Oncogenes e Genes Supressores

Prof.Ms.Luis Fernando Matos Bastianini

 John Hill (1761):

Tabaco e cncer nasal.

 Samuel von Soemmering (1795): fumar cachimbo e cncer.

 Percival Pott (1775):

limpadores de chamin e cncer de escrto.

 Volkman e Bell (1875):

Hidrocarbonetos policclicos aromticos e cncer de pele.

Yamagiwa e Ichikawa (1915): cncer de pele induzido por repetidas aplicaes de alcatro em orelhas de coelhos.

ALCATRO

TUMOR

Etiologia do Cncer
Mutaes espontneas Agentes qumicos Agentes fsicos Agentes biolgicos: -Vrus - Bactrias

Bases moleculares do cncer

Leso gentica no letal
- mutao por agentes ambientais (qumicos, radiaes, vrus e bactrias) - mutao herdada de clulas da linhagem germinativa

Genes que regulam o ciclo celular - Oncogenes e proto-oncogenes

- Genes supressores tumorais - Genes que regulam a apoptose

Oncogene
Proto-oncogene - Gene celular normal cuja funo ativada ou aumentada por mutao. Oncogene - Forma mutada de um protooncogene.

Mecanismo Genticos do Cncer

Expresso de produtos gnicos com atividade inadequada, que em condies normais estimulam o crescimento.

Estes genes recebem a denominao de oncogenes e atuam de forma dominante.

Mecanismo Genticos do Cncer

Perda da atividade de produtos gnicos que, sob condies normais, inibem o crescimento.

Estes genes so denominados genes supressores de tumor ou anti-oncogenes e podem agir de forma dominante produzindo tumores benignos, ou de forma recessiva produzindo tumores malignos.

Gene Supressor ou Anti-Oncogene

Gene celular normal cuja funo inativada por mutao (deleo) durante processo de carcinognese.

Mecanismo Genticos do Cncer

Expresso excessiva de produtos gnicos que impedem o processo normal de morte celular (Apoptose), permitindo o crescimento contnuo do tumor.

Oncogenes x Genes Supressores

Oncogenes: so

intermedirios que

nas

rotas o por

bioqumicas crescimento

regulam

induzido

hormnios ou diferenciao. Genes Supressores: agem controlando o ciclo celular assegurando a fidelidade de

cada diviso.

Oncogenes e Genes Supressores

Proto-oncogenes
Mutao pontual Translocao Amplificao Insero Deleo

Gene supressor

Dominante

Recessivo

oncogenes ativos
Receptores Protenas G Serinaquinases Tirosinaquinases Fatores de crescimento

Genes supressores inativos

Controladores da Transcrio

Cncer

Cncer: uma doena gentica

O cncer uma doena gentica causada por mutaes em genes que controlam o crescimento celular.

DNA de clulas neoplsicas podem transformar clulas normais em cultura

normal

transformadas

Clulas que continuam crescendo quando as clulas deveriam ser quiescentes so denominadas de transformadas ou imortalizadas As clulas transformadas podem exibir propriedades das clulas malignas

Tipos de Mutaes
Mutao pontual Translocao Inverso Amplificao gnica Deleo

Mutaes

MUTAO

Protena normal

Protena alterada

Mecanismo da Carcinognese
Mutao pontual Insero Translocao Deleo Amplificao

Ativao: Oncogenes Genes supressores Genes de reparao do DNA

Produtos de Oncogenes
Fatores de crescimento (indutores de diviso celular) Receptores de fatores de crescimento Vias intracelulares de transduo de sinais. Protenas reguladoras nucleares Reguladores do ciclo celular

Oncogenes e Tumores Humanos

Oncogene abl bcl-2 bcl-3 c-erb B-1

c-erb B-2

Neoplasia Leucemia mielide crnica Linfoma de clulas B Leucemia linfide crnica Carcinoma de cl. escamosas Astrocitoma Adenocarcinoma de mama Adenocarcinom de estmago Adenocarcinoma de ovrio

Leso translocao translocao translocao amplificao amplificao amplificao amplificao amplificao

Oncogenes e Tumores Humanos

Oncogene H-ras

K-ras

Neoplasia Carcinoma de clon Carcinoma de pulmo Carcinoma de pncreas melanoma Leucemia linfoblstica aguda leucemia mielide aguda Carcinoma de tireide melanoma

Leso mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual

Genes Supressores em Tu Humanos

Gene Sup. Locus cromossmico WT1 H p 13 DCC 18 q 21 NF-1 17 q 11.2 APC e MCC 5 q 21 - 22

Neoplasia Tumor de Wilms Carcinoma de clon Neurofibromatose Carcinoma de clon

Genes Supressores em Tu Humanos

Gene Sup. p53

Locus cromossmico 17 q 12

Neoplasia Astrocitoma Carcinoma de mama Carcinoma de clon Carcinoma de pulmo Osteossarcoma

Genes Supressores em Tu Humanos

Gene Sup. Rb1

Locus cromossmico 13 q 14

Neoplasia Retinoblastoma Osteossarcoma Carcinoma de mama Carcinoma de pulmo Carcinoma de bexiga

Genes Supressores em Tu Humanos

Gene Sup. MEN-1

Locus cromossmico 11 q 13

Neoplasia Ca de Paratireide Ca de pncreas Ca de pituitria Ca de crtex adrenal

Ao dos Oncogenes na transformao neoplsica

III. receptores ativados ligam-se ao sinal transdutor IV. receptor inativo incapaz de se ligar ao sinal transdutor

II. produo anormalmente grande de fator de crescimento

Sinal transdutor

I. Ativao de oncogene que codifica fator de crescimento

V. aumento do crescimento celular pela quantidade de fator de crescimento disponvel

Carcingenos causam alteraes genticas na clula

Clulas Normais

Iniciao

Clula Transformada

Genes alterados para: Fatores de crescimento Receptores de fat. crescim. Transduo de sinal Regulao da transcrio Clula transformada prolifera sem controle do crescimento como resultado de alteraes genticas

Promoo

Clulas Neoplsicas

Progresso

Converso e Progresso
Clula

normal ou em estgio de promoo converte-se em uma clula maligna. de uma populao de clulas que melhor se adapta ao ambiente neoplsico. gentipos: mudana no DNA, erro na replicao, alterao cromossmica, hibridao e diferenciao. celular - dificuldade na quimioterapia.

Seleo Novos

Diversidade

Ex.: arsnio, benzeno, amianto, UV.

Pregresso Tumoral
Progresso Progresso Metasttica Carcinoma Invasiva Iniciao Tumorignica Carcinoma in situ Transformada Normal Normal Displasia Tecido Circunjacente

Promoo

C B A

Alteraes no DNA

Progresso do Carcinoma de Clon

Alteraes Morfolgicas

Carcinoma

Adenoma tardio

Perda no cromossoma 17p (gene p53)

Adenoma intermedirio Mutao do Cromossoma 12p (gene K-ras) Perda da metilao do DNA

Perda no Cromossoma 18q (gene DCC)

Adenoma inicial (plipo) Epitlio intestinal normal (mucosa) Perda ou mutao no cromossoma 5q (gene APC)

Alteraes Moleculares no DNA

Fumo

Colo de tero

Laringe

Boca

Faringe Rim Estmago Pulmo Bexiga

C

Esfago

Pancreas

Pulmo Normal

Cncer Pulmonar

Fumo

Cncer de Rim

Cncer de Rim

Fumo

Cncer Gstrico

Fumo

Co-carcingeno Potencializa a carcinogenicidade de um carcinognico Aumenta a absoro ou disposio Ativa o processo de bio ativao e diminui a detoxificao Inibe o processo de reparao do DNA proliferao celular Componentes do cigarro Mais de 4000 compostos, incluindo benzopirenos, nicotina, radicais livres, nitrosaminas Iniciadores, promotores, progressores, co-carcinognicos

Leucemia

Benzeno
Leucemia e Doena de Hodgkin

Clorometileter

Pulmo

Arsnico

Pele

Pulmo

Aflotoxina

Fgado Normal

Hepatoma

Hidrocarbonetos Policclicos

Dimetilbenzoantraceno

Dibenzoantraceno

Fgado

Benzopireno

Pele

Metilcolantreno

Carcinoma Basocelular

Aminas Aromticos

Bexiga

Meio Ambiente

Carcingeno Metabolismo Intermedirios Eletroflicos

Detoxicao Excreo Detoxicao Reparo do DNA

Iniciao Ligao com DNA

Clula Normal

Incapacidade de Reparo do DNA Leso Permanente no DNA Promoo e Pregresso Tumoral

Morte Celular

Clula Transformada Clula Neoplsica

Iniciao Exposio Clula Iniciada

Promoo

Converso

Progresso

Leso PrNeoplstica

Tumor Maligno

Doena Metasttica

Epstein-Barr Linfoma no Hodgkin Ca de Nasofaringe

Hepatite

B
Hepatocarcinoma

HPV

(Papiloma virus) Ca de Ca de anus

colo

de

tero

HTLV 1
Linfomas (clulas T)

Pierre

e Marie Curie

Agricultores e pescadores de cor branca: tumores de pele.

Espinocelular

Bosocelular

Melanoma

 Mineiros de urnio.

Operrios

de

reatores

nucleares

defeituosos:

Chernobyl.

 Operadores de RX.

Wilhelm

Conrad Rntgen (1895): RAIOS-X.

Helicobacter pilori

Ca de estmago

Cncer Causado por Fatores Ambientais

Geofsicos 3% Medicamentos 1% Outros 3%

Poluio 3% Ocupacional 4%

Infeco 10%

Cigarro 30%

Reproduo 7% lcool 3% Dieta 36%

Adaptado de Doll & Petto, 1981

 Reparao do DNA danificado. Ao do sistema imunolgico. Ao de enzimas no metabolismo e eliminao de substncias cancergenas.