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GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNCIOS

GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNCIOS

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Publicado porGesiane G. Ferreira
Revisão literária sobre Glicosídeos Cardiotônicos para a disciplina de Farmacognosia. Curso de Farmácia.
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GESIANE G. FERREIRA

GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNCIOS FARMACOGNOSIA

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - UNIPAC
IPATINGA 2010

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GESIANE G. FERREIRA

GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNCIOS

Trabalho apresentado pela aluna do 5º período de farmácia à professora Verônica da Silva Fortes, no dia 23 março de 2010, como exigência do Curso de graduação em Farmácia, à Universidade Presidente Antônio Carlos – UNIPAC Ipatinga.

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - UNIPAC
IPATINGA 2010

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SUMÁRIO LISTA DE FIGURAS E TABELAS........................................................................................3 RESUMO...................................................................................................................................4 ABSTRACT...............................................................................................................................5 INTRODUÇÃO.........................................................................................................................6 1.USOS CLÍNICOS..................................................................................................................7 2.INTOXICÕES E INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS.................................................9 3.DIGITALIS (Digitalis purpurea L.)....................................................................................11 3.1 DIGITOXINA....................................................................................................................12 4.DIGITALIS LANATA.....................................................................................................................14 4.1 DIGOXINA........................................................................................................................16 5.OUTROS MEDICAMENTOS CARDIOATIVOS...........................................................16 5.1 Convalária..........................................................................................................................16 5.2 Aposínio..............................................................................................................................16 5.3 Adônis ................................................................................................................................16 5.4 Heléboro-preto..................................................................................................................16 5.5 Oleandro............................................................................................................................16 5.6 Estrofanto..........................................................................................................................16 6.CONCLUSÃO......................................................................................................................17 7.ANEXOS………..................…………………………............................………............….18 8.BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................47

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LISTA DE FIGURAS E TABELAS Tabela 1.. Variação do teor em heterosídeo cardiotônico da Digitalis purpurea L. diante do ciclo bianual da planta…......................................................................................................11 Figura 1 Digitoxina.........................................................................................................13 Figura 2 Digoxina...........................................................................................................14

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RESUMO Alguns esteróides presentes na natureza caracterizam-se por sua grande especificidade pelo miocárdio e sua poderosa ação que exercem sobre este. A digitoxina e a digoxina são glicosídeos cardiotônicos encontrados nas folhas de plantas digitálicas com a Digitalis purpurea e a Digitalis lanata, mas também podem ser encontradas outras substâncias com efeito cardiotônico em outras espécies de Digitalis. Os digitálicos, estão entre os medicamentos de primeira linha para o tratamento de enfermidades cardíacas congestivas há séculos e ainda são os fármacos mais prescritos, apesar de seu baixo índice terapêutico. O uso terapêutico dos glicosídios cardiotônicos deve-se à sua capacidade de aumentar a força de contração sistólica, ou seja, ação inotrópica positiva. Também melhoram a circulação, que em consequência, tende a viabilizar a secreção renal aliviando o edema, muitas vezes associado à insuficiência cardíaca. Em geral os glicosídios possuem um nível terapêutico de aproximadamente 50 a 60% da dose tóxica. Por isso, é preferível que a posologia seja determinada experimentalmente para cada paciente. Além do mais, é comum a ocorrência de hipopotassemia para paciente tratados com com digitálicos e também diuréticos.

Palavras chave: Glicosídeos cardiotônicos, Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Digitoxina, Digoxina.

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ABSTRACT Some steroids in nature are characterized by its high specificity for the myocardium and its powerful action on it. In the leaves of the digitalis plants like Digitalis purpurea and Digitalis lanata can be found the substances digitoxin and digoxin that are cardiac glycosides, but can also be found other substances with cardiotonic effect in other species of Digitalis. Digitalis, are among the first-line drugs for the treatment of congestive heart disease for centuries and are still the most prescribed drugs, despite their low therapeutic index. The therapeutic use of cardiotonic glycosides is due to its ability to increase the force of systolic contraction, i.e. the positive inotropic action. It also improves circulation, which consequently tends to facilitate renal secretion relieviing the edema, often associated with heart failure. Generally, the glycosides have a therapeutic level of about 50 to 60% of the toxic dose. Therefore, it is preferable that the dosage is determined experimentally for each patient. Moreover, it is common the occurrence of hypokalemia in patients treated with digitalis and diuretics as well.

Key words: Cardiac glycosides, Digitali purpurea, Digitalis lanata, Digitoxin, Digoxin.

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INTRODUÇÃO Alguns esteróides presentes na natureza caracterizam-se por sua grande especificidade pelo miocárdio e sua poderosa ação que exercem sobre este. Esses esteróides encontram-se como glicosídios com açúcares ligados na posição 3 do núcleo esteroidal. Devido à sua ação sobre o miocárdio, chamam-se glicosídios cardiotônicos. (ROBBERS) As gliconas esteroidais ou geninas são de dois tipos: um cardenolido ou um bufadienolido. O nome bufadienolido deriva do nome genérico do sapo, Bufo. (O composto prototípico, bufalina, foi isolada da pele do sapo (ROBBERS). A parte açúcar do glicosídio confere à molécula solubilidade, importante para sua absorção e distribuição no organismo, e a esterioquímica e a conformação deste açúcar influenciam na afinidade da ligação a sítios específicos na proteína receptora. Em geral, quanto mais grupos hidroxila houver na molécula, mais curto será o tempo de latência e a sua subsequênte eliminação do organismo. (ROBBERS) As plantas que contêm estes glicosídeos cardiotônicos são fontes para a indústria na fabricação de medicamentos utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. (BRAGA, 1997)

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1 USOS CLÍNICOS A incidência e prevalência da insuficiência cardíaca congestiva têm aumentado nos últimos anos, estimando-se um crescimento devido ao aumento da população de idade média (YUSUF, 1992 em BRAGA, 1997). Os digitálicos estão entre os medicamentos de primeira linha para o tratamento desta enfermidade (BRAGA, 1997) há mais de 200 anos (CUNHA, 1998). Mesmo assim, não há nenhum fármaco disponível no mercado que possui todas as características desejadas e o uso individual não é adequado ao tratamento. Tudo isso leva à busca do desenvolvimento de novas substâncias ativas (PARKER, 1989 em BRAGA, 1997). Porém, a tentativa de obtenção de novos fármacos inotrópicos* suplementares ou substitutos dos glicosídeos foi desapontandor (REPKE, 1995 em BRAGA, 1997), por isso, ainda hoje, estes representam os fármacos mais prescritos para a insuficiência cardíaca congestiva, apesar de seu baixo índice terapêutico. (YUSUF, 1992 em BRAGA, 1997) O uso terapêutico dos glicosídios cardiotônicos deve-se à sua capacidade de aumentar a força de contração sistólica, ou seja, ação inotrópica positiva; o aumento da contratibilidade do coração provoca o esvaziamento mais completo do ventrículo e o encurtamento do período de sístole. Assim, o coração tem mais tempo para repousar entre as contrações. À medida que o miocárdio se recupera, devido ao aumento do débito cardíaco e da circulação, a frequência cardíaca diminui graças a um efeito vagal reflexo. Além disso, a melhora da circulação tende a melhorar a secreção renal, que alivia o edema, muitas vezes associado à insuficiência cardíaca. Os glicosídios cardiotônicos também são medicamentos de escolha para o controle da frequência ventricular rápida em pacientes portadores de fibrilação ou de flutter atrial ** (KOROLKOVAS; RANG, 2007; ROBBERS). Ao se usarem glicosídios cardiotônicos para tratar a insuficiência cardíaca congestiva, geralmente se administra uma dose inicial do medicamento para pôr o coração sob a sua influência. Como a quantidade necessária varia conforme o paciente e a droga usada, a preparação é administrada e doses divididas, à medida que se vai calculando a posologia pela observação dos sinais de melhora. Em geral, a administração continua indefinidamente depois da dose inicial com uma dose diária de manutenção que substitui a quantidade do fármaco que é metabolizada e excretada. (ROBBERS) Em conformações tóxicas, os glicosídios podem aumentar a automaticidade cardíaca e provocar taquiarritmia ectópica. O efeito mais frequente é a extrasísitole ventricular.

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Em geral os glicosídios possuem um nível terapêutico de aproximadamente 50 a 60% da dose tóxica. (KOROLKOVAS; ROBBERS) Por isso a posologia deve ser determinada experimentalmente para cada paciente. Apesar dos inúmeros estudos experimentais, o mecanismo de ação dos glicosídios cardíacos não é completamente conhecido; sabe-se que a enzina receptora é a Na+, K+ -ATPase, que catalisa o transporte ativo do Na+ para fora da célula e o subsequente transporte de K+ para dentro da célula. (KATZUNG; KOROLKOVAS; RANG, 2007; ROBBERS)

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*Relativo à energia de contracção das fibras musculares.(MÉDICOS DE PORTUGAL, 2010) **O flutter atrial é uma arritmia cujo circuito macroreentrante é restrito ao átrio direito, ocorrendo geralmente na forma paroxística ou, mais raramente, na forma persistente. A incidência é maior nos pacientes do sexo masculino, associando-se comumente à presença de cardiopatia estrutural.(MANO, 2009)

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2 INTOXICAÇÕES E INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS Superdoses ou o uso prolongado de glicosídios digitálicos levam à intoxicação (KOROLKOVAS), que em geral tem maior prevalência em indivíduo de idade avançada. (CUNHA, 1998) Os primeiros sintomas são: anorexia, salivação, vômitos, náusea e diarréia, que não são considerados graves. Contudo, podem causar também extra-sístoles ventriculares: este estado geralmente desaparece com a interrupção da terapia, mas às vezes é necessário administrar fármacos cronotrópicos***, tais como epinefrina ou isoprenalina. (KOROLKOVAS) Um efeito colateral muito comum na insuficiência cardíaca congestiva crônica tratado com digitálicos e diuréticos é a hipocalemia, que pode ser corrigida pela administração oral ou intravenosa de cloreto de potássio e a suspensão temporária da terapia com digitálicos. (KOROLKOVAS) Estas mudanças nos níveis intracelulares se cátions explica o desenvolvimento de sintomas de toxicidade em pacientes que desenvolvem estes desequilíbrios de eletrólitos no plasma que são submetidos durante tratamento com glicosídios. A depleção de potássio aumenta a possibilidade de toxicidade quando pacientes fazem uso de medicamentos como: diuréticos de tiazida e corticosteróides (que também provocam depleção de potássio). Tais pacientes podem precisar de uma suplementação de potássio ou de menores doses de glicosídios cardiotônicos. Por outro lado, pacientes que fazem tratamento com glicosídios não devem ingerir quantidade excessiva de qualquer produto que contenha cálcio absorvível, como por exemplo, o leite. E também, não devem receber cálcio por via parenteral porque a hipercalemia pode potencializar o efeito cardiotônico. (ROBBERS) Para monitorar pacientes tratados com digitoxina e digoxina, foram desenvolvidas técnicas que possibilitam medir quantidades nanogrâmicas desses glicosídios no soro sanguíneo. (ROBBERS) Ervas com propriedades cardiotônicas podem agir sinergicamente com fármacos vasodilatadores das coronárias (por exemplo: os nitratos – dinitrato de isosorbida) e com bloqueadores de canais de cálcio (por exemplo, a nifedipina) (VEIGA JR, 2005 em BARROS, 2008).

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***Que afetam a taxa de movimentos rítmicos, tais como os batimentos cardíacos (THE FREE DICTIONARY, 2010).

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Um fato curioso a se discutir sobre os digitálicos é que entre outros medicamentos (antiácidos e laxantes), normalmente utilizados por pessoas idosas, mostram-se associados a uma redução do risco de fraturas por quedas em pacientes de idade avançada. Há uma sugestão de que os usuários teriam um risco menor de quedas seguidas de fraturas graves e de hospitalização por fratura decorrente da queda. (COUTINHO, 2002) Foi constatado que o uso prévio de digitálicos 24 horas antes da cirurgia correlacionase, entre outros fatores (como idade avançada, doença cardiovasculares, distúrbio eletrolítico e cirurgia cardíaca prévia) para o desenvolvimento de fibrilação atrial¹ no pós-operatório em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca eletica numa significativa de 3,2 % dos casos. (GEOVANINI, 2009) Além do mais, o uso de digitálicos e diuréticos interferem nas interpretações de resultados em pesquisas sobre as adaptações fisiológicas precoces e tardias após valvotomia mitral por cateter balão (SUNDQVIST, 1986 em OLIVEIRA Fº, 1998). Um fato também importante é que, pesquisas revelam a alta frequência da prescrição de digitálicos e que na maioria das vezes a indicação foi questionável ou inadequada devido a interpretações errôneas de alguns sinais e sintomas. Estes casos são registrados principalmente entre pacientes de idade avançada (≥ 85 anos) talvez, devido às limitações sensoriais e cognitivas que dificultam a comunicação com o doente e a anamnese, limitando o exame clínico. (CUNHA, 1998)

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¹ É a taquiarritmia supraventricular mais comum na prática clínica (COSTA, 2003 em GEOVANINI, 2009)

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3 DIGITALIS ou DIGITAL (Digitalis purpurea L.) Parte usada: folha. Nomes populares: Dedaleira, Erva-deda, Abeloura, Seiva-de-Nossa-Senhora, Erva-deSão-Leonardo, Luva-de-Nossa-Senhora. A colheita da Digitalis efetua-se, de preferência, manualmente e por deteriora-se com facilidade, absorvendo umidade, são embaladas em latas (OLIVEIRA, 2005). Trata-se de uma bianual, provavelmente nativa do centro e dos sul da Europa. Digital vem do latim digitus, que significa dedo, e refere-se à forma da corola. (ROBBERS) Esse fármaco contém grande número de glicosídios, dos quais os mais importantes do ponto de vista medicinal são a digitoxina, a gitoxina e a gitaloxina (ver em anexo a tabela 2. glicosídeos cardiotôncios). A concentração destes três glicosídios varia muito segundo a planta da qual se faz a extração, e das condições de plantio conforme avalia-se na tablela 1 a seguir. São glicosídios secundários encontrados na folha e a concentração depende do tipo de tratamento da planta, também após a colheita. (ROBBERS) Tabela 1. Variação do teor em heterosídeo cardiotônico da Digitalis purpurea L. diante do ciclo bianual da planta.

OLIVEIRA, F.; AKISUE, Gokithi et al. Farmacognosia. 1ª ed. São Paulo: Atheneu, 2005 p.:12.

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3.1 DIGITOXINA A digitoxina é um glicosídio cardiotônico obtido da D. purpurea, da D. lanata e de outras espécies de Digitalis. É uma droga muito potente que deve ser manipulada com excepcional cuidado. (ROBBERS) É encontrado com pó cristalino branco ou amarelo pálido, inodoro (KOROLKOVAS) ou odor fraco, porém característico, lembrando o do chá (OLIVEIRA, 2005), paladar amargo (ROBBERS; (OLIVEIRA, 2005). É quase insolúvel em água (KOROLKOVAS) e ligeiramente solúvel em álcool. (ROBBERS) Tem meia-vida longa, de cinco a nove dias, isto proporciona efeito terapêutico por tempo prolongado, mas pode significar desvantagens em casos de intoxicação. (KOROLKOVAS) Pode ser quase totalmente absorvida no trato gastrintestinal. Sofre intensa metabolização no fígado e é excretado na urina, 80% na forma de metabólitos inativos. Por isso, sua meia-vida não aumenta em pacientes que sofrem de função renal alterada, sendo o cardiotônico de escolha para estes casos.(KOROLKOVAS) Entre os principais parâmetros farmacocinéticos da digitoxina está a absorção oral completa, o que a distingue dos outros glicosídios cardiotônicos. Após a administração oral, o tempo de latência é de uma a quatro horas, com ação máxima entre oito e quatorze horas. Aproximadamente 50 a 70% são convertidos pelo fígado em geninas inativas, que são excretadas pelos rins. Por ter vida plasmática longa (168 a 192 horas), pode demorar de três a cinco semanas para desaparecer completamente do organismo após a interrupção da terapia (ROBBERS). Percebe-se que a dose por via oral produz o mesmo efeito terapêutico que a dose intravenosa.(KOROLKOVAS) O nível sérico para se obter efeito terapêutico total é de 14 a 26 ng-ml, mas com níveis superiores a 35 ng-ml podem ocorrer sintomas de intoxicação (ROBBERS).

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Fig.1 Digitoxina

ROBBERS, J. E.; SPEEDIE, M. et al. Farmacognosia: biotecnologia. São Paulo: Premier.p.: 135

Algo importante a se considerar sobre a digitoxina é que, ela não reduz a mortalidade em pacientes insuficientes com ritmo sinusal que estejam, de maneira geral, tratados de maneira ótima, mas realmente melhora os sintomas e reduz a necessidade de internação. Diferentemente de alguns medicamentos (por exemplo, inibidores das PDEs: anrinona, milrinona) que aumentam agudamente o débito cardíaco e também a mortalidade em casos de insuficiência cardíaca, provavelmente, através de arritmias cardíacas. (RANG, 2007)

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4 DIGITALIS LANATA Nomes populares: Digitalis de flor amarela (OLIVEIRA, 2005), dedaleira grega (ROBBERS). Parte usada: A fonte de digoxina estão em suas folhas (ROBBERS). A D. lanata vem sendo cultivada experimentalmente no maciço do Itatiaia, Minas Gerais, local com condições climáticas favoráveis e há possibilidades para futura produção industrial de cardenolídeos. (BRAGA, 1997) 4.1 DIGOXINA Fig. 2 Digoxina

ROBBERS, J. E.; SPEEDIE, M. et al. Farmacognosia: biotecnologia. São Paulo: Premier.p.: 135

A digoxina (lanoxina) é o mais usado dos glicosídios cardiotônicos; é obtida das folhas da D. lanata. Também é uma droga muito potente que deve ser manipulada com cuidado. Pode ser encontrada como um pó cristalino branco (ROBBERS) e é quase inodora de paladar muito amargo (OLIVEIRA, 2005). Os comprimidos de digoxina são absorvidos em 60 a 80%. Em aproximadamente 10% dos pacientes até 40% da digoxina administrada por via oral são convertidos pela microflora intestinal na inativa diidrodigoxina. Existe uma cápsula cheia de solução que possibilita absorção de 90 a 100%; com a maior biodisponibilidade, a inativação bacteriana diminui (ROBBERS). Na administração via oral o tempo de latência é de trinta minutos a duas horas, com ação máxima entre duas e seis horas (ROBBERS). Também pode ser administrada por via parenteral, para o que efeito seja mais rápido. É eliminado principalmente pelos rins e possui uma vida plasmática de trinta a quarenta horas.

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O fim dos efeitos, após o término da terapia, ocorre em seis a oito dias. O nível sérico necessário a droga obter seus efeitos terapêuticos totais é de 0,5 a 2 ngml, níveis superiores a 2,5 ng-ml podem causar sintomas de toxicidade (ROBBERS). Uma observação importante sobre a digoxina é que, ela é indicada quando o risco de intoxicação por digital é grande, devido a sua ação relativamente curta e a eliminação mais rápida em comparação com a digitoxina. Nas folhas de outras espécies de Digitalis, D. dubia, D. ferruginea, D. grandiflora, D. lanata, D. lutea, D. mertonensis, D. nervosa, D. subalpina e D. thapsi, também observa-se a presença de glicosídios cardiotônicos (ROBBERS). Na raiz de Vetiveria zizanioides foi confirmada indícios da presença de heterosídeos digitáliccos, provavelmente em pequena quantidade (BARROS, 2008)

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5 OUTROS MEDICAMENTOS CARDIOATIVOS. Certo número de plantas contêm glicosídios cardioativos, e algumas delas foram empregadas durante muitos anos como estimulantes cardíacos e diuréticos. Várias delas são mais potentes que a digital, porém menos confiáveis porque sua posologia não pode ser controlada adequadamente. Embora a maioria destes medicamentos tenham sido reconhecidos oficialmente durante anos e considerados eficazes, acabaram sendo superados pelos glicosídios da digitalis. Alguns deles estão sendo reestudados (ROBBERS). 5.1 A convalária, ou raiz do lírio-do-vale, é constituída pelo rizoma e pelas raízes dessecadas da Convallaria majalis Linné. O principal glicosídio cardioativo isolado desta planta é o convalatoxina. Entre outros menos importantes estão o convalatoxol e o cancalosídeo. 5.2 O aposínio é constituído pelo rizoma e pela raiz dessecada do Apocynum cannabinum Linné. Seu principal componente é a cimarina, embora, dessa planta também tenham sido isolados o apocanosídeo e o cianocanosídeo. 5.3 O adônis ou olho de faisão é a parte aérea dessecada da planta Adonis vernalis Linné. Nela são identificados os glicosídios adonitoxina, a cimarina e a K-estrofantina. 5.4 O heléboro-preto é o rizoma e a raízes dessecadas do Helleborus niger Linné. Seu principal componente é a helebrina. Possui propriedades cardioestimulantes ao contrário do heléboro-verde, que tem atividade cardiodepressora. 5.5 O oleandro ou espirradeira. Das folhas de Nerium oleander Linné é extraída a oleandrina. 5.6 O estrofanto é a semente madura e dessecada do Strophanthus kombe Oliver. As sementes foram usadas durante muito tempo pelos africanos na preparação de venenos para flechas (ROBBERS).

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6 CONCLUSÃO A incidência e prevalência da insuficiência cardíaca congestiva têm aumentado nos últimos anos, estimando-se um crescimento devido ao aumento da população de idade média e os digitálicos, estão entre os medicamentos de primeira linha para o tratamento desta enfermidade, apesar de seu baixo índice terapêutico, interações com ervas com propriedades cardiotônicas, com bloqueadores de canais de cálcio e diuréticos. Por isso, a posologia deve ser determinada experimentalmente para cada paciente, em especial entre pacientes de idade avançada, para os quais, nota-se uma alta frequência da prescrição de digitálicos e que na maioria das vezes, a indicação foi questionável ou inadequada devido a interpretações errôneas de alguns sinais e sintomas. Mesmo assim, os digitálicos mostram-se associados a uma redução do risco de fraturas por quedas em pacientes de idade avançada, e consequentemente, estes usuários teriam um risco menor de quedas seguidas de fraturas graves e de hospitalização por fratura decorrente da queda.

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7 ANEXOS Glicosídeos cardiotônicos

KOROLKOVAS, Andrejus; BURCHALTER, Joseph H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan: 378.

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8 BIBLIOGRAFIA BARROS, G. C. de. Estudo fitoquímico e avaliações da toxicidade aguda e atividades biológicas da raiz do vetiver, Vetiveria zizanioides L. Nash) Poaceae. Dissertação para Mestrado. Universidade Federal de Goiás, Faculadade de Farmácia: Goiânia, 2008 BRAGA, Fernão C.; KREIS, Wolfgang et al. Avaliação quantitativa de cardeolídeos no cultivo de Digitalis lanata do maciço do Itatiaia e perspectivas de seu emprego industrial. Química nova, 20(5), 1997. 481 – 485. COSTA, R. COSTA, S. P.L. et al. Prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery. Reblampa, 2003; 16(2): 87-92. COUTINHO, E. S. F.; SILVA, S. D. Uso de medicamentos como fator de risco para fratura grave decorrente de queda em idosos. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 18(5): 1359-1366, set-out, 2002. CUNHA, Ulisses Gabriel de Vasconcelos; BARBOSA, Maira Tonidandel; PARADELA, Emylucy Martins Paiva e CARVALHO, Flávio Gomes. Uso de digital em idosos admitidos em unidade de geriatria de um hospital geral. Arq. Bras. Cardiol. [online]. 1998, vol.71, n.5, pp. 695-698. ISSN 0066-782X. GEOVANINI, G.; RENATO, J. A. et al. Fibrilação atrial no pós-operatório de cirurgia cardíaca: quem deve receber quimioprofilaxia? Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq. Bras. Cardiol 2009; 92 (4): 326-330. KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. KOROLKOVAS, Andrejus; BURCHALTER, Joseph H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. MANO, R. Manuais de Cardiologia: Temas comuns da cardiologia para médicos de todas as especialidades. Livro virtual, 2009. Disponível

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