Transcrio dos udios 2 prova de Bioqumica Clnica I

Lipdios
a estrutura qumica que vai diferenciar os lipdeos e determinar suas funes. Os lipdeos relacionados com fonte de energia so os cidos graxos. A gordura tem uma cabea polar e cauda apolar, sendo uma molcula anfiptica e tendo uma parte voltada para a face interna da clula e outra para a parte externa (quando constituinte de membrana, a parte apolar fica em contato entre si e a polar em contato com o meio exta e intracelular). Os lipdeos so transportados ligados a protenas ou complexos proteicos. Os lipdeos que originam membrana, hormnio e vitaminas so os colesteris. O colesterol origina os hormnios: esteroides estrgeno, progesterona (cels ovarianas), testosterona (testculos); glicocorticoides cortisol (aumenta concentrao de glicose); mineralocorticoides (regulao de eletrlitos). As vitaminas originadas a partir do colesterol so vitamina D (lipossolvel; relacionada a metabolismo e reabsoro de clcio) e vitamina K (envolvida na cascata de coagulao). A funo do colesterol no est ligada somente ao ateroma. Ele se encontra na corrente sangunea, sendo transportado por uma serie de lipoprotenas e cada clula tem receptor e ele entra na clula e armazenado na forma de gotculas de lipdeos para produo de hormnios, vitaminas e membranas. O metabolismo do colesterol no fgado leva a formao de sais ou cidos biliares (armazenados na vescula biliar) que so responsveis pela emulsificao da gordura. No tero superior do duodeno, os lipdeos comeam a ser quebrados (hidrolisados) e quem libera enzimas, lipases especficas para cada tipo de lipdeo, o pncreas excrino. Os triglicrides tm que ser quebrados em cidos graxos para serem absorvidos e isso acontece no duodeno pelas lipases pancreticas e no lmen vascular as lipoprotenas lipases que quebram e elas so produzidas pelas clulas adiposas. Os sais biliares agem como se fossem detergentes, quebrando e emulsificando as gorduras em micelas. O acido graxo livre constitudo por R-COOH. Na corrente ele se liga a protenas, principalmente, a albumina. Na clula adiposa (95%) ele estar na forma livre (gordura amarela). Na corrente sangunea ele pode estar na forma livre e ser utilizado como fonte de energia ou na forma esterificada constituda por triglicrides (3 cidos graxos livres e 1 glicerol; libera 3 H2O) ou acil glicerol dentro de complexos proteicos. A diferena do fosfolipideo para o cido graxo que ao invs do COOH ele teria PO4. Os fosfolipideos tambm so acis gliceris, ou seja, sofrem esterificao como o acido graxo, no necessariamente com 3 fosfolipideos (pode ser com 1 fosfolipideo e 2 acs graxos). Exemplos de fosfoglicerois so a serina, etanolamina, esfingomielina (membrana de neurnio bainha de mielina: para o impulso ser mais rpido e no ter perda de energia) e cardiolipina (membrana interna da mitocndria). Agem como componentes estruturais de membrana celular. So cidos graxos essenciais, ou seja, vem da dieta. Esto relacionados com sinalizao celular. A funo da dosagem de fosfolipdios determinar a frao de lecitina/enfingomielina no lquido amnitico para avaliar a maturao pulmonar fetal. Os fosfolipdios, sob a ao da fosfolipase 2, levam a formao de acido araquidnico que forma as prostaglandinas (prostaciclina responsvel pela vasodilatao, inibe a trombose; tromboxano liberado pelas

plaquetas e leva a formao de trombo e coagulo cascata de coagulao; outras esto relacionadas a contrao de musculo liso, miomtrio). A funo da esterificao para armazenamento dos lipdeos nas lipoprotenas. Os lipdeos que ajudam na digesto so os sais biliares que so formados pelo colesterol. O colesterol vai estar na forma de colatos e desoxicolatos. Far a emulsificao de gorduras. A gordura ficar em tamanhos menores chamadas de micelas e as lipases quebram para absoro. Sem os sais biliares no haveria a absoro de lipdeos e de vitaminas lipossolveis. O colesterol se depositar na intima dos vasos causando a aterosclerose que pode levar a infarto do miocrdio, doena vascular perifrica e cerebral. Os lipdeos plasmticos de interesse clinico so: colesterol, cidos graxos livres (na corrente sangunea ligados a albumina), triglicrides (dentro de lipoprotenas, principalmente quilomicrons, e utilizado como fonte de energia) e fosfolipdios. Colesterol Derivado do esterano (esqueleto de ciclopentano peridrofenantreno). Apresenta 27 tomos de carbono e um lcool. O colesterol tambm esterificado (acil glicerol) pela LCAT (lecitina colesterolaciltransferase) que sintetizada no fgado e liberada na corrente sangunea. A LCAT est presente no endotlio dos vasos. O excesso de colesterol esterificado e fica dentro do HDL; levado para o fgado (metabolismo reverso) e forma sais biliares. Existe outra enzima que est presente nas clulas e que quebra o colesterol, que passa para dentro da celula e armazenado na forma de gotculas lipdicas. O colesterol proveniente da dieta (a base de carne, leite e derivados, ovos etc.), sintetizado endogenamente pelo fgado (60 a 70%; quando o individuo apresenta uma hipercolesterolemia no adianta s retirar o colesterol da dieta), constitui os sais biliares que so reabsorvidos (para que o colesterol no seja sintetizado novamente). Praticamente todo o colesterol no intestino est presente na forma no-esterificada (livre). O colesterol esterificado (dieta) hidrolisado no intestino (forma livre, no esterificada e cidos graxos) pelas colesterol esterases secretadas do pncreas e intestino delgado e sofre absoro. Os triglicrides so hidrolisados at se tornarem monoglicerideos e os cidos graxos resultantes tambm so absorvidos. Antes de serem absorvidos os lipdeos so solubilizados em micelas mistas compostas de colesterol no esterificado, cidos graxos, monoglicerideos, fosfolipideos e cidos biliares conjugados a determinados aminocidos formando colatos e desoxicolatos. A absoro ocorre no jejuno mdio e leo terminal do trato gastrointestinal e, no caso do colesterol necessria uma protena para que ocorra a absoro, a NPC1L1. Se o individuo apresenta uma dislipidemia, hipercolesterolemia, gentica alm de fazer uma dieta e exerccios fsicos, deve tomar um medicamento que bloqueia a NPC1L1, diminuindo a absoro do colesterol que veio da dieta pelos enterocitos, chamado Ezetimiba (Ezetrol). Para bloquear a absoro de sais biliares (carga negativa), utilizase resina de troca inica forte (carga positiva), Colestipol e Colestiramina, que reage com os sais biliares que so eliminados nas fezes (tendo como efeito colateral a formao de gases). As resinas so usadas por quem tem tolerncia s estatinas e por crianas. Aps a absoro, o colesterol entra na celula da mucosa intestinal, sendo

acondicionado junto com triglicrides, fosfolipideos e apolipoproteina B-48 sob a forma de lipoprotenas, quilomicrons. Os quilomcrons caem na circulao onde distribuem os lipdeos absorvidos para o fgado e tecidos perifricos. 1/3 do colesterol est na forma livre e os outros 2/3 esto na forma esterificada. Sntese: o colesterol uma molcula bastante complexa e depende de muitas reaes e enzimas para ser formada. O acetil coA na presena de tiolase forma acetoacetil coA. O acetl coA na presena de acetoacetil coA forma o HMG-coA com ao da HMG-coA sintase. A funo da HMG-coA redutase prosseguir com as reaes ate a formao de colesterol; ela uma enzima limitadora de velocidade na biossntese do colesterol. Algumas estatinas inibem essa enzima de forma reversvel por um perodo de tempo menor ou maior, como lovastatina e atorvastatina, e, dessa forma, no haver sntese de colesterol. Local de sntese de colesterol o colesterol sintetizado por praticamente todos os tecidos, embora o fgado, o intestino, crtex adrenal e tecidos reprodutivos incluindo ovrios, testculos e placenta faam as maiores contribuies ao colesterol corporal. A maior parte das celulas perifricas, ao contrario, depende de distribuio exgena do colesterol pelas lipoprotenas. A ubiquinona (coenzima Q-10) tem relao com a cadeia transportadora de eltrons, fosforilao oxidativa com produo de ATP que ocorre na mitocndria e tambm est envolvida na sinalizao, proliferao e diferenciao celular. As clulas e tecidos que dependem muito de ATP so os neurnios, msculo cardaco/esqueltico, rins e fgado. Quando se inibe a sntese de colesterol pelas estatinas no somente esse lipdeo que no vai ser produzido, mas tambm o Heme A, o dolichol, as protenas preniladas e a ubiquinona. O dolichol um poli-isopreno que est relacionado com a sntese de membrana nuclear. As protenas preniladas esto relacionadas com a regulao e funo dos transportadores de glicose facilitada (GLUT-4). Se houver uma alterao o individuo pode apresentar diabetes (hiperglicemia). Heme A so partes constituintes dos citocromos a, sendo responsveis pela captao e transferncia de eletrons nas mitocondrias. O uso das estatinas reduziu a morte por infarto agudo do miocrdio, mas aumentou a morte por insuficincia cardaca. Por esse motivo so usadas as resinas de troca inica forte que reagem com os cidos biliares e eles so eliminados nas fezes e impedem a reabsoro do colesterol. A administrao das resinas deve ser acompanhada de dieta e exerccio fsico. Outra droga usada a Ezetimiba que tambm impede a absoro do colesterol. Normalmente as crianas no devem tomar as estatinas porque varias molculas dependem da sntese do colesterol e isso atrapalhar o desenvolvimento. Para indivduos, como crianas e idosos, em que as outras drogas no surtiram efeito e necessrio o uso das estatinas, faz-se a administrao de ubiquinona na dieta. Esterificao do colesterol: atravs de duas enzimas LCAT (lecitina colesterol transferase) e ACAT (acilcolesterol aciltransferase), a primeira produzida pelo fgado

e a segunda produzida pelas clulas. O colesterol tem que estar na forma esterificada dentro das clulas para que ele seja armazenado na forma de gotcula de lipdeo (membrana das clulas e outros exemplos de clulas so ovarianas, testiculares e crtex produz mineralocorticoides e corticoides) e a esterificao ajuda a reduzir a citotoxicidade do excesso de colesterol livre. Essa esterificao intracelular acontece pela ACAT. O colesterol normalmente transportado na forma de lipoprotenas (HDL e LDL), ento a parte apolar vai estar dentro da lipoprotena e a hidroxila vai estar na parte externa, e a esterificao ocorre pela ao da LCAT. A LCAT secretada pelo fgado na circulao e ativada pela apolipoproteina A-I, a principal protena no HDL. O excesso de colesterol das clulas recolhido pelo HDL e transportado ao fgado para que seja metabolizado. cidos graxos R-COOH (R uma cadeia alquil composta de carbono e hidrognio). A cadeia alquil pode ser curta (2 a 4 tomos de carbono), media (6 a 10) e longa (12 a 16). As cadeias curtas e mdias so encontradas em leite, queijo, manteiga e carnes. Aqueles que so importantes na nutrio e metabolismo humano so a classe de cadeia longa. O organismo produz cidos graxos saturados e monoinsaturados. J os poliinsaturados, como cido linoleico (mega-6 e mega-3), so obtidos a partir da dieta e levam a formao de cido araquidnico e prostaglandinas. Os cidos graxos poliinsaturados levam ao aumento de HDL e diminuio de LDL, dessa forma, h diminuio de colesterol circulante. Os cidos graxos insaturados nos mamferos de ocorrncia natural so cis. As gorduras trans so gorduras com ponto de fuso aumentado, com poucas ligaes duplas e so leos que se transformam em gorduras slidas, os exemplos so margarina, gordura hidrogenada e gordura animal. As gorduras saturadas normalmente levam a aumento de colesterol e triglicerdeos diferentemente das gorduras poli-insaturadas. O metabolismo da gordura saturada ocorre na mitocndria por -oxidao enzimtica que leva a reduo do acido graxo com formao de acetil coA que fonte de mais formao de lipdeo. E das poliinsaturadas ocorre por oxidao no reticulo endoplasmtico e requer oxignio, citocromo B5 e NADH. Os cidos graxos na circulao esto na forma livre ligados a albumina ou esterificados dentro de lipoprotenas. Os acilglicerois (triglicrides) so absorvidos no leo e so digeridos no duodeno pelas lipases pancreticas e intestinas. Os cidos biliares transformam os acilglicerois em molculas pequenas, chamadas micelas, e na presena de agua, a lipase pancretica transforma os triglicerdeos em molculas mais simples para que sejam absorvidos pelos enterocitos. Os lipdeos simples que so absorvidos so o glicerol, monoglicerideo e cidos graxos livres. Aps absoro, estes componentes dos triglicerdeos so novamente reunidos como triglicerdeos nas celulas epiteliais intestinais. A partir da dieta tambm se obtm colesterol e fosfolipdios e todos esses lipdeos, junto dos triglicrides, so armazenados e transportados na forma de quilomicrons. A apo correspondente ao quilomicron a apo B-48. Os quilomicrons so

lipoprotenas grandes que esto presentes na corrente sangunea logo aps a alimentao e eles so empacotados nos enterocitos. Os triglicerdeos so o combustvel metablico principal carregado pelo quilomcrons e so distribudos para o fgado e celulas perifricas aps serem hidrolisados em cidos graxos pelas lipases. A funo dos acilglicerois a produo de energia sendo que 1g de triglicerdeo produz 9 Kcal de energia. Enquanto 1 g de glicose produz 4 Kcal de energia. Isso ocorre porque o triglicerdeo armazenado na forma desidratada (perde 3 moleculas de agua para ocorrer a esterificao completa do acido graxo com uma molcula de glicerol) e o numero de tomos de carbono muito maior do que o da molcula de glicose. Durante a privao de alimentos prolongada ou quando o metabolismo de carboidratos deficiente, como no diabetes mellitus descompensado, a formao de acetil-coA excede o suprimento de oxaloacetato. A abundancia de acetil-coA resulta de mobilizao excessiva de cidos graxos do tecido adiposo e degradao excessiva dos cidos graxos por -oxidao no fgado. O excesso de acetil-coA resultante desviado para uma via alternativa na mitocndria para formao de acido acetoacetico, acido -hidroxibutirico e acetona, os trs compostos conhecidos coletivamente como corpos cetonicos. A cetose, portanto, desenvolve-se a partir da produo excessiva de acetil-coA, a medida que o corpo tenta obter energia necessria da gordura armazenada na ausncia de um suprimento adequado de metabolitos de carboidratos. Lipoprotenas Os lipdeos sintetizados no fgado e intestino so transportados no plasmo nos complexos macromoleculares conhecidos como lipoprotenas. As lipoprotenas so partculas tipicamente esfricas com lipdeos neutros no polares (triglicerdeos e steres de colesterol) em seu ncleo e lipdeos anfipticos mais polares (fosfolipideos e colesterol livre) na sua superfcie. Eles tambm contm uma ou mais protenas especificas, chamadas apolipoprotenas, em sua superfcie. A ligao dos lipdeos s apolipoprotenas fraca e possibilita a troca de lipdeos e apolipoprotenas entre as lipoprotenas plasmticas e entre as membranas celulares e lipoprotenas. Cada lipoprotena tem uma apo especifica que ter seu prprio receptor. Em geral, as lipoprotenas maiores contm mais lipdeos, triglicerdeos e ester de colesterol do ncleo, so mais leves em densidade e contm uma porcentagem menor de protenas. globulinas, o LDL com as -globulinas, na regio prglobulinas. O IDL forma uma faixa ampla entre e pr-globulinas. Os quilomcrons continuam no ponto de aplicao. Apo B-100 dentro do cerne da molcula amarelo devido a gordura representado pelos triglicrideos, colesterol esterificado e fosfolipdios. Na parte externa, h a hidroxila do colesterol e os grupamentos fosfatos dos fosfolipdios. Constituinte do VLDL. Quilomcron densidade pequena e grande contedo de lipdeo. A maior de todas e rica em triglicerdeos. No estado ps-prandial, os quilomcrons aparecem

temporariamente e contribuem de maneira significativa para a concentrao de triglicerdeos plasmticos totais. (apo B-48) VLDL rico em triglicerdeos, no ps-prandial quem produz o fgado. A segunda maior. Grande contedo de triglicerdeos. No estado de jejum, a maior parte dos triglicerdeos plasmticos est presente nesta lipoprotena. (apo B-100) LDL tamanho menor com densidade maior devido a grande quantidade de protenas e quantidade menor de lipdeos. Contedo maior de colesterol e fosfolipdio e menor de triglicerdeo. Turva o soro deixando-o lipmico. (apo B-100) HDL a menor de todas com grande contedo de colesterol e pequeno de triglicerdeo. Apresenta grande densidade. No turva o soro devido a grande quantidade de protenas e pequena quantidade de triglicerdeos. (apo A-I, A-II e A-IV) Varivel Densidade (g/mL) Mobilidade eletrofortica Dimetro (nm) Razo lipdeo:lipoprotei na Principais lipdeos Quilomcron < 0,95 Origem >70 99:1 VLDL 0,95 ,006 Pr-beta 26-70 90:10 IDL 1,0061,019 Entre beta e pr-beta 22-24 85:15 LDL 1,019 1,063 Beta 19-23 80:20 HDL 1,0631,210 Alfa 4-10 50:50

Triglicerdeos exgenos

Triglicerdeo s endgenos

Principais protenas

A-I, B-48, C-I, C-II e C-III

B-100, C-I, C-II, C-III e E

Triglicerdeo s endgenos e steres de colesterol B-100 e E

steres de colesterol

Fosfolipdeo s

B-100

A-I e A-II

As apo so componentes proteicos das lipoprotenas e modulam a atividade das enzimas que agem nas lipoprotenas, mantm a integridade natural do complexo lipoproteico e facilitam a captao da lipoprotena agindo como ligante para receptores especficos das clulas. Cada classe de lipoprotena tem varias apo em propores diferentes. Apo A-I a principal protena no HDL. Apo C-I, C-II, C-III e E esto presentes em varias propores em todas as lipoprotenas. Apo B-100 a principal protena no LDL e apo B-48 nos quilomcrons. Tanto apo B-100 como apo B-48 estao firmemente ligadas as lipoprotenas e no realizam trocas entre as diferentes lipoprotenas como as outras apolipoprotenas. Propriedade das lipoprotenas no plasma: Quilomcrons (apo B-48) lipoprotenas produzidas pelos entercitos e os lipdeos so provenientes da dieta. Apresenta tambm as apo C e E-4. Transporte de lipdeos da dieta. Contem 86% de triglicerdeos, 3% de colesterol esterificado, 1% de colesterol livre, 8% de fosfolipdeo e 2% de protenas. No dosado. VLDLc produzido pelos hepatcitos e apresenta as apo B-100, C e E-4. Transporte de lipdeos endgenos, ou seja, produzidos pelo fgado. Contem alta

porcentagem de triglicerdeos e menor porcentagem de colesterol e protenas, mas um pouco superior comparado ao quilomicron. IDLc menor que VLDL e maior que LDL, apresenta as apo B-100, C e E-4. Tem tempo de meia vida curto na circulao e tambm no dosada. Precede o LDL que tem funo de transportar colesterol para as clulas. LDLc apresenta as apo B-100, C e E-4. Transporte de colesterol para as clulas. Praticamente todas as clulas tem receptor para a apo do LDL. Contem grande quantidade de protena e colesterol e menor porcentagem de triglicerdeos. HDLc apresenta as apo A-I, A-II, A-IV, C-II, E-2 e E-3. Alta concentrao de protenas e colesterol. Transporte reverso de colesterol, ou seja, retira excesso de colesterol, membrana e macrfago, e leva ao fgado para que seja metabolizado. As outras clulas no metabolizam colesterol que em excesso txico. O produto de metabolismo do colesterol so os sais biliares. A percentagem de triglicerdeos muito baixa. O fgado s produz VLDL e HDL as outras lipoprotenas so intercambiadas na circulao. Polimorfismo do E-4 se o indivduo expressa mais E-4 pode levar ao aumento de colesterol e a aterosclerose e causar doenas coronarianas agudas e cerebrovasculares (Alzheimer). A separao das lipoprotenas feita por ultracentrifugao e eletroforese (separao por carga e peso).. Funes das apolipoprotenas: A-I cofator para LCAT, produzida pelo fgado, lanada na corrente sangunea e est presente no lmen da parede vascular, dessa forma o excesso de colesterol presente na clula transportado pelo HDL para o fgado. Estrutural no HDL porque apresenta ligaes covalentes com a molcula de HDL. B-48 estrutural no Quilomcron da mesma forma que a A-I no HDL. B-100 estrutural no LDL e VLDL; praticamente todas as clulas apresentam receptores especficos nos quais a apo se liga, pois precisam do colesterol e triglicerdeos como fonte de energia. A-II inibe a LCAT e a lipase pancretica. C-I cofator da LCAT. C-III inibe lipoprotena lipase. C-II ativa lipoprotena lipase produzida pelos adipcitos e quebra triglicerdeos presentes dentro das lipoprotenas. Presente no HDL e interage por ligaes de van der Waals fracas com os quilomcrons nascentes e as lipoprotenas lipases so ativadas. Assim, so liberados cidos graxos livres que se ligam a albumina e so utilizados pelas clulas, restando quilomcrons remanescentes. O VLDL proveniente do fgado tambm interage com o HDL atravs de C-II e as lipoprotenas lipases so ativadas e ocorre o

mesmo processo, formando ao final o IDL. O IDL pode ir para o fgado, porm 50% dele transformado em LDL. E ligao ao receptor heptico. Comum a todas as lipoprotenas. As apoprotenas que no so estruturais podem ser intercambiadas entre as lipoprotenas, ou seja, ocorrem interaes fracas entre elas. J as estruturais interagem com receptores especficos. Metabolismo do colesterol no fgado Exceto para as celulas endcrinas especializadas que usam colesterol para a sntese de hormnios esteroides, a maioria das celulas perifricas apresenta capacidade limitada de catabolizar mais colesterol. Os esteres de colesterol so hidrolisados em colesterol livre por meio de varias lipases em todas as celulas, mas, em seguida o colesterol tem que retornar para o fgado para passar por qualquer catabolismo posterior. Nem todos colesterol distribudo para o fgado convertido em sais biliares. Grande parte dele novamente secretada na circulao em lipoprotenas, e o restante diretamente excretado na biie sem alteraes, onde solubilizado em micelas mistas pelos cidos biliares e fosfolipideos. O LDL apresenta B-100 que tem receptor especfico na clula heptica e atravs dele o LDL consegue entrar na clula. No interior do LDL h grande concentrao de colesterol e ele tem que ser liberado. As esterases lisossomais clivam o colesterol em colesterol livre que esterificado pela ACAT (acilcolesterol aciltransferase) na clula. A sntese de colesterol feita pela HMG-coA (3-hidroxi-3-metilglutaril coA sintase) e ela vai regular a concentrao do colesterol na clula heptica, ou seja, quando houver pouco colesterol proveniente da dieta essa enzima vai ser estimulada a produzir mais colesterol e vice-versa. O aumento do colesterol pode levar a diminuio da expresso do receptor da apo B-100. Metabolismo das lipoprotenas Via exgena: Absoro e transporte de lipdeos presentes na dieta at o fgado e celulas perifericas. O fgado tem receptor para praticamente todas as apoprotenas. Os entercitos formam os quilomcrons nascentes com grande concentrao de triglicerdeos e uma concentrao menor de colesterol e fosfolipdios. A apo B-48 produzida pelos entercitos. Os quilomcrons vo para a circulao e adquirem do HDL apolipoprotenas adicionais, como a apo E e a apo C. A apo C-II um ativador potente das lipoprotenas lipases que hidrolisam os triglicerdeos em cidos graxos livres. cidos graxos livres so liberados, se combinam com a albumina e so captados pelas celulas para serem utilizados como fonte de energia ou armazenamento nos adipcitos. Formam-se os quilomcrons remanescentes, cujas apos A so devolvidas ao HDL, que sofrem degradao no fgado. Estes contem colesterol e fosfolipdios (quantidade pequena de triglicerdeos). No ps-prandial, produzido e liberado pelo fgado VLDL que apresenta grande quantidade de triglicerdeos. Estes sofrem o mesmo processo de degradao dos quilomcrons, sendo transformados em IDL.

O IDL apresenta tempo de meia vida curto e pode ser degradado no fgado ou ser transformado em LDL. O LDL apresenta grande quantidade de colesterol que vai para as clulas. O problema do aumento do LDL no sangue a formao da aterosclerose. O HDL faz o transporte reverso de colesterol das clulas para o fgado e l ele metabolizado. Ele antioxidante, anti-inflamatrio e antiateromico. Via endgena: A funo primaria desta via transferir os lipdeos derivados do fgado, especialmente triglicerdeos, para as celulas perifricas para metabolismo de energia. Os triglicerdeos e colesterol esterificado provenientes do fgado saem na forma de VLDL. Assim como os quilomcrons, a apo C-II presente na superfcie do VLDL tambm ativa LPL nas celulas endoteliais. As lipoprotenas lipases produzidas pelos entercitos vo degradar os triglicerdeos em cidos graxos livres que vo para as clulas para serem usados como fonte de energia ou serem depositados nos adipcitos. O IDL formado e apresenta grande quantidade de colesterol esterificado e quase nada de triglicerdeo e ele degradado pelo fgado ou transformado em LDL. O triglicerdeo no LDL posteriormente removido pela protena de transferncia de esteres de colesterol (CETP), que remove o triglicerdeo do LDL e o troca pelos esteres de colesterol do HDL. Durante a transformao do VLDL em LDL, o excesso de fosfolipideos e apo de superfcies, exceto B-100, transferido para o HDL. Via de transporte de colesterol intracelular: Pelo fato de a maioria das celulas no catabolizar colesterol posteriormente, qualquer colesterol distribudo para clula usado para a biognese da membrana, armazenado nas gotas lipdicas intracelulares aps reesterificao por ACAT ou carregado da clula pela via de transporte reverso de colesterol. Nos hepatcitos o colesterol tem vrios outros destinos possveis, como ser novamente acondicionado e secretado nas lipoprotenas, convertido em sais biliares ou ser diretamente excretado na bile. Via de transporte reverso de colesterol: A funo desta via remover o excesso de colesterol das celulas perifricas e retorna-lo ao fgado para excreo. O fgado produz HDL que sai pobre em lipdeos. O colesterol ativamente bombeado para fora das celulas pelo transportador na apo A-I do HDL. As clulas perifricas no fazem metabolismo de colesterol e o excesso de colesterol pode ser fagocitado pelos macrfagos atravs de transportadores de colesterol presentes nas clulas. O HDL tambm interage com os macrfagos e remove o colesterol adicional. O colesterol esterificado pela LCAT (lecitina colesterol aciltransferase) dentro do HDL e isso auxilia o transporte de colesterol porque a esterificao faz com que a molcula fique mais hidrofbica e se mantenha presa ao ncleo da lipoproteina. Ento, o HDL se torna rico de colesterol, aumenta de tamanho e os esteres de colesterol so removidos pelo fgado. O colesterol presente no HDL pode ser transferido para o LDL atravs da protena transferidora de steres de colesterol (CETP). Embora quase todas as celulas expressem o receptor de LDL, a maior parte do LDL retorna ao fgado atravs do receptor do LDL, que reconhece apo B-100.

O colesterol que retornou para o fgado reutilizado para a secreo de lipoprotenas ou utilizado na produo de sais biliares ou excretado diretamente na bile. Perfil lipdico a dosagem de colesterol total (todo colesterol presente nas lipoprotenas: LDL, HDL, VLDL e IDL quase no dosado; quilomicrons no aparecem por causa do jejum), HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicerdeos. Normalmente no se coloca o valor de VLDL. Fatores de risco cardiovascular Dislipidemias principalmente aumento da frao de LDL-colesterol Daibetes, estresse, dieta gordurosa, hipertenso arterial sistmica, tabagismo, idade e sexo (principalmente homens aps os 45 anos e mulheres a partir da menopausa), fragilidade vascular e predisposio gentica. Lipdeos e aterosclerose Correlao patognica entre a dislipidemia e a aterosclerose. A formao de ateroma responsvel por 45% da mortalidade mundial. A aterosclerose est ligada s sndromes isqumicas (infarto agudo do miocrdio, angina estvel e instvel), insuficincia coronariana e s alteraes vasculares cerebral e perifrica. O ateroma diminui o dimetro do vaso e o individuo tem menor oferta de oxignio e nutrientes que pode levar a hipxia ou a anxia, causando posteriormente a necrose (morte celular seguida de autlise). A dislipidemia que leva a aterosclerose o aumento de LDL-colesterol. O endotlio vascular tambm tem receptor para a apo B-100. Se o individuo tem hipercolesterolemia, o colesterol se deposita nas clulas inclusive na intima do vaso. O colesterol leva a formao do ateroma em artrias de mdio e grande calibres. O vaso dividido, de dentro para fora, em endotlio (constitudo de tecido epitelial pavimentoso simples), conjuntivo frouxo (ntima responsvel pela nutrio, sustentao e vascularizao do epitlio), musculo liso e tnica adventcia (tecido conjuntivo denso). O ateroma formado ao longo da vida, um processo inflamatrio crnico. Um dos motivos pelo qual ele formado o aumento do colesterol. Ocorre uma leso com disfuno endotelial. Com o aumento do colesterol mais partculas de LDL vo entrando na intima do vaso. O colesterol passa do LDL para dentro da clula atravs de receptor e ele oxidado. Quanto mais LDL estiver presente maior a oxidao e isso leva a um aumento de estresse oxidativo, os macrfagos so recrutados para o local e fagocitam o colesterol oxidado. Comea haver liberao de citocinas, como interleucina 1, e protenas quimiotticas de moncitos (dessa forma mais moncitos so recrutados para a clula). Quando os macrfagos fagocitam o LDL-colesterol oxidado, passam a ser chamados de clulas espumosas. Os macrfagos no so capazes de metabolizar o colesterol, para que isso seja feito tm de passar o excesso de colesterol para o HDL. O colesterol txico para as clulas e ele adquire a caracterstica de cristal no interior delas o que promove o rompimento destas. Assim, o contedo de colesterol das celulas extravasado para a intima dos vasos o que

promove mais liberao de citocinas e recrutamento de macrfagos. Como os macrfagos no conseguem combater o estresse oxidativo, as celulas musculares lisas passam a ser recrutadas para o processo inflamatrio (no a funo delas), com isso, comeam a fagocitar o LDL-colesterol oxidado. Dessa forma, inicia-se o aumento da sntese de matriz extracelular e h maior nmero de celulas sofrendo necrose. O colesterol em excesso se liga ao clcio da matriz extracelular e ocorre calcificao. Ento, o lmen do vaso se torna reduzido. Formao do ateroma nas diferentes dcadas da vida: Antes da 1 dcada aparecimento de celulas espumosas; 1 dcada formao da estria gordurosa: o colesterol foi oxidado e fagocitado pelo macrfago. Ocorre a cristalizao e rompimento do macrfago. O colesterol liberado da celula e forma a estria gordurosa; 2 dcada aumento de leso; 3 dcada incio da formao da placa; 4 dcada formao de placa fibrosa: o tecido lesionado comea a ser substitudo por tecido cicatricial, conjuntivo, formando fibrose. Com isso, h diminuio do musculo liso, da funo do vaso, do lmen e do colgeno; 5 dcada formao de trombo que pode ser rompido, virar mbolo, cair na circulao e obstruir vasos. O individuo pode ter infarto ou uma angina instvel. Marcadores cardacos que estaro presentes na circulao aps o infarto ou angina: troponinas que fazem parte do conjunto de fibras musculares cardacas. Quando a placa vulnervel ou ativa o processo inflamatrio est sempre ativo. Estaro presentes linfcitos T, macrofagos, celulas espumosas, celulas musculares lisas ativadas (HLA-DR+ - significa que o tempo todo essas celulas estaro ativadas) e celulas musculares lisas normais. H diminuio da camada muscular e aumento de processo inflamatrio. Os linfcitos T so ativados por macrofagos. Os linfcitos T e B esto relacionados com o aumento de exsudato, ou seja, liquido rico em albumina. A placa estvel no apresenta processo inflamatrio, o que apresenta melhor prognstico para o individuo mesmo que o lmen do vaso esteja mais reduzido do que da placa vulnervel. O que vai determinar qual tipo de placa o individuo vai ter so os fatores genticos, principalmente. A dosagem de homocistena, que um aminocido proveniente da metionina e est relacionada leso vascular, feita para avaliao e monitoramento. Fisiopatologia da placa vulnervel Se a placa for vulnervel, na qual h processo inflamatrio crnico, tem-se um centro rico em colesterol, aumento de macrfagos e mastcitos e diminuio de celulas musculares lisas. Os macrofagos ativados levam ao aumento de metaloproteases de matriz (MMP protease dependente do cofator metlico que clivam colgeno anteriormente denominada colagenase) e diminuio de inibidor tecidual de matriz (TIMP). Isso leva ao aumento de degradao de matriz.

Os linfcitos T ativados levam a diminuio de celulas musculares lisas e as funes destas. H diminuio de sntese de matriz e aumento de apoptose. Como vai ser maior a degradao e menor a sntese de matriz, o contedo de colgeno vai estar reduzido. Quanto menor o contedo de colgeno, pior o prognstico e leva ao afinamento e enfraquecimento da capa fibrosa. Qualquer injuria (hemodinmicas, mecnicas, estresse e infeco) leva a ruptura da placa e exposio do contedo trombognico. A exposio do contedo trombognico, constitudo de colgeno, centro rico em lipdeos, macrfagos e fator tecidual, leva a agregao e adeso plaquetria e ao mesmo tempo produo de trombina e formao de fibrina. A agregao plaquetria juntamente com a trombogenicidade sistmica e estresse luminal (ocluso do vaso) leva a formao de trombose. Os fatores de risco como disfuno endotelial (pela diminuio do oxido ntrico que responsvel pela vasodilatao e aumento de endotelina que vasoconstritora) e disfuno plaquetria levam a vasoconstrio que pode promover a trombose e a ocluso coronariana. A oclusao coronariana leva a sndrome sistmica aguda (angina estvel e instvel e infarto agudo de miocrdio). Dislipidemias O aumento do colesterol pode estar relacionado a diminuio de receptores perifricos, aumento de sntese de colesterol endgena, alterao de protenas e enzimas. Normalmente o tratamento das hipercolesterolemias feito pelas estatinas e alimentao adequada e exerccios fsicos. Mudar hbitos de vida que so fatores de risco. Classificao etiolgica das hiperlipemias primrias (fator hereditrio envolvido): Hipercolesterolemia comum ou polignica fentipo tipo IIa, causada por mltiplos fatores genticos e ambientais com alto risco de doena coronariana. Hipercolesterolemia familiar: homozigtica (colesterol maior do que 500 mg/dL) e heterozigtica (colesterol maior do que 250 mg/dL) fentipo tipo IIa, causada por diminuio de receptores para LDL, mutaes nos genes do receptor e da apo B e alterao da apo E-4, com alto risco de doena arterial coronariana. O individuo vive ate os 30 anos. Hipertrigliceridemia comum fentipo tipo IV, com causa polignica com mltiplos fatores genticos e ambientais (etilismo crnico, diabetes, obesidade) e por aumento de VLDL, com alto risco de doena arterial coronariana (DAC). O individuo pode apresentar hepatoesplenomegalia: esteatose heptica e diminuio de sntese de protenas, como albumina com diminuio de presso onctica; diminuio de fluxo sanguneo, ativao de zimognios (enzimas) e pancreatite aguda. Hiperlipemia familiar combinada fentipos tipo IIa, IIb e IV, causada pelo aumento de sntese da apo B-100, com alto risco de doena coronariana. O tratamento feito por mudanas no habito de vida e medicao com estatinas e fibratos.

Disbetalipoproteinemia fentipo tipo III, causada por expresso gentica modificada de apo E e adquirida do metabolismo das VLDL/LDL, com alto risco de DAC. O individuo tem aumento de VLDL e IDL (passa a apresentar meia vida maior). Tambm chamada de beta VLDL alargada (corresponde ao perfil eletrofortico do VLDL mais IDL). Normalmente HDL e LDL so baixos. Sndrome de quilomicronemia fentipos tipo I e V, causada pela deficincia de LPL (mais comum) ou do seu cofator apo C (rara), sem risco de DAC. Tanto quilomicrons quanto VLDL estaro aumentados o que leva a risco para DAC. Hiperalfalipoproteinemia causada pelo aumento de apo A, com risco inverso para DAC.

Pr-

Perfil eletrofortico:

Quilomcrons
Aspecto do soro:

LDL

IDL

VLDL

HDL

Tipo I parte de cima do soro turva (menos denso do que a agua) o que corresponde ao aumento de quilomcrons. Tipo IIa no h turbidez do soro; aumento de LDL. Tipo IIb turbidez acentuada do soro devido ao aumento de VLDL e LDL. Tipo III turbidez acentuada do soro devido ao aumento de VLDL e IDL. Tipo IV turbidez acentuada do soro devido ao aumento de VLDL. Tipo V turbidez acentuada do soro com parte clara na superfcie devido ao aumento de VLDL e quilomcrons. Quem turva o soro so os triglicrides. Soro normal triglicrides < 250 mg/dL Turbidez leve triglicrides em torno de 300 mg/dL Turbidez moderada triglicrides em torno de 600 mg/dL Soro leitoso triglicrides > 1000 mg/dL Importncia clinica: Associao a coronariopatias. Alteraes de enzimas, protenas estruturais e receptores. Enzimas: 1) diminuio ou ausncia da lipoprotena lipase pode levar a hiperquilomicronemia e aumento de VLDL (aumento de triglicrides); 2) diminuio ou ausncia de LCAT leva a diminuio do HDL. Protenas estruturais: 1) Hipercolesterolemia familiar combinada em que h aumento da apo B-100, levando ao aumento de VLDL, LDL, colesterol total e triglicrides; 2) Hiperapobetalipoproteinemia em que h aumento de apo B-100 com aumento de VLDL e IDL, colesterol total e triglicrides; 3) Hipoalfalipoproteinemia em que h

diminuio de apo A-I com consequente diminuio de HDL. Receptores: 1) hipercolesterolemia familiar em que h defeito na expresso ou disfuno do receptor de LDL (apo B-100), aquele no qual o LDL se liga e removido da circulao, com consequente aumento do LDL e da apo B-100. H outras causas genticas em que no se conhece o mecanismo e que podem levar a hipertrigliceridemia familiar. Alm dos distrbios genticos, h outras causas como dieta, obesidade, fatores de risco, medicamentos e frequncia de exerccios (quando alta h aumento de HDL e diminuio de LDL). Os medicamentos ideias para diminuio de triglicrides e VLDL so os fibratos, os quais aumentam a atividade da lipoprotena lipase e diminuem a atividade de C-III e, consequentemente, estimulam a liplise dos TG dos VLDL e dos quilomcrons. Classificao das hiperlipidemias secundrias: Hipertireoidismo aumento significativo de colesterol total, com aumento de triglicrides e com diminuio/aumento de HDL. A funo da tireoide est relacionada com produo hormonal e metabolismo de lipdeos e protenas. A caracterstica do individuo apresentar acmulo de gordura (obesidade) e aumento de expresso da apo B-100. Sndrome nefrtica aumento de colesterol total e triglicrides e normalmente inibio de HDL. O individuo tem alterao da funo renal que leva a alterao de funo heptica de produo de apo. Insuficincia renal crnica aumento de colesterol total e triglicrides e diminuio de HDL. Idem ao mencionado acima. Diabetes mellitus/Obesidade no h aumento de colesterol total, aumento de triglicrides e diminuio de HDL. Relacionado ao sedentarismo. O aumento de triglicrides se deve ao aumento de substrato que a glicose. Ictercia obstrutiva/Litase biliar aumento significativo de colesterol total porque onde o colesterol armazenado. H aumento de expresso dos sais biliares que esto associados albumina e, com isso, h aumento de colesterol. Alcoolismo aumento de triglicrides e HDL. O alcoolismo leva a aumento de substrato de triglicrides que o acetil coA. Medicamentos para controle de presso arterial que esto relacionados com aumento de triglicrides e diminuio de HDL (normalmente so metabolizados no fgado). Os anticoncepcionais, corticoides e anabolizantes promovem o aumento de colesterol total. O estrgeno promove o aumento de triglicrides, assim como, os anticoncepcionais e corticoides. Praticamente quase todos promovem diminuio do HDL. Mtodos analticos Dosagem de lipdeos: colesterol, triglicrides, colesterol HDL e LDL, eletroforese de -globulinas e LDL migra com as -globulinas), dosagem de apolipoprotenas A-I e B-100 (no ensaio de rotina porque caro; a finalidade para efeito de diagnostico, estimar a causa).

Metas lipdicas Preveno primaria em pacientes de alto risco (individuo com LDL-colesterol aumentado, placa de ateroma e associao com outras doenas e fatores de risco como hipertenso, diabetes, tabagismo, alcoolismo e obesidade): Colesterol < 200 mg/dL LDL-colesterol < 100 mg/dL HDL-colesterol > 40 mg/dL e em diabticos HDL-colesterol >45 mg/dL TG < 150 mg/dL Preveno primaria em paciente de risco mdio: Colesterol < 200 mg/dL LDL-colesterol < 130 mg/dL HDL-colesterol >40 mg/dL TG < 150 mg/dL Preveno primaria em pacientes de risco baixo: Colesterol < 200 mg/dL LDL-colesterol < 130 mg/dL (tolera-se at 160 mg/dL) HDL-colesterol >40 mg/dL TG < 150 mg/dL Tratamento Frmacos redutores de lipdeos: Estatinas inibem de forma competitiva e reversvel a HMG coA redutase (sntese de colesterol endgena), podendo ser por um perodo de tempo curto, como a sinvastatina (zoocor) e a lovastatina (mevacor) ou por um perodo mais longo, como a atorvastatina (liptor) e a rosuvastatina (crestor). Fibratos diminuem triglicrides agindo em nvel de DNA aumentando a expresso de genes que produzem lipoprotena lipase, como lipless e cedur. Inibidores de absoro do colesterol, como ezetimiba e resinas de troca inica forte ou ligantes de cidos biliares (colestiramina), que levam a diminuio de colesterol e aumento de sais biliares excretados nas fezes. Acido nicotnico e seus derivados, como vitamina B3, agem em dois locais: celulas hepticas diminui a produo de VLDL e LDL e aumenta a produo de HDL; e adipcitos tem receptor para protena G e leva ao aumento de liplise (aumento de lipoprotena lipase). Derivados de leos de peixe, como mega-3, que diminuem os triglicrides.

No h tratamento para o tipo I porque os quilomcrons provm da dieta, ento o controle feito a partir da alimentao balanceada. OBSERVAO: o para o tipo V o tratamento do quadro est errado, pois ele feito a partir de combinaes de fibratos, niacina (vitamina B3), derivados de leos de peixe e estatinas. Isso se deve ao fato de os VLDL no serem provenientes da dieta e s a alimentao balanceada no seria suficiente. Leses associadas as dislipidemias Xantoma acmulo de colesterol (LDL-colesterol alto) na pele e nas plpebras e de triglicrides no arco corneano. Hepatoesplenomegalia aumento de triglicrides.