FARMACOCINTICA: dinmica da Absoro, Distribuio e Eliminao das drogas

(1) Como frmaco atinge os seus alvos? (2) Como passa barreiras para ser distribudo (para atingir alvo)?

1) Absoro de Frmacos
determinada pela: 1.1. capacidade do frmaco atravessar membranas biolgicas 1.2. Via de administrao utilizada

As barreiras so diferentes para as diferentes vias utilizadas. Ex.: Via oral mucosas so as barreiras a ultrapassar. Frmaco para ser absorvido passa as tais barreiras (mucosas, pele, etc.) e chega corrente sangunea, permanecendo no estado livre. Mais tarde metabolizado no fgado para ser excretado. Maior parte dos frmacos so lipofilicos para conseguirem atravessar as membranas. Metabolizao no fgado visa torn-los mais hidroflicos para poderem ser excretados na urina. Metabolitos podem ser: inactivos, txicos, com igual actividade; menor actividade, actividade superior (pr-farmacos), ou farmacologicamente diferente. Geralmente so compostos menos activos. Antes de serem excretados, os frmacos tm que ter aco num rgo alvo. No plasma podem ser transportados ligando-se a protenas plasmticas (Albumina) ou aos eritrcitos. Nota: Frmaco quando est ligado protena plasmtica inactivo. Quanto maior a afinidade do frmaco para as protenas plasmticas, maior o tempo que permanece em circulao. Existem rgos aos quais o frmaco se liga ao receptor, produzindo o seu efeito, mas tambm existem rgos/tecidos aos quais o frmaco (se for muito lipofilicos) se liga, permanece ligado muito mais tempo, e no produz qualquer efeito. Esses tecidos so o tecido adiposo e o msculo esqueltico. O frmaco dissocia-se e vai passando destes tecidos para a circulao quando a concentrao de frmaco em circulao baixa. ACO DOS FRMACOS NOS SEUS RECEPTORES O efeito farmacolgico pode ser desencadeado pelo frmaco de diversas formas, o frmaco pode: Ligar-se ao receptor de membrana Passar a membrana e ligar-se a receptores intracelulares Ter aco no metabolismo actuando em enzimas Actuar no SNC a nvel dos neurotransmissores inibindo ou promovendo a sua libertao/ aco. Actuar nos transportadores: activam ou inibem transporte de diferentes substncia.

BIOTRANSPORTE (acetato) Passagem de um soluto de um lado para o outro de uma barreira biolgica em que o soluto se apresenta na mesma conformao e estrutura dos dois lados. efectuado por diversos mecanismos: o Difuso Passiva o Filtrao o Difuso facilitada o Transporte activo o Fagocitose e Pinocitose Difuso passiva: o Passagem de pequenas molculas no ionizveis o Favor do gradiente de concentrao o No h gasto de energia o No saturvel o Pouco sensvel temperatura o No inibido por outras substncias o Depende de dois factores: Lipossolubilidade da partcula a transportar Expressa pelo coeficiente de partilha azeite/gua: Coeficiente de partilha => solubilidade do frmaco. Exemplo:
coef. Part. Barbital Secobarbital Tiopental 1 52 580

Absoro do frmaco ao fim de uma hora

coef. Part.

600 400 200 0 Barbital Secob Tiopental

Tiopental tem maior taxa de absoro

Quanto maior lipossolubilidade do frmaco (qt > cadeia carbonada) mais facilmente transportado; Quanto maior hidrossolubilidade mais dificilmente transportado

Grau de Ionizao Quanto mais ionizado estiver o frmaco mais dificilmente transportado. Grau de ionizao depende do pKa do frmaco

pKa: pH no qual uma substncia se encontra, 50% sob forma ionizada e 50% sob forma no ionizada. pH determina absoro de um frmaco. Frmaco sob forma no ionizada tem grande probabilidade de passar a barreira. pH pKa = log ([A] / [HA]) pH pKa = log ([B] /[BH+] ) => para Frmaco cido => para Frmaco bsico

{permitem calcular grau de ionizao de um determinado frmaco. Assim conseguese saber se uma substncia para um pH fixo, est ou no ionizada (consegue ou n atravessar barreira)} Podemos saber se certos frmacos so, por exemplo, mais absorvidos no estmago ou no intestino. Exemplo1: Administra-se Frmaco que um cido fraco de pKa = 6, ser fcil ou dificilmente absorvido ao nvel do estmago(pH 1)? 6 = log ( [A ] / [HA] ) [A ] / [HA] = 10-5 = 0,00001 partculas ionizadas. frmaco facilmente

(Quantidade de frmaco na forma ionizada muito pequena atravessa mucosa do estmago)

=> Se no fosse absorvido no estmago, passava ao intestino e a faziam-se novos clculos com o valor do pH do intestino. pH => frmaco no dissociado => Absoro Exemplo2: (acetato da experincia da estricnina) A estricnina provoca efeitos txicos crescentes com o aumento da dose absorvida pelos respectivos animais. Sabendo que quanto maior for o pH (+ alcalino) do estmago dos animais, maior a quantidade de estricnina se encontra sob forma no ionizada. Como consequncia, animais apresentam tempos de sobrevivncia menores j que absorvem maiores quantidades do frmaco , a nvel gstrico. Em termos farmacolgicos diminui-se a intoxicao causada por certos frmacos, aumentando o seu grau de ionizao, j que se impede a absoro dos mesmos.

Transporte activo: - Contra gradiente de concentrao - Requer gasto de energia - Sensvel a variaes de temperatura - Selectivo - Necessrias molculas transportadoras - Saturvel - frmacos conseguem alter-lo podendo ser bloqueado ou activado. Difuso facilitada: - Favor do gradiente de concentrao - Sem gasto de energia - Requer molculas transportadoras Fagocitose - Transporta partculas de maiores dimenses Pinocitose - Transporta partculas de menores dimenses Endocitose - Frmaco liga-se ao receptor, receptor incorporado na prpria vescula e interiorizado para dentro da clula. - Acontece em frmacos pouco lipofilicos - Frmaco no interior da clula transportado em vesculas at ao rgo alvo interno. 1. 2. VIAS DE ADMINISTRAO Entrica utiliza aparelho digestivo: - Oral - Sublingual - rectal Parentrica - Intravenosa ( controlada, feita por pessoal especializado) - Subcutnea - Inalatria - Intramuscular - Tpica - intra-arterial - Genital - Mucosas - Intra-sseas - Intra-peritonial - intra-tectal (directa/ para LCR)

Escolha da via pelo qual um agente teraputico deve ser administrado depende de vrios factores: Rapidez requerida do efeito teraputico: caso de urgncia pariental via parentrica. Caractersticas do frmaco. Ex: existem frmacos que ao serem ingeridos sofrem alteraes no estmago, por aco de enzimas ou bactrias, devidos ao pH demasiado baixo: outros que sofrem efeito 1 passagem que pode alterar a sua actividade; Outros frmacos que so pr-farmacos que apenas se tornam activos aps sofrerem efeito de 1 passagem no fgado. Caractersticas fsico-qumicas do frmaco Adeso teraputica. Ex: ingesto oral o mtodo mais comum por ser mais fcil, econmico e seguro. Via tpica: Absoro d-se ao nvel da pele e pulmes. Local de aco no necessariamente o local de aplicao; Efeito tpico: actua na pele. Via Inalatria - Frmaco inalado e para passar para a corrente sangunea tem que atravessar o epitlio dos brnquios e para tal este tem de ser permevel ao frmaco. Este deve ser lipossolvel e as partculas devem ter as dimenses adequadas para que atinjam os alvolos corrente sangunea rgo alvo. importante o tamanho da partcula (tamanho com que o frmaco administrado), que permite atingir diferentes locais de aco:
-

Partculas de maiores dimenses => aco na cavidade farngea Partculas de dimenses intermdia => aco na traqueia e brnquios

Partculas de menores dimenses => aco nos brnquios e no caso de ser lipossolvel pode atingir o sangue. Via Oral: a mais utilizada; existem vrias formulaes: xaropes, emulses, suspenses, comprimidos, cpsulas, etc.), possuem temos de aco variados e so empregues em funo dos mesmos: - Cpsulas so de rpida absoro no estmago - Cpsulas de frmacos revestidos so mais lentamente absorvidos O tipo de formulao pode tambm ser empregue para promover uma absoro ou a nvel estomacal ou intestinal (so revestidos p n serem alterados quer pela flora, pH ou enzimas gstricas. Efeito de 1 passagem evidenciado na administrao oral, porque por esta via, todo o frmaco ir passar no fgado. Frmaco chega ao estmago e ao intestino. Passa para corrente sangunea e conduzido pelo sistema porta (sangue que entra e que sai venoso) e artria heptica at ao fgado.

No fgado em contacto com os hepatcitos metabolizado (1passagem), tornando-se mais hidrfilo e geralmente menos activo. Biodisponibilidade Relacionado com o facto do fgado metabolizar o frmaco e s parte do frmaco ficar disponvel para actuar. BD = 1 => frmaco no metabolizado aps 1 passagem, est 100% disponvel. Quanto maior for a actividade enzimtica menor a biodisponibilidade... Factores que condicionam a absoro do frmaco (ver acetato): rea de contacto: Drogas absorvidas rapidamente em grandes reas superficiais como o epitlio alveolar e a mucosa intestinal. Espessura da membrana Vascularizao da superfcie de absoro: o Maior fluxo sanguneo aumenta absoro do frmaco. Tempo de contacto Intimidade do contacto/fluxo de sangue (ex.: esfregar um creme na pele) Concentrao do frmaco o Influncia a velocidade de absoro: [ ] so + rapida/ absorvidas Solubilidade do frmaco o Drogas administradas em soluo aquosa so mais rapidamente absorvidas j que se misturam mais rapidamente com a fase aquosa do local de absoro.

2) Distribuio do Frmaco
Aps ter sido absorvida ou injectada na corrente sangunea, a droga pode ser distribuda para os lquidos intersticial e celular: Plasma => Tecido intersticial => interior celular (se fr suficientemente lipossolvel). 2.1) Factores que condicionam a distribuio dos frmacos aos tecidos: Caractersticas fsico-qumicas do frmaco Dbito Cardaco Fluxo Sanguneo (Irrigao do local) Peso corporal do indivduo Idade Protenas plasmticas e tecidulares Ligao aos eritrcitos Ligao ao tecido adiposo Ligao aos sais de clcio Barreiras pH dos meios

Relativamente ao fluxo sanguneo: maior: Rim; (o que tem mais fluxo sanguneo) Crebro; Corao Fgado (+ importante porque aqui que vai haver a metabolizao, reciclagem e predisposio do frmaco). menor: Msculo (principalmente o esqueltico; em repouso). Pele Tecido adiposo Tecido conectivo (tecido dos ligamentos, tendes, etc.) Nota: Presso arterial normal 120 diastlica e 80 a diastlica. Presso mdia de 100. Presso venosa normal (tem de ser muito mais baixa); se presso entrada dos capilares, cerca de 21 esta vai ter que ser ainda mais baixa; entre 3-5 com excepo da veia porta, volta de 9 (numa cirrose passa para os 17). As taxas de fluxo sanguneo determinam a quantidade mxima de droga por minuto que pode ser libertada para rgos e tecidos especficos em determinadas concentraes plasmtica da droga. Tecidos mais irrigados podem receber grandes quantidades de droga, desde que esta possa atravessar as membranas ou outras barreiras presentes entre o plasma e o tecido. Em tecidos menos irrigados a libertao da mesma mais lenta, podendo a concentrao nestes tecidos ir aumentando muito tempo depois que a mm no plasma comea a diminuir; Frmaco pode chegar a acumular neste tecidos constituindo locais de perda, i.e., reservatrios do respectivo frmaco que prolongam a sua aco nesse local ou em local distante atingido atravs da circulao. (Acetato de um Homem : Barreiras ) Outro factor que influi decisivamente na distribuio so as barreiras fisiolgicas a esta distribuio. As principais barreiras no organismo: clulas tm tight junctions ou junes de -- Barreira hemato-enceflica ocluso, no existem vesculas de Pinocitose e fendas intercelulares. Facto que restringe fortemente a travessia da membrana e agravado pela disposio das clulas gliais pericapilares que recobrem a superfcie. Assim ao invs da passagem fcil pelas fendas intercelulares como no resto do organismo, os Frmacos tero de atravessar as clulas capilares e tambm atravs das clulas gliais. Protege o SNC de efeitos txicos de compostos txicos. No esquecer que esta no absoluta. Pode ser ultrapassada quando concentrao de frmaco for elevada, e tambm pode ser modificada (Patologias). -- Barreiras do Fgado Situao especial: apresentao muito fenestrado permitindo o seu papel na desintoxicao e facilitao na excreo, j que possibilita a penetrao dos frmacos e facilita o contacto destes com os hepatcitos. As fenestraes existentes entre as clulas endoteliais permitem que os solutos se movam por difuso passiva. (Fig.). Sangue chega Porta e artria heptica, junta-se e vai ser drenado nos

sinusides que possuem as fenestras que vai permitir um maior contacto. Entre os frmacos e a membrana do hepatcito existe um espao de Disse; fenestras permitem passagem para espao existindo um maior contacto. -- Barreiras do Corao pouco fenestrado, permitindo entradas de poucas substncias. Outro Factor que pode limitar a distribuio do frmaco a possibilidade de ligao do frmaco s protenas plasmticas. Quando o frmaco se liga tem uma menor distribuio do que se estiver no seu estado livre. Albumina liga-se predominante a cidos fracos. 1-glicoprotenas s bases fracas. Fig.: dois frmacos diferentes: 1 Caso: Concentrao plasmtica inicial muito elevada => eliminao mais rpida. 2 Caso: Frmaco que se liga mais s protenas plasmticas permanece mais tempo em circulao. Menos frmaco sofre biotransformao (menor metabolizao no fgado) logo menos frmaco se torna hidrossolvel para ser excretado. Ento: 1 Caso favorece biotransformao e 2 caso prolonga-se o tempo que o Frmaco permanece no plasma. A fraco ligada incapaz de atravessar facilmente a parede capilar e condiciona as concentraes tecidulares atingidas na situao de equilbrio (eq entre frmaco livre e ligado), no podendo ser excretada ou metabolizada, ao mesmo tempo que farmacologicamente inactiva. (isto verdade para valores muito elevados de ligao: superior 75%). Assim a ligao deve ser instvel e reversvel para que posteriormente possa ocorrer libertao do frmaco. A ligao retarda os processos de biotransformao e eliminao do frmaco e consequentemente faz com que ele se mantenha mais tempo no organismo, i. e., aumenta tempo de semiviva. Portanto, ao ligar-se s protenas Frmaco fica inactivo uma vez que no se pode ligar ao receptor, no entanto, a maior parte dos frmacos tem maior afinidade para o receptor e ao chegarem aos rgos alvo d-se a dissociao. Por esta razo se Frmaco for administrado por via oral, em vez de intramuscular (em q directamente direccionado para o rgo alvo) a ligao s protenas mais intensa e como tal o frmaco libertado mais lentamente o que prolonga a sua aco. Convm ainda salientar as situaes Patolgicas. Em certas patologias a afinidade frmaco/ protena demasiado elevada, o tempo de semivida deste pode ser gradualmente aumentado, como tal h que proceder-se a acertos na dosagem O pH condiciona absoro destes frmacos, no entanto como a diferena de pH entre os lquidos pequena (7,0 e 7,4), este factor pode resultar apenas num gradiente de concentrao relativamente pequeno da droga atravs da membrana plasmtica. Assim: =>Bases fracas na forma no ionizada concentram-se leve/ no interior das clulas; (meio extracelular pH > pKa frmaco no protonado, passa p interior e fica protonado)

=>cidos fracos na forma no ionizada concentram-se ligeiramente nos lquidos extracelulares ( pH < pKa forma protonada, no consegue passar para o interior) No entanto se se verificar uma variao considervel do pH intracelular esta pode manifestar-se em alteraes da ligao, biotransformao e excreo do frmaco. NOTA: Se ocorrer acidose metablica (patologia), um frmaco cido fraco fica na forma no protonada e passa para o interior das clulas mais do que o habitual. A base deixa de passar. Duas reas de importncia especial no que diz respeito distribuio dos frmacos so o crebro e o feto.

2.1.1) Distribuio Do Frmaco Ao Crebro.

condicionada: Fluxo sanguneo bombeado do corao que atinge o crebro; Capacidade de difuso do frmaco atravs da barreira hematoenceflica; 2.1.1.2) Como j se disse atrs, o crebro est bem protegido, os capilares cerebrais so extremamente coesos. A passagem feita pela barreira hemato-enceflica, ou por mecanismos de transporte especficos no caso de baixa solubilidade ou devido ao seu tamanho (ex.: glicose, aa, etc). Para atravessar a barreira hemato-enceflica necessita de ser lipossolvel e/ou de existirem receptores especficos para si a nvel da barreira. Ex: Atropina (parassimpaticoltico), muito lipossolvel e como tal para alm de penetrar com facilidade os capilares perifricos pode faz-lo a nvel central o que pode trazer efeitos secundrios; se queremos efeitos restritos ao intestino, tornamo-la hidrossolvel. Outro exemplo: penicilinas so hidrossolveis, no atravessam a membrana. Isto restringe quantidades de frmacos disponveis para tratamento de distrbios cerebrais, mas simultaneamente protege o SNC dos efeitos toxicolgicos de compostos estranhos. Ento: o Frmaco atinge SNC de duas maneiras: passando a barreira ou pelo LCR. Em resultado da grande dificuldade existente na passagem da barreira hemato-enceflica por certas drogas, existem alternativas: Via intra-raquidiana, atravs de injeco intratetal no espao subaracnide e no LCR, ou substituio do frmaco por um semelhante que passe a barreira. Factores que influenciam passam ao crebro: Barreia hemato-enceflica e o fluxo sanguneo.

2.1.2) Acesso do frmaco ao Feto

Placenta no uma barreira estanque s drogas. Feto est exposto a todas as drogas ingeridas pela me, facto que lhe pode provocar anomalias congnitas. Passagem feita por difuso passiva, transporte activo ou Pinocitose. As drogas lipossolveis no ionizveis penetram facilmente no sangue fetal a partir da circulao materna; drogas no

seu estado mais ionizado ou baixa lipossolubilidade apresentam penetrao mnima. Aquando da administrao da Droga me demora cerca de meia hora a atingir corrente sangunea fecal.(facto a ter em conta aquando da administrao de um analgsico imediatamente antes do parto). Assim na fase de distribuio h passagem do frmaco do sangue para os tecidos, de acordo com a irrigao de cada tecido, os gradientes de concentrao, as barreiras biolgicas que se ope a essa passagem e caractersticas fsico-qumicas do frmaco, na fase subsequente verifica-se um ciclo de certo modo inverso:

3) Redistribuio
um mecanismo de inactivao. Consiste na persistncia do frmaco no organismo em locais no reactivos (tecido adiposo e msculo esqueltico) que inicialmente no o continham enquanto que no crebro e em algumas vsceras, que inicialmente apresentavam concentraes elevadas (devido intensa lipofilia e irrigao dos mesmos), j no existem concentraes activas. Frmaco cessa sua actuao no em consequncia de fenmenos de metabolizao ou excreo (maioria dos frmacos) mas porque foi distribudo para tecidos desprovidos de estruturas para ele efectoras. Primeiro h eliminao do frmaco livre (no administrado ao tecido adiposo), diminuindo a sua concentrao no sangue, altera-se gradiente e comea a haver passagem de frmaco do tecido adiposo para o plasma. Acontece quando uma droga, altamente lipossolvel que actua no crebro ou sistema cardiovascular, administrada rapidamente por injeco intravenosa ou por inalao. Ex: Tiobarbitricos.

4) Excreo
Frmacos e seus metabolitos so eliminados por vrias vias: Via renal (maioria): Filtrao glomerular e secreo tubular Fezes (maioria) Pulmonar (respirao) Secreo Lctea Lgrimas e suor O Frmaco lipoflico facilmente absorvido, mas dificilmente excretado: tem de ser metabolizado no fgado para torn-lo mais hidrossolvel:

5) Biotransformao
Historicamente era vista como uma desintoxicao, o fgado servia para purificar os fluidos. Hoje em dia serve para reduzir lipossolubilidade, facilitando excreo, e alterar actividade biolgica fazendo com que o frmaco se torne menos activo (excepto prfarmacos). As Ferramentas do processo so as enzimas hepticas (Citocromo P450) O Objectivo em termos de actividade dos frmacos transform-los em metabolitos menos activos. No entanto isto nem sempre acontece, os metabolitos, podem ter menos, igual ou maior actividade. Tm que ser sempre mais hidrossolveis.

Os pr-farmacos so compostos inactivos (derivados mais lipofilicos que o composto original melhor travessia das membranas) para se protegerem em relao degradao ao nvel do estmago (cido), que s aps metabolizao heptica se transformam em activos e com possibilidade de aco teraputica no organismo. Para alm do fgado existem outros que promovem a Biotransformao: Intestino, Rins, pulmo, plasma, crebro. Mas o fgado o lugar de excelncia no apenas pela diversidade enzimtica como pela importncia quantitativa resultante da sua massa. A metabolizao feita por enzimas que existem no R.E.R e que so induzveis. Existem duas maneiras delas promoverem a Biotransformao: 1. Fase comum de hidroxilao (adio de OH ao anel benznico tornando composto mais solvel). 2. Fenmenos associados conjugao dos frmacos. Frmaco chega ao fgado e sofre conjugao. Frmacos geralmente com P.M elevado, sofrem conjugao com outra substncia (pode ser o sulfato, o metil ou o acetil) e so transferidos para o ciclo enteroheptico (Vias biliares intestino clivagem rectal ou reabsoro para o fgado); e os de baixo peso molecular volta para a circulao. Assim aps metabolizao, o frmaco pode ser directamente excretado para a corrente sangunea (suficientemente hidrossolvel), ou pode sofrer conjugao (p. e., com cido glucornico) e da parte vai para a circulao sangunea e outra para as vias biliares. Exemplo de frmacos que sofrem metabolizao: Paratio metabolito agente txico usado como insecticida Malatio mais inactivo, sofre rpida metabolizao (oxidao) e passa a activo. Pode tambm tornar-se noutro metabolito activo atravs de uma hidrlise nica. Codena aps metabolizao torna-se num potente analgsico, opiceo. considerado um profrmaco. Fenilbutazona originam-se dois metabolitos com efeitos teraputicos distintos entre si e do frmaco original: Efeito anti-reumatismal; efeito uricosrico (promove degradao do cido rico). Assim, parte dos frmacos excretada por via renal e outra parte por via fecal. VIA RENAL (urinria) Frmaco chega ao glomrulo pela artria renal. Frmacos de baixo peso molecular sofrem filtrao glomerular, sendo que uma parte reabsorvida e outra excretada, os outros que no conseguem (molculas carregadas) necessitam de transportadores para a excreo renal.(secreo activa) Tal como o tamanho o grau de ionizao outro factor importante; um frmaco na forma no ionizada tem mais facilidade em ser reabsorvido. Assim a intensidade de

absoro de certos frmacos est intimamente ligada com o pH do filtrado glomerular. por isso que neste processo de reabsoro se pode jogar com o pH da urina consoante se queira que este seja mais ou menos excretado. Exemplo: pH urina = 7 e frmaco com pKa = 7: 50% est na forma ionizada (logo no consegue passar mais hidrofilico) e 50% absorvido por difuso atravs de um gradiente. pH urina = 7 e frmaco com pKa = 7,5: h mais frmaco na forma ionizada logo mais fica retido. Se for 40% ionizado e 20% no ionizado, s 20% passa atravs de gradiente de concentrao. pH urina = 7 e frmaco com pKa = 6,5: Inverte-se a situao, vai ser maior a quantidade reabsorvida. Resumindo: Frmaco muito hidrossolvel (muito ionizado) rapidamente excretado (no reabsorvido) Frmaco muito lipoflico que no metabolizado tem facilidade em ser reabsorvido logo no eliminado fica retido no organismo indefinidamente --Frmaco lipoflico que sofre metabolizao lenta excretado lentamente (parte excretado, outra parte volta circulao). --Frmaco lipoflico que sofre metabolizao rpida (raro) excretado rpidamente ( 50% dele sai logo. Ex: propanolol). Biodisponibilidade Quantidade de frmaco disponvel na circulao sistmica (depois de metabolizado) na sua forma activa (original) Via IV tem disponibilidade 100%; para outras vias deve-se ter em conta a metabolizao Bioequivalncia Relao entre biodisponibilidade de dois frmacos que estruturalmente so iguais e usados para o mesmo fim. Introduo Biofarmcia: Em termos de farmacocintica estuda-se o perfil do frmaco; tempo que absorvido, etc. A relao da sua concentrao atravs do tempo em que importa considerar a cintica que rege as trocas de frmacos atravs das interfaces das concentraes. 1) Parmetros primrios: 1.1. Volume de distribuio (Vd) Vd = quantidade de frmaco ingerida / concentrao plasmtica de Frmaco

 uma medida do espao aparente no organismo disponvel para conter o frmaco. Exemplo1: (Acetato da Banheira) Exemplo2: (outro acetato) 1. Digoxina (muito lipofilica) Administrada a indivduo normal: Vd=645L e Vtotal de gua= 42L; quer dizer que a maior parte do frmaco se localiza intracelularmente, ou no lquido intersticial ou nos adipcitos. Administrada a indivduo com insuficincia cardaca: [ ]plasmtica = 1 mg/ml e VD = 500 logo h menos afinidade que no caso na anterior. A distribuio do frmaco nos tecidos , portanto, menor existindo frmaco no plasma; logo diminui-se a dose do frmaco. 2. Varfarina Frmaco com elevada afinidade para as protenas plasmticas pelo que o Vd baixo e semelhante ao volume plasmtico. Neste caso Vd= 9 L 3. Se o Vd grande e fizermos a contagem com as protenas, ento o frmaco est pouco ligado s protenas, caso contrrio a concentrao seria elevada e o Vd pequeno. Volume de distribuio varia com: Sexo ( s distribuies dos tecidos adiposos) Idade (tecido adiposo vai-se alterando) Patologias (alterao do fluxo sanguneo) Ligao s protenas Ligao a outros tecidos 1.2. Aclaramento ou Clearance Capacidade de um rganismo eliminar determinado frmaco Existem clearences diferentes devido diferente capacidade de drenagem do sistema. Ex: Banheira Cl = velocidade de eliminao/ [ ] do frmaco ( ml/ h ou min) Clearence Total: soma das clearences Cl sistmica = Cl renal + Cl heptica + Cl outros Factores que influenciam a Clearance: Insuficincia Renal (menor Clearance dose ou fr) Fluxo sanguneo de cada rgo (principalmente heptico e Renal)

Outros locais de Clearance (menor importncia): Pulmes Glndulas Salivares e sudorparas Clculo da quantidade de frmaco extrada CL= Q (CA Cv) / CA Q = Fluxo sanguneo CA= [F] arterial; entrou no rgo Cv = [ ]venosa; Sai do rgo Quando esta Clearance total, a extraco 1 => frmaco foi todo metabolizado. Isto permite calcular a biodisponibilidade do frmaco: BD = 1- Extraco Heptica Se BD = 1 No houve extraco heptica Se BD = 0 Nenhuma parte do frmaco administrado chegou corrente sangunea uma vez que foi tudo extrado pelo fgado. Nota: Depois da extraco importante saber a quantidade de frmaco que fica em circulao, com intuito de se manter uma concentrao plasmtica ptima do frmaco. A frequncia de administrao deve ser de forma a que se atinja um plateau constante ao longo do tempo (ao invs de picos). A concentrao ptima vai permitir ento o clculo da Frequncia de administrao: Fr = CL Cptima Acetato 49: 1 Grfico: Concentrao plasmtica no ptima. Necessrio determinar Fr que permite manter um plateau. 2 Grfico: Concentrao plasmtica ptima. Ter ateno que a concentrao plasmtica ptima do frmaco tem de estar dentro da janela teraputica do frmaco. No pode estar acima do efeito txico nem abaixo do efeito teraputico. A Concentrao plasmtica ptima calculada pelo Tempo de semivida. 2) Parmetros secundrios: 2.1. Tempo de Semivida 2.2. Clearance heptico

2.3. Clearance renal

Tempo de semi-vida
Tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de um frmaco seja reduzida a metade. T1/2 = 0,6979 Volume distribuio Clearance Geralmente no fim de 3 T1/2 consegue-se obter a concentrao plasmtica ptima. Concentrao plasmtica ptima pode ser alterada por exemplo se houver alteraes na Metabolizao e eliminao do frmaco. Por, exemplo no caso dos insuficientes renais e hepticos importante fazer-se um ajuste nas doses e frequncias de administrao Ajuste de dose: (ver acetato) FAd = Fr adminst crtica CL doente CL normal

FARMACODINMICA
Estuda o efeito que os frmacos exercem no organismo e o seu mecanismo de aco => interaco com receptores celulares existentes no organismo. Mecanismos gerais de aco dos frmacos: Interaces especificas com protenas (receptores-canais inicos: Na+, K+, ATPases, etc.) Interagem no especificamente com protenas (com vrios receptores. Ex.: frmacos no especficos que actuam em todas as substncias endgenas que tenham SH (histena) Interaces fsico-qumicas com enzimas (Ex: barbitricos) Uso de falsos constituintes da membrana (Iagacolestrol que vai substituir o colestrol, p ex.) Alteraes da cadeia de cidos gordos ou de padro lipdico Alterao das cargas elctricas (influncia indirecta nas propriedades da membrana; impedindo passagem de vrios componentes) Analogia ou substituio de substncias endgenas (insulina) Promovem a neutralizao qumica (p. ex. anticidos que actuam no estmago)
RECEPTOR:

Qualquer componente macromolecular do organismo, com a qual os frmacos interactuam para produzir efeitos num sistema biolgico. Geralmente so protenas, de estrutura tridimensional, com afinidade para com o frmaco que se alteram e promovem a transduco. Sendo portanto local de competio entre agonistas e antagonistas

Podem ser lipoprotenas ou glicoprotenas PM= 45-200 Kdalton Possuem sub-unidades: subtipos dependendo dos tecidos onde se encontram. Activao destes receptores leva a diferentes mecanismos de transduco. Frequentemente glicolisados KD (cte de dissociao frmaco-receptor): 1-100NM traduz a afinidade do receptor para o frmaco: KD => afinidade Ligao frmaco-receptor: reversvel ( p efeito n ser eterno) e especfica, mas no absoluta ( tudo depende da dose do frmaco) Sistema saturvel (existe n limitado de receptores) A ligao especfica desencadeia um sinal que por processos de transduo activa os 2smensageiros (ex.: AMPc; GMPc; inositol de fosfato e diacetil glicerol) Pode ser necessrio mais do que um frmaco para activar o receptor. (Ex: benzodiazepinas necessitam no s a ligao ao receptor como tambm a activao do canal inico) Um frmaco pode , ou bloquear a transmisso do sinal. Contudo no so criativos, i , alteram um mecanismo de metabolismo mas no fazem com que a clula passa a desempenhar funes diferentes. Receptor tem propriedades de reconhecimento e transduco. Podem ser induzidos (up regulation; aumento da resposta farmacolgica) ou reprimidos (down regulation; diminuio da resposta farmacolgica)

TIPOS DE LIGAES AO RECEPTOR: ligaes no covalentes Nunca: Ligaes covalentes (Ligao tem de ser reversvel frmaco tem de poder actuar e desligar). TIPOS DE INTERACO COM O RECEPTOR Agonistas: frmacos que promovem a aco farmacolgica. Antagonistas: impedem a aco farmacolgica. Impedem que um agonista chegando biofase exera sua funo Agonista parcial: amplitude da aco menor que a do agonista endgeno. ANTAGONISTAS 4 tipos: o Competitivo: compete com o agonista pelo local de aco. Necessria uma dose superior para obter o mesmo efeito. Grfico desloca-se para a direita com igual inclinao. o No competitivo: liga-se a um local diferente alterando a conformao (alterao alostrica no receptor). Efeito mximo baixa e por mais que se aumente a dose no se altera. o Qumico:neutraliza agonista antes de ele se ligar ao receptor ( ex. Insulina) o Fisiolgico ou funcional: 2 agonistas fazem o seu efeito mas como oposto cancelam as funes do outro; anulam-se mutuamente no se observando qq aco.

Atravs do aspecto das sigmides consegue-se verificar qual o tipo de antagonismo DETERMINAO DA DOSE A ADMINISTRAR A UM DOENTE: Ajustamento da dose de uma pessoa normal ED50 LD50 dose necessria para produzir efeito a 50% da populao. dose mnima de frmaco que letal a 50% da populao.

ndice teraputico = LD50 / ED50 Margem de segurana: grau de separao entre as doses que produzem um efeito desejvel e as que produzem efeitos ilcitos. Qt >a diferena entre dose txica e teraputica > margem de segurana. = (LD1 LD99) / ED99 100 LD1 => quantidade mnima que promove efeitos ilcitos (1% da populao) LD99 => quantidade mxima que se administra com segurana (99% da populao) Selectividade: Quando um frmaco produz efeito, para qual est a ser administrado em praticamente todos os indivduos ( selectivo para determinado efeito) e produz outros efeitos (efeitos secundrios) somente numa pequena populao. Quanto menos efeitos secundrios o frmaco produzir, maior a sua selectividade. Especificidade: frmaco pode ter selectividade para determinado receptor, mas pode ligar-se em diferentes rgos ( produz efeito em diferentes stios. Ex.: atropina) RELAO DOSE/EFEITO Cintica da ligao frmaco/receptor KD => facilidade de ligao frmaco/receptor. Eficcia : dose mnima de frmaco administrado para obter determinado efeito. Qt < a quantidade administrada > a eficcia Potncia: Efeito mximo que um frmaco pode obter.

L e N igualmente potentes , Mas menos eficaz, (para o efeito necessita de menos [ ])

L mais potente que M que nunca obtm efeito mximo (logo escolher L)
AGONISTAS

Totais: promovem um efeito mximo; iguais potncias. Parciais: amplitude da aco menor do que o agonista endgeno; as potncias so diferentes. Inversos: provocam aco farmacolgica contrria inicial. PROCESSOS DE DESSENSIBILIZAO DOS RECEPTORES Taquifilaxia: receptor deixa de responder do mesmo modo ao agonista. Dessensibilizao um mecanismo de defesa do organismo constitui uma resposta presena do frmaco (s acontece com alguns frmacos). Pode ser: - Homlogo: o sinal atenuado num nico receptor - Heterlogo: aco de vrios receptores ou via comum. Pode haver: do n de receptores fabricados por down regulation da activao do mecanismo de transduco : < produo de 2 mensageiros Afinidade para o receptor

Anestsicos gerais: frmacos que actuam ao nvel do SNC e produzem anestesia (insensibilidade) geral. So eliminados pela respirao. Nota: nem todos os anestsicos so analgsicos (perda de dor). Corresponde a um alterao do estado funcional do SNC, de induo rpida e fcil reverso. Existem diferentes fases, consoante a doses de depresso do SNC, provocam primeiro uma aco sedativa; hipntica, anestesia e que pode conduzir ao e coma e morte Antes da descoberta dos anestsicos a perda de conscincia era atravs: - lcool (bebido) - ter ( inalado; muito potente e altamente inflamvel) - NO2: gs hilariante (inibe sistema inibitrio e deixa as pessoas bem dispostas) - Clorofrmio (inalado; inflamvel, grande depressor do miocrdio) ANESTSICOS GERAIS DE USO MAIS FREQUENTE Analgsicos inalados e intravenosos ESTADIOS DA ANESTESIA Existem diferentes graus/estadios na anestesia geral que correspondem a diferentes graduaes que ocorrem a nvel do SNC. Por exemplo Clorofrmio e o ter causam miose (contraco da pupila) midrase (paralisia da pupila) depresso do sistema

ANESTSICOS GERAIS

respiratrio e cardiovascular (fase final). No entanto existem frmacos como a morfina que alteram estes estdios. 4 Estadios: 1. Perda da sensao de dor, muito curto. 2. Comportamento agressivo, muito curto. 3. Anestesia cirrgica: pode dividir-se em 4 planos distintos: Quanto > for o plano + profunda a anestesia 4. Paralisia bulbar e morte: ocorre apneia acompanhada de paragem respiratria e circulatria acabando em morte. Todos estes estdios podem ter reflexos ao nvel: da Respirao abdominal; da respirao torcica; do tamanho da pupila; do movimento ocular; reflexo crneo; reflexo larngeo; tnus muscular (no deve ser elevado). PR-FRMACOS So frmacos pr-anestsicos: utilizados antes de um anestsico geral, funcionando como coadjuvantes dos anestsicos. Tm como funes: Minimizar a fase de excitao de uma anestesia, caracterizada por uma fora de agressividade. Evitar secrees de lquidos no tracto respiratrio. Adiciona-se um Anticolinrgico. Induo rpida da anestesia. dado um Barbitrico como o tiopental de aco ultracurta e por via endovenosa. Relaxamento muscular. Miorelaxante Tirar dores. Analgsico Reduo da ansiedade e amnsia retrgrada. Benzodiazepinas Preveno de nuseas e vmitos no ps-operatrio. Antiemtico. TOXICIDADE Depresso respiratria: pode levar apneia; Concentrao elevada dos anestsicos (interferem com o cortisol) inalados nas salas operatrias aumenta a % de abortos e infertilidades no pessoal do bloco operatrio. Depresso cardiovascular. Podem produzir arritmias, sensibilizao do corao s catecolaminas (libertadas em situao de stress arritmias); hipotenso acentuada; Depresso da transmisso neuromuscular (pode chegar paralisia) Depresso heptica (mto ou pouco metabolizados) Sua intensidade depende da concentrao inalada ou da dose intravenosa e influenciada pelo estado do doente: idade; obesidade, urgncia; ansiedade, doenas coexistentes.

ANESTSICOS DE INALAO So absorvidos pelos pulmes, por difuso livre, atravs da barreira alveolo-capilar.
Anestsicos gerais Gs Protxido de azoto (NO2) Inalao tratamento especial: pressurizao; inflamveis; Similaridade estrutural Vapor sevoflurano Vapor desflurano caractersticas Desvantagens Provoca anoxia citotxica (no No exclusivo; baixa h % mnima de O2 que evite); solubilidade no sangue administrao prolongada: e crebro sai anemia perniciosa (falta Vit. rapidamente p pulmes B12) e polineuropatias (banhas (tinduo curto) de mielina) Rpida aco; no Sensibiliza miocrdio s liberta catecolaminas; catecolaminas; Bradicardias, andar de excitao hipotenso (dose dependente); fugaz. insuf. heptica (hepatite). sensibiliza corao a Cheiro a alho; potente catecolaminas; n vasodilador coronrio (pode provoca hipertenso; causar rombo coronrio em biotransformao casos de angina de peito); heptica reduzida. pode provocar isqumia. Sem desvantagens; t induo < ( solubilidade no sangue); permite / em < t profundidade da anestesia; rpido recobro => utilizado em ambulatrio; isoflurano (<taquicardia) No biodegradado => Pouco potente: requer doses > no se formam => efeitos adversos; metabolitos txicos Hipertenso e taquicardia Vantagens

Pouco potente;

Vapor Halotano

Fluorado; analgsico; Parterial prop/ dose.

Vapor isoflurano Recente na Europa; sem grandes efeitos adversos. ; c/ Flor; pouco utilizado.

Caractersticas que influenciam a sua concentrao a nvel cerebral: Lipossolubilidade: Quanto mais lipossolvel maior a facilidade de passar a barreira hemato-enceflica. Solubilidade no sangue: Quanto mais solvel no sangue mais tempo demora a induo (demora mto tempo a passar do sangue para o pulmo e a atingir concentrao para se difundir), i. ., demora muito tempo a atingir-se o equilbrio; depende do coeficiente de partilha sangue/gs (pi = nas duas). Dbito cardaco: influencia absoro a nvel pulmonar e chegada ao rgo alvo. Ventilao pulmonar: Quanto maior for a ventilao pulmonar mais rapidamente eliminado Gradiente da tenso do anestsico entre o ar alveolar e o sangue => Quando o anestsico est a ser debitado a absoro para os tecidos perifrico tende para zero: Inicio: absoro Meio: atinge-se uma plataforma (zona de controlo do anestsico) fase de recobro da anestesia Final: at chegar a zero (Ver grfico do livro pg. 205)

Aps administrao da anestesia o anestsico distribui-se: 1. pelos tecidos mais irrigados: pulmes, corao e crebro ( [anestesia] ), fgado, rim e glndulas endcrinas; H um rpido equilbrio entre a [anestsico] e o sangue (10-15mn) 2 pelos tecidos menos irrigados: tecido esqueltico e pele; processo mais lento 3 tecido ainda menos irrigado: tecido adiposo; processo de redistribuio e eliminao muito lento. 4 tecidos quase avasculares: ossos, tendes e cartilagens: consideram-se sem efeito na captao dos anestsicos. A eliminao dos anestsicos inalatrios feita pelos pulmes, segue processo inverso ao da absoro e distribuio (deixando de o incluir na mistura gasosa inalada ele vai ter tendncia a sair). Via percutnea tambm assume papel importante na eliminao deste tipo de anestsicos (3-11%). NOTA: um anestesista deve ter em ateno os coeficientes de partilha do anestsico pois permitem saber: coeficientes de partilha do sangue/gs; da potncia do anestsico e presso a que se vai trabalhar.

ANESTSICOS INTRAVENOSOS / ENDOVENOSOS

Anestsicos gerais caractersticas Aco ultracurta (10min), indutor para anestesia local; fase de excitao reduzida; Vd; s/ efeitos analgsicos via oral; ansiolticos e anestsicos ([ ] ); > tinduo q barbitricos; doenas do miocrdio; pode associar-se c opiceos Agonistas receptores ; potncia; Perda de conscincia rpida; analgia, narcolepsia Butirofenona; injectada em doses Hipntico; no analgsico; t latncia mto curto; rpida induo Hipntico semelhante ao ectomidato; alta/ lipossolvel; no se acumula Induo rpida; bom analgsico. Vantagens Nas reas do crebro de > fluxo => perda de vasoconstrio; reas de < fluxo reduzem Pintracraneana e > perfuso => efeito anticonvulsionante, fixa radicais livres; isqumia cerebral > perfuso deprime sist cardiovascularrespiratrio => ansiolticos, hipnticos, relaxantes, anticonvulsivos e amnsicos retrgados tnus muscular (excepo da morfina); sulfentamil < depresso respirat que morfina, > anlgia ps-operat Neurolpsia: vantagens: arteriografias, bipsias da laringe, raspagens uterinas; Antiemtico; analgsico. Sem efeitos cardiovasculares Desvantagens Deprime miocrdio e deprime precoce e intensa/ centro respiratrio

Barbitricos

Tiopental

Intravenosos provocam hipnose + rapida/; lipossolveis => penetram SNC; se ligam s PPS plasmticas; Efeito depende da [ ] que atinge na biofase que depende da [ ] no plasma; Administrado em bolos (atingem pico mx rapida/) Benzodiazepin as

Analgsicos opiceos

Diazepam excitao Midazolam ansiedade; Amnsia retrgada Morfina Fentanil Anfentanil sufentanil droperidol

analgsico; provoca efeitos adversos

Morfina => msculos rgidos inibe sist resp morte p asfixia hipotenso

Ectomidato Neurolptico Propofol

N intertere c esterides; no provoca mtos vmitos

Quetamina ou cetamina (dura 5min)

tssico se paciente entubado; pode ser dado intramuscular/ (n necessita anestesia);

Injeco dolorosa; actua ao nvel dos esterides (cortisol); movi musculares involuntrios nas 1as 24-48 horas. apneia de curta durao aps injeco, Parterial taquicardia, sonhos erticos. taquicardia; interfere c corticides (pesadelos); broncodilatao (bom para asmticos)

Aco clnica: Curta aco: procana e cloroprocana Aco intermediria: lidocana; mepivacana e prilocana Longa aco: tetracana, ropivacana; bupivacana e etidocana Complicaes gerais: - Alergias - Psicognicas (medo da agulha) - Interaces ocm outros frmacos - Txicas( sobredosagem; tolerncia reduzida em pessoas vrias vezes anestesiadas

Principais usos: ver acetato com tabela Limitaes dos vasoconstrictores (adrenalina): ver acetato com tabela