mg/kg/dia) para manter concentraçõ es salivares
de cafeína na faixa terapêutica e reduzem a HI.

Doses mais altas de cafeína são necessárias em IG

maiores.
Discussão

• Limitação do estudo: Maior taxa de retiradas em grupos das doses mais altas de cafeína

• Para manter o estudo cego, o medicamento experimental foi formulado em 4 dosagens

diferentes, mas em concentraçõ es mais altas. Isso resultou em uma soluçã o amarga

• Os dados do resultado primá rio nã o estavam disponíveis para RN retirados antes de 2

semanas apó s randomizaçã o. É possível que o viés de atrito possa ter afetado o resultado.

• Uma segunda limitaçã o  o uso concomitante de outros medicamentos nã o foi

formalmente registrado neste estudo.
Conclusão

• O Citrato de cafeína reduz a HI em RNPTT, sendo doses de 10-20 mg/kg/dia eficazes, embora
difíceis de administrar em alguns RN na formulaçã o atual, possivelmente devido ao sabor.

• Efeitos colaterais nestas doses  Taquicardia, possivelmente alteraçã o no crescimento.

• Sã o necessá rios estudos mais extensos e abrangentes, para avaliar o neurodesenvolvimento

como resultado principal, para determinar se a reduçã o do HI levará a melhorias clinicamente
significativas no desenvolvimento neuroló gico.
Referências

Caffeine to prevent intermittent hypoxaemia in late

preterm infants: randomised controlled dosage trial

Elizabeth Anne Oliphant ,Christopher JD McKinlay ,David McNamara , Alana

Cavadino,Jane M Alsweiler