Princípios de neurociência – Kandel 5º Ed.

Em todos os sistemas biológicos, do mais primitivo ao mais desenvolvido, o bloco

de construção é a célula, que são organizadas em módulos funcionais que são repetidos em
um sistema biológico complexo. O encéfalo dos vertebrados é o exemplo mais complexo do
sistema modular. Os sistemas biológicos complexos tem outra característica estrutural, eles
são arquitetônicos, ou seja, tem sua anatomia, sua estrutura fina, a sua bioquímica e uma
função biológica específica. Deste modo, a construção do encéfalo, e a biologia ceular, a
biofísica e a bioquímica de seus neurônios componentes refletem sua função fundamental,
que é mediar o comportamento.

A grande diversidade de células tem suas propriedades que dão suporte para a
formação estrutural e complexa do sistema nervoso, há 3 propriedades em específico que são
fundamentais para a conformação cerebral:

1. O neurônio é polarizado, possui dendritos receptores em uma

extremidade e axônios, comunicando-se com terminais sinápticos na outra ponta. Esta
polarização de propriedades funcionais é usada para restringir o fluxo dos impulsos em
uma direção.
2. O neurônio é excitável elétrica e quimicamente, sua membrana celular
possui proteínas especializadas, canais iônicos e receptores, que permitem a entrada e
saída de íons inorgânicos específicos, criando assim corrente elétrica que altera a
voltagem através da membrana.
3. O neurônio possui proteínas e organelas que dotam de propriedade
secretora especializadas, que permitem liberar os neurônios transmissores nas
sinapses.

O inicio de um sinal depende de canais iônicos na membrana celular que

se abrem na resposta a alteração na voltagem da membrana e neurotransmissores
liberados por outras células nervosas.
Os neurônios se utilizam de três principais classes de canais para sinalizar:
1. Canais de vazamento que geram o potencial de repouso e estão na
base das propriedades passivas dos neurônios que determinam o curso temporal dos
potenciais sinápticos.
 2. Canais dependentes de voltagem que são responsáveis pelas
correntes ativas que geram o potencial de ação.
3. Canais ativados por ligantes que se abrem em resposta a
neurotransmissores para gerar sinais sinápticos.

Cap. 4 AS CÉLLULAS DO SISTEMA NERVOSO

Neurônios e células gliais: as células das quais o sistema nervoso é feito

compartilham muitas características com as células em geral. Entretanto os neurônios
possuem propriedades de se comunicarem de forma precisa e rápida em conexões
locais e em partes distantes do corpo.
1. As células possuem assimetria, sendo que ao apresentar dendritos e
axônios transmissores, possibilita-se um arranjo basal de sinalizador unilateral.
2. Os neurônios são elétrica e quimicamente excitáveis, a membrana
celular do neurônio contém proteínas especializadas, canais iônicos e receptores, que
facilitam o fluxo de íons, o que redistribui a carga e cria corrente elétrica que altera a
voltagem através da membrana. Essa mudança ao longo do axônio produz uma série
de alterações ao longo do axônio o que é chamado de potencial de ação.

As células gliais são menos excitáveis, mais sua membranas tem proteínas
transportadoras que facilitam a entrada de íons, bem com proteínas, que removem moléculas
neurotransmissoras do espaço extracelular, regulando a função neuronal.

Os neurônios e a células gliais compartilham muitas características estruturais e

moleculares.

Tanto neurônios quanto Glia se desenvolvem a partir do tecido neuroepilelial no

sistema nervoso embrionário, e assim compartilham características estruturais moleculares. Os
limites dessas células são definidos pelas membranas plasmáticas chamadas de plasmanemas,
que apresentam uma estrutura de bicamada assimétrica, como todas as membranas
biológicas, e provê a barreira hidrofóbica impermeável para as substãncias hidrosolúveis, o
citoplasma tem dois componentes principais: o citosol as organelas membranosas.
 64

O citsol é a fase aquosa do citoplasma, somente poucas proteínas estão livres

dessa solução. A maioria das proteínas está organizada em complexos funcionais. Uma
especialidade.

Os ribossomos, organelas nas quais as moléculas de RNA mensageiro são

traduzidas, são compostos de várias subunidades protéicas, os proteassomos, organelas
multienzimáticas grandes que degradam proteínas ubiquitinadas, estão também presentes no
citosol. As organelas membranosas, o segundo grande componente do citoplasma, são as
organelas membranosas incluem as mitocôndrias, e os peroxissomos, bem como um sistema
complexo de túbulos vesículas e cisternas do aparelho vacuolar.

A mitocôndria e os peroxissomos processam o oxigênio molecular, as primeira

gera ATP, a qual gera energia celular, enquanto os peroxissomos previnem o acúmulo de
peróxidos de hidrogênio, um agente oxidante.

O aparelho vacuolar inclui o retículo endoplasmático liso, o aparelho de Golgi, as

vesículas secretoras, os endossomos, os lisossomos e uma multiplicidade de vesículas
transportadora de interconectam vários compartimentos.

Os sub compartimentos deste sistema são conectados e auxiliam na transposição

de um local para outro, por meio de vesículas de transportes, as proteínas e fosfolipídeos
sintetizados no retículo endoplasmático rugoso, e liso são transportadas para o complexo de
golgi, e então para as vesículas secretoras que esvaziam os conteúdos quando a membrana da
vesícula fusiona-se com a membrana plasmática ( exocitose). Essa via secretora serve para
adicionar componentes membranosos a membrana plasmática e também para descarregr os
conteúdos da vesícula secretora no espaço extracelular.

Por sua vez a membrana plasmática é recaptada sob forma de vesículas

endocística ( endocitose, estas vesículas são incorporadas pelos endossomos iniciais,
organizando compartimentos que ficam centrados na periferia da célula. A membrana
internalizad, que contém proteínas específicas como receptores é então ou transportada de
volta para a membrana plasmática por vesículas para reciclagem, ou direcionadas para os
endossomos tradios e eventualmente lisossomos maduros para degradação.

(66)
 Uma porção especializada do retículo endoplasmático rugoso forma o envoltório
nuclear, uma cisterna esférica e achatada que circunda o DNA cromossômico e suas proteínas
associadas.

O citoesqueleto determina a forma da célula

O citosqueleto determina a forma de uma célula e é responsável pela distribuição

assimétrica das organelas dentro do citoplasma, ele inclui 3 estruturas filamentosas:
microtúbulos, neofilamentos e microfilamentos.

Os microtúbulos formam grandes arcabouços que se estendem por todo o

neurônio e tem um papel fundamental no desenvolvimento e na manutenção do formato
celular. Um único microtúbulo pode atingir o comprimento de até 0,01m. Estes são
construídos por protofilamnetos, cada um dos quais constituído de múltiplos pares de
subunidades de tubulina organizadas de forma longitudinal.

A tubulina tem uma estrutura polar, a extremidade negativa está orientada para
o centro da célula, enquanto a extremidade positiva se estende em direção a periferia, tanto
para dendritos quanto para axônios.

Os microtúbulos crescem pela adição de dímeros de tubulina ligados a trifosfato

de guanosina (GTP) NA SUA EXTREMIDADE POSITIVA, a extremidade que se estende para a
periferia. Logo após a polimerização, o GTP é hidrolizado em difosfato de guansina (GDP)
QUANDO um microtúbulo para de crescer sua extremidade positiva é recoberta por um
monômero de tubulina ligado ao GDP.

Em função da baixa afinidade de tubulina ligada a GDP, pelo polímero esse fato
levaria a depolimerização catastrífica, a menos que os microtúbulos estejam estabilizados pela
interação com outras proteínas.

Enquanto os microtúblos sofrem ciclos rápidos de polimerização e

despolimerização nas células em divisão, eles são muito mais estáveis nos dendritos e nos
axônios maduros. Esta estabilidade é fornecida pelas proteínas associadas a microtúbulos,
MAPS que promovem a polimerização orientada e a ligação dos polímeros de tubulina. Os
MAPS se diferenciam entre os neurônios e dendritos. Na doença de alzzeheimer e em
distúrbios degenerativos as proteínas TA, estão modificadas e polimerizadas de forma
anormal.
 67

A tau é uma proteína ligante de micrtúbulo, geralmente presente nas células

nervosas, na doença de Alzheimer, agregados anormais de tau são visíveis ao microscópio
óptico em neurônios de células gliais, bem como no espaço extracelular. Moléculas tau
hiperfosforiladas dispostas em longos polímeros finos se arranjam formando filamentos
helicoidais pareados. Feixes de polímeros conhecidos como emaranhados neurofibrilares, se
acumulam nos corpos celulares, nos dendritos e nos axônios dos neurônios.

O acúmulo da tau pode perturbar a polimirelização da tubulina o que interfere no

transporte axonal e a forma do neurônio não é mantida.

Acúmulos podem ser encontrados em nerônios de pacientes com paralisia supra

neuclear progressiva, um distúrbio de movimento, e em pacientes com demência
frontotemporal e doenças degenerativas que afetam o lobo frontal e temporal.

Na doença de Parkinson agregados anormais de alfa-sinucleína se acumulam no

corpo celular, como a tau, este componente é constituinte solúvel normal da célula.
Entretanto na doença de Parkinson ela torna-se insolúvel, formando inclusões esféricas
denominadas corpos de Lewy.

Este acúmulo anormal de proteína prejudica a fisiologia dos neurônios e das

células gliais, por um lado, e os acúmulos podem formar-se em respostas a alterações no
processamento pós traducional de proteínas e servem para isolar as proteínas anormais,
permitindo assim as atividades normais das células. Por ou lado, os acúmulos podem
interromper as atividades celulares, como o tráfego de membrana e transporte axonal e
dendritico. Além disso, as proteínas alteradas podem ter, efeitos prejudiciais, além das
agregações.

Os neurofilmentos estão relacionados com os filamentos intermediários de outros

tipos de células, incluindo as citoqueratinas nas células epiteliais, proteínas ácidas fibrilar glial
nos astrócitos e a desmina nos músculos.
 Diferente dos microtúbluos ,os neurofilamentos são estáveis e quase totalmente
polimerizados na célula.

Os microtúbulos e microfilamentos sofrem ciclos de polimerização e

despolimerização. Em um dado momento, metade do total de actina de uma elula pode existir
como monômeros não polimerizados.

A conformação daactina é controlada por proteínas de ligação, as quais facilitam a

agregação e limitam o comprimento do polímero cobrindo ou cortando a extremidade do
filamento que está crescendo rapidamente. Outras proteínas de ligação cruzadas reúnem
feixes de microfilamentos. O estado dinâmico dos microtúbulos e microfilamentos permite
que um neurônio maduro retraia um axônio ou dendrito envelhecido e estenda novos.
Acredita-se que esta plasticidade estrutural seja um fator fundamental nas alterações das
conexões e na eficiência sináptica e, portanto nos mecanismos celulares da memória de longa
duração e de aprendizado.

Além de servir como citoesqueleto, os microtúbulos e filamentos de actina atuam

como trilhas ao longo das quais organelas e proteínas que são direcionadas por motores
moleculares.

As partículas protéicas e organelas são transportadas ativamente ao longo dos

axônio e dos dendritos

Nos neurônios, a maioria das proteíns é produzidas no corpo celular a

partir do Mrna. Exemplos importantes são as sínteses de enzimas de biosínteses
de neurotransmissores, componentes de membranas de vesículas sinápticas e
peptídeos para neurosecreção.
Uma vez que os axônios e os terminais em geral se localizam a grande
distãncia do corpo, celular mecanismos de transportes são fundamentais para a
manutenção dessas regiões remotas.

O transporte axonal rápido carrega organelas membranosas

Organelas membranosas grandes são carregadas para terminais
axonais, e por este transporte rápido. Estas organela inclui precursores de
visículas sinápticas, vesícula grande elétrons-densas, mitocôndrias, elementos do
retículo endoplasmático liso, assim como partículas protéicas de RNAs.
 As proteínas e lipídes de organelas secretoras são sintetizadas no
retículo endoplasmático e transportado para o complexo de golgi, onde vesículas
contendo peptídeos e precursores de vesículas sinápticas movem-se ao longo do
axônio por transporte axonal.
Nas temrinações nervosas s vesículas sinápticas são agregadas e
carregadas com neurotransmissores não peptídicos, as vesículas siapticas e as
vesículas eletrodensas liberam conteúdo por exocitose.

As organelas que se movem pelo transporte rápido retrógrado são na

maioria das vezes endossomos gerados por atividade endócita nas terminações
nervosas, mitocôndrias e elementos do retículo endoplasmático. Muito destes
componentes são degradados nos lisossomos. O transporte rápido, retrógrado
também fornece sinalizações que regulam a expressão gênica no núcleo do
neurônio.
Certas toxinas, assim como os hormônios, são transportados ao longo
do axônio em direção ao corpo celular, as primeiras podem ser o tétano, vírus da
herpes, da raiva e poliomielite.
A condução em direção ao corpo celular que perpassa o axônio é 2x
menor do que a velocidade do corpo celular a periferia do neurônio. Assim como
no transporte em direção a periferia as partículas se movimentam pelos
microtúbulos. A molécula motora para o transporte retrógrado é uma ATPase
associada ao microtúbulo chamada MAP -1C.
As cabeças globulares dessas moléculas se ligam aos micrtúblos e
atuam como motores se movendo em direção á extremidade negativa (-) do
polímero. Como ocorre com a cinesina, o outro terminal liga-se á organela que
está sendo deslocada.
Os microtubulos também transportam m RNA e RNA ribssômico, que
são carregados em partículas formadas com proteínas de ligação ao RNA. Essas
proteínas tem sido caracterizadas em sistemas nervosos tanto em vertebrados,
quanto invertebrados e incluem a proteína de ligação ao elemento de
poliadenilação citoplasmática, a proteína do X frágil, e as proteínas Hu, NOVA. As
atividades dessas proteínas são criticas, seres humanos com mutações nos genes
do X frágil são retardados e tem defeito na medula epinal.
 Proteínas, ribossomos e m RNA estão concentrados na base dos
espinhos dendríticos, somente grupos seletos de m RNA são transportados para os
terminais nervosos que são:
MAP -2, SUBunidades de proteína alfa-quinase, dependentes de Ca ²+,
eles são trazidos nos dendritos em respostas ás atividades no neurônio pré
sináptico. Acredita-se que essa síntese protéica local seja importante na
manutenção das alterações moleculares na sinapse, que promovem a memória de
longa duração no aprendizado.

O transporte axonal lento carrega proteínas citosólicas e elementos

do citoesqueleto.

Proteínas cistosólicas e proteínas do citoesqueletos são transportadas

do corpo celular por um transporte axonal lento. O transporte lento ocorre
somente na direção anterógrada e consiste em pelo menos dois componentes
cinéticos que carregam proteínas diferentes a velocidades diferentes.
O componente viaja em uma velocidade de 2 mm por dia e carrega
proteínas que constituem os elementos fibrilares do citoesqueleto: as subunidades
de neurofilamentos e as subunidades de alfa e beta tubulina dos micrtúbulos.
Essas proteínas fibrosas constituem 75% dos elementos de lenta velocidade.
Os microtúbulos são transportados polimerizados por um mecanismo
que envolve o deslizamento desses microtúbulos, no qual microtúbulos pré
organizados relativamente curtos se movem ao longo dos microtúbulos já
existentes.
Outro componente de transporte axonal lento é aproximadamente
duas vezes mais rápido do que o mais lento, ele transporta clatrina, actina e
proteínas que ligam a actina, assim como variedades de enzimas e outras
proteínas.

As proteínas são produzidas nos neurônios como em outra células

secretoras, proteínas de membrana e secreção são sintetizadas modificadas no
retículo endoplasmático.

Os m RNA para proteínas a serem secretadas e membranas são

traduzidos conjugados á membrana do retículo endoplasmático rugoso e seus
produtos polipeptídicos são extensivamente processados no interior do lúmen do
retículo endoplasmático. A maioria dos polipepitídicos destinados a se tornarem
proteína é deslocados através da membrana do retículo endoplasmático rugosos
durante a síntese, em um processo chamado de transferência contraducional.
Essa transferência é possível porque o local onde as proteínas são
sintetizadas , se ligam á superfície citisólica do retículo, a transferência completa
da cadeia polipeptídica para o interior do lúmen do retículo produz uma proteína
de secreção, um exemplo importante são os peptídios neuroativos.
Considerando que uma cadeia polipeptídica pode tecer seu caminho
pela membrana muitas vezes durante a síntese, muitas configurações através da
membrana são possíveis dependendo da sequência primária de aminoácidos da
proteína.
Algumas proteínas transportadas para o interior do retículo
endoplasmática permanecem lá, outras são deslocadas para outros
compartimentos do aparelho vacuolar para a membrana plasmática, ou são
secretadas para o espaço extra celular, as proteínas que são processadas no
retículo endoplasmático são extensivamente modificadas.
Uma modificação é a formação de ligações dissulfeto,
intramoleculares, causadas pela oxidação dos pares de cadeias laterais sulfídrila,
um processo que não pode ocorrer no ambiente redutor do citosol. As ligações
dissulfeto são fundamentais para a estrutura terciária dessas proteínas.
Até pouco tempo, acreditava-se que o processo de proteólise seletiva
regulada de proteínas, que opera no citosol de todas as regiões do neurônio, era
primeiramente direcionado a proteínas que estivessem mal dobradas,
desnaturadas, envelhecidas ou danificadas, agora e sabe que a proteólise mediada
pela ubiquitina pode ser regulada pela atividade neuronal e tem papéis específicos
em vários processos neuronais, incluindo a sinaptogênese e o armazenamento de
memória de longo prazo.
Outra modificação protéica importante é a glicosilação que ocorre
em grupos amino dos resíduos de asparagina, e resulta na adição em bloco de
cadeia de polissacarídeo. Essas cadeias são arranjadas dentro do retículo
endoplasmático por uma série de reações controladas por chaperonas, incluindo
proteínas de choque térmico, calnexina e calreticulina.
Devido a grande especificidade química das porções de
oligossacarídeo essas modificações podem ter implicações importantes para a
função celular. Por exemplo célula-celula, que ocorrem durante o
desenvolvimento baseiam-se no reconhecimento molecular entre as glicoprotéicas
nas superfícies das duas células que estão interagindo. Ainda, visto que
determinada proteína pode ter cadeias oligossacarídeas um tanto diferentes, a
glicosilação pode diversificar a função de uma proteína. Isso pode deixar a
proteína mais hidrofílica ajustando a sua capacidade de se ligar a parceiros
macromoleculares e retardar a sua degradação.
Uma modificação pós tradução interessante do m RNA é o RNA de
interferência (RNAi) a destruição objetivada dos RNA de fita dupla. Esse
mecanismo, o qual se acredita tenha surgido para proteger a célula contra os vírus
e outros fragmentos de ácidos nucléicos sem valor, bloqueia a síntese de uma
dada proteína alvo. Rna de fita dupla são captados por um complexo enzimático
que quebra a molécula em oligômeros. As sequencias de RNA são retidas pelo
complexo. Como resultado, qualquer fita de RNA homólogo em hibridização, tanto
de fita simples, como de fita dupla serão destruídas. O processo é regenerativo: o
complexo retém um fragmento em hibridização e continua a destruir outras
moléculas de RNA, até que nenhuma mais permaneça na célula. Embora o papel
fisiológico do RNA i, nas células normais não esteja bem esclarecido, sua
transfecção ou injeção nas células é de grande importância na clinica
experimental.

Proteínas de secreção são modificadas no aparelho de Golgi

As proteínas que saem do retículo endoplasmático são levadas em

vesículas de transporte para o aparelho de golgi, onde são modificadas e então
transportadas para os terminais sinápticos e para outras partes da membrana
plasmática. O aparelho de Golgi parece um agrupamento de sacos membranosos
empilhados uns sobre os outros em grandes pilhas.
O mecanismo em que as vesículas são transportadas entre os locais
das vias secretoras endocíticas é conservado desde procariotos até os neurônios e
a glia de organismos multicelulares. As vesículas de transporte desenvolvem-se a
partir de membranas, começando com a agregação de proteínas que formam
capas, ou proteínas de revestimentos, em locais específicos da superfície citosólica
da membrana. Uma capa tem duas funções, ela forma estruturas tipo gaiolas
rígidas, que produzem envaginações da membrana para um formato de broto, e
seleciona a carga protéica a ser incorporada nas vesículas.
Eexistem vários tipos de capas, capas de clatrina auxiliam na
penetração da membrana do aparelho de golgi e na membrana plasmática
durante a endocitose. Duas outras capas, COPI E COPII, cobrem vesículas de
transporte que se deslocam entre o retículo endoplasmático e o aparelho de golgi.
As capas se dissolvem logo que a vesícula formada esteja livre. A
fusão de vesículas com a membrana alvo é mediada por uma cascata de interações
moleculares, a mais importante sendo o reconhecimento recíproco de pequenas
proteínas nas superfície cistósólica das duas membranas em interação, receptores
vesiculares de proteínas de fixação a fator sensível a N-etilmaleimida solúvel. As
ações dessas pequenas proteínas serão discutidas no capitulo 12 em conexão com
a forma como asvesículas sinápticas liberam os neurotransmissores nas sinapses.
As vesículas do retículo endoplasmático chegam ao lado do aparelho
de Golgi voltado para o núcleo da célula, e fundem-se com as suas membranas
para liberar suas conteúdos dentro do aparelho de Golgi. Essas proteínas trafegam
de um lado a outro no aparelho de Golgi (cis – trans) sofrendo uma série de
transformações enzimáticas. Cada sistern de Golgi ou um conjunto de cisternas é
especializado em um tipo particular de reação. Vários tipos de modificações
protéicas, algumas da quais começam no retículo endoplasmático, ocorrem dentro
do aparelho de Golgi propriamente dito ou dentro do local de transporte
adjacente ao seu lado tran, a rede trans-golgi, essa transição compreende a adição
de oligossacarídeo ligados a N, glicosilação em átomos de oxigênio, fosforilização e
sulfatação.

Ambas as proteínas, solúveis e ligadas a membrana, que trafegam

pelo aparelho de Golgi ssaem da rede trans-golgi em uma divrsidade de vesículas
que tem composições moleculares e destinos diferentes. As proteínas
transportadas da rede trans-Golgi incluem produtos de secressão, assim como
componentes recém sintetizados para a membrana plasmática, endossomos e
outras organelas membranosas.
Uma classe de vesículas recém sintetizadas na membrana plasmática
e proteínas que ao secretadas continuamente, essas se fundem com a membrana
plasmática de uma maneira não regulada, um tipo importante dessas vesículas
transporta as encimas lisossomais aos endossomos tardios.
 Outra classe de vesículas transportam proteínas de secreção que são
liberadas por estímulos extracelular ( secreção regulada). Um tipo armazena os
produtos de secreção, tais como peptídeos neuroativos, em altas concentrações.
Chamadas de vesículas grandes de centro denso, DEVIDO AO SEU ASPECTO
ELETRO DENSO. Essas vesículas são semelhantes em função e biogênsse aos
glánulos contendo peptídeos das células endócrinas. Vesículas grandes de centro
denso são destinadas principalmente aos axônios, mas podem ser encontradas em
todas as regiões do neurônio.
Elas se acumulam no citoplasma logo abaixo da membrana plasmática
e estão concentradas nos terminais axonais ,onde sofrem exocitose controlada
pelo CA²+.
As moléculas neurotransmisoras armaenadas nas vesículas sinápticas
são liberadas por exocitose regulada pelo influxo de Ca²+ através de canais
próximos ao local de liberação.

Membrana de superfície e substância extracelulares são recicladas

na célula.
O trânsito vesicular em direção a superfície da célula está
continuamente em equilíbrio com uma trânsito endocítico da membrana
plasmática para as organelas internas. Este transito é essencial para a manutenção
da área da membrana plasmática em um estado estável. Ele pode alterar as
atividades de muitas moléculas reguladoras importantes na superfície celular.
Também pode remover nutrientes e moléculas como ligantes de receptores
descartados e proteínas de membranas danificadas, para os compartimentos de
degradação das células. Finalmente, ele serve para reciclar vesículas sinápticas nas
terminações nervosas.
Uma fração significativa do trânsito endocitico ocorre em vesículas
revestidas com clatrina. A capa interage seletivamente por meio de receptores
transmambrana com moléculas extracelulares que serão captadas para o interior
da célula. Por este motivo, a captação mediada por clatrina geralmente é referida
como endocitose mediada por receptor. As vesículas no final descartam suas capas
de clatrina e fundem-se com os endossomos iniciais, nos quais as proteínas a
serem recicladas para a superfície da célula são separadas daquelas destinadas
para outras organelas intracelulares.
 As células da glia desempenham diversos papéis na função neural, a
GLIA FORMA AS BAINHAS ISOLANTES PARA OS AXÔNIOS.
A principal função dos oligodendrócitos e das células de Schawann é
fornecer um material isolante que permite a rápida condução de sinais elétricos ao
longo do axônio. Essas células produzem finas camadas de mielina que se enrolam
em volta do axônio.
A mielina do sistema nervoso central é semelhante, mas não idêntica
a do sistema periférico.
Ambos os tipos de células gliais produzem mielina somente para
segmentos dos axônios. Isso acontece porque o axônio não é continuamente
envolvido por mielina, uma característica que facilita a propagação dos potenciais
de ação.
O numero de camadas de mielina em um axônio é proporcional ao
seu diâmetro, axônios maiores tem bainha mais espessa. Os de diâmetro muito
pequeno não são mielinizados, sendo que estes conduzem os potenciais de ação
de forma muito mais vagarosa.
A estrutura em forma de lâmina é conseqüência de como a mielina é
formada, a partir da membrana plasmática da célula glial.
No desenvolvimento do sistema nervoso periférico, antes de ocorrer
a mielinização, o axônio se localiza dentro de uma pequena depressão formada
pelas células de Schawann. Estas se localizam em intervalos regulares ao longo do
axônio que se tornam em segmentos mielinizados.
A medida em que o axônio é envelopado, o ciptolasma da célula de
Schawann é espremido de maneira a formar uma estrutura lamelar compacta.
Os segmentos regularmente espaçados da bainha de mielina são
separados por fendas não mielinizadas, chamadas de nódulos de ranvier, onde a
membrana plasmática do axônio fica exposta ao espaço extracelular por
aproximandamente 1nanômetro. Esta formação produz maior velocidade na
condução do impulso, que viaja em torno de 100 metros por segundo, pela
condução de saltos. Os nodos são excitados com facilidade, pois tem um limiar
baixo. Na porção da membrana do axônio onde se situam os nódulos, a densidade
dos canais dos canais de sódio, que gera o potencial de ação é de
aproximadamente 50x maior do que regiões cobertas por mielinas. Varias
moléculas de adesão clular nas regiões paranodais mantem os limites da mielina
estabilizados.
 A mielina tem uma camada bimolecular de lipídeos, intercalada com
uma camada protéica, sua composição é semelhante a membrana plasmática,
consistindo em 70% lipídeo e 30% proteína, com elevadas concentrações de
colesterol e fosfolipideo.
no sistema nervoso central, a mielina tem dias proteínas principais:
priteína básica da Mielina, uma pequena proteína carregada positivamente que
está situada na superfície citiplasmática da mielina copacta, e a proteína
citoplasmática da mielina compacta, e a proteína polipepitídica, uma proteína
hidrofóbica integral da membrana. Provavelmente ambas forneçam estabilidade
para a bainha. As duas proteínas tem sido implicadas como importantes
autoantígenos contra os quais o sistema imunitário pode reagir para produzir
esclerose múltipla.
No sistema nervoso periférico, a mielina tem uma proteína principal
Pº, ASSIM COMO UMMA PROTEÍNA HIDROFÓBICA, PMP22. Reações autoimunes
contra essas proteínas produzem uma neuropatia de desmielinização contra essas
proteínas, a síndrome é chamada de Guilian –Barré. Mutações em genes da
proteína da mielina também causam uma variedade de doenças desmielinizantes
em ambos os axônios, centrais e periféricos. A desmielinização diminui ou até
interrompe o potencial de ação de um axônio afetado, pois deixa que a corrente
elétrica escape para fora da membrana axonal, Portanto, doenças
desmielinizantes tem efeitos devastadores nos circuitos neuronais do encéfalo, na
medula espinal e no sistema nervoso periférico.
 os axônios do sistema nervoso central estão envoltos por várias
camadas de mielina produzidas pelos oligodendrócitos. Cada oligodendrócito
pode mielinizar vários neurônios.

Os astrócitos auxiliam na sinalização sináptica

Os astrócitos são células gliais em forma de estrela encontradas por
todo o encéfalo, na verdade eles constituem cerca da metade d número de células
do encéfalo.
eles constituem partes importantes na regulação nutricional dos
neurônios e na regulação das concentrações de íons e de neurotransmissores no
espaço extracelular. Os astrócitos e os neurônios se comunicam uns co os outros
para modular a sinalização sináptica de forma que ainda são pouco
compreendidas.
Os astrócitos possuem um grande número de processos finos que
rodeiam todos os vasos sanguíneos do encéfalo e envolvem sinapses ou grupos de
sinapses. Por sua intima ligação física com as sinapses os astrócitos são capazes de
regular a concentração extracelular de íons, neurotransmissores e outras
moléculas.Mas de que forma esta regulação é feita?
o primeiro papel fisiológico reconhecido foi o de tamponamento de
K+, quando os neurônios disparam potenciais de ação, eles liberam íons de K+ para
o espaço extracelular. Visto que os astrócitos tem grandes concentrações de
canais de K+, nas suas membranas, eles podem atuar como tampões espaciais,
eles captam K+ EM LOCAIS de atividades neuronais, principalmente nas sinapses,e
o liberam em contatos distantes com os vasos sanguineos.
Os astrócitos podem acumular K+ em um lugar restrito, dentro dos
processos citoplasmáticos, junto com íons Cl- e água. Infelizmente o acúmulo de
íons e água nos astrócitos podem contribuir para edema encefálico grave após
traumatismo craniano. Os astrócitos também regulam a concentração de
neurotransmissores no encéfalo. Por exemplo, transportadores de alta afinidade
localizados na membrana plasmática do astrócito captam rapidamente o
neurotrasnsmissor glutamato na fenda sináptica. Uma vez dentro da célula glial, o
glutamato é convertido em glutamiana pela enzima da glutamina sintetase. A
glutamina é entrão transferida aos neurônio, onde serve como um precursor
imediato do glutamato. A concentração de glutamato pode levar a morte dos
 neurônio, um processo chamado de excitotoxidade. Os astrócitos também
degradam a dopamina, noradrenalina e serotonina.
Os astrócitos detectam quando os neurônios estão ativos, pois são
despolarizados por K+ liberado pelos neurônios e temm receptores para
neurotransmissores semelhantes aos dos neurônios. As células gliais de Bergmann
no cerebelo expressam receptores de glutamato. Assim o glutamato liberado nas
sinapses cerebelares afetam não apenas os neurônios pós sinápticos, mas também
os astrócitos próximos a sinapse.
A ligação destes ligantes a receptores da célula glial aumenta a
concentração de Ca+ livre intracelular, fato que tem várias conseqüências
importantes. Os processos de astrócitos conectam-se aqueles astrócitos vizinhos
por meio de junções comunicativas, que permitem a transferência de íons e de
pequenas moléculas entre muitas células. O aumento de Ca+ livre dentro da célula
de astrócito aumenta a concentração de astrócitos próximos. A dispersão de Ca+²
através da rede de astrócitos ocorre ao longo de centenas de micrômetros. É
provável que as ondas de Calcio module a atividade neuronal próxima por acionar
a liberação de nutrientes e regular o fluxo sanguíneo. Um aumento de cálcio nos
astrócitos leva a secreção de sinais que aumentam a função sinaptica, mas os
componentes moleculares específicos destes sinais não são entendidos.

Os astrócitos também são importantes para o desenvolvimento das sinapses. Eles preparam a
superfície dos neurônios para a formação de sinapses e estabilizam as sinapses recém
formadas, secretando substâncias chamadas trombopondinas, que promovem a formação de
novas sinapses. Em situações patológicas, como a cromatólise causada por uma lesão axonal ,
os astrócitos e as terminações pré-siapticas temporariamente retraem-se dos corpos celulares
pós-sinapticos lesionados. Os astrócitos liberam fatores neurotróficos e gliotróficos que
promovem o desenvolvimento e a sobrevivência dos neurônio e dos oligodendrócitos. Os
astrócitos também protegem outras células dos efeitos do estresse oxidativo. Por exemplo, a
glutotationa peroxidase nos astrócitos eliminam as substâncias tóxicas dos radicais livres de
oxigênio liberados durante a hipóxia, inflamação e degeneração neuronal.

Finalmente os astrócitos envolvem pequenas arteríolas e capitalares em todo o encéfalo,

estabelecendo contatos entre as terminações dos processos astrocitários e a lâmina basal em
torno da célula. O sistema nervoso central está separado da circulação geral, de forma que as
macromoléculas do sangue não entram passivamente no encéfalo ou na medula espinal, por
conta da barreira hematoencefálica. A barreira é resultante das junções de oclusão entre as
células endoteliais dos capilares cerebrais, uma característica que não ocorre em capilares
cerebrais, ou em outras partes do corpo. Entretanto as células endoteliais tem diversas
propriedades de transporte que permitem em algumas moléculas passem através delas para o
sistema nervoso. Devido ao intimo contato entre os vasos sanguíneos e os astrócitos, as
moléculas transportadas, como a glicose, ficam em contato e podem ser captadas pelos pés
terminais dos astrócitos.

O plexo coróide e as células ependimárias produzem o liquido cerebroespinal

As células do epêndima do do plexo coróide são derivadas do neuroepitélio imaturo. O

epêndima, uma única camada de células cubóides ciladas, recobre todos os ventrículos
encefálicos, ajudando a mover o liquido cerebroespinal por meio do sistema ventricular. Em
vários locais os ventrículos laterais e no quarto ventrículo o epêndima é contínuo com células
do plexo coróide, as quais recobrem os finos vasos sanguíneos que se projetam para o interior
do ventrículo. Estas células epiteliais do plexo coróiode filtram o plasma do sangue e secretam
este ultrafiltrado como LCS.

As células da Micróglia no encéfalo originam-se da medula óssea

Diferente dos neurônios, astrócitos e oligodendrócitos, as células da micróglia não pertencem

a linhagem neuroectodermica. Em vez disso, elas derivam da medula óssea. Elas entram no
sistema nervoso central cedo durante o desenvolvimento e estão presente emtodas as regiões
do encéfalo durante toda a vida. Suas funções não são bem compreendidas, embora elas
provavelmente desempenhem papel na vigilância imunológica do sistema nervoso central,
sendo destinada a reagir contra invasores estranhos.

De todas as células do sistema nervoso central, as células da micróglia são as melhores em

processar e apresentar antígenos aos lifócitos e secretar citocinas e quimiocinas durante uma
inflamação. Dessa forma, servem para atrair os linfócitos, neutrófitos e monócitos para o
sistema nervoso central e aumentar a população de linfócitos, atividades imunológicas
importantes em infecções, acidentes vasculares e encefálicos e doenças desmielinizanes
mediadas imunológicamente. As Células da micróglia podem também tomar macrófagos
fazendo a limpeza de dendritos após infartos (acidentes vasculares encefálicos) ou outros
distúrbios neurológicos degenerativos.

Visão geral
A morfologia dos neurônios está de forma elegante adaptada para receber, conduzir,
processar e transmitir sinais. Os dendritos fornecem uma superfície altamente ramificada e
estendida para receber sinais. Os axônios conduzem impulsos elétricos rapidamente por
longas distâncias para ser terminais sinápticos, o quais liberam neurotransmissores sobre as
células-alvo. Embora todos os neurônios obedeçam a um mesmo padrão celular básico,
diferentes tipos de neurônios apresentam grande variação em suas características
morfológicas.

Neurônios de diferentes localizações diferente na complexidade de suas árvores dendríticas,

no grau de ramificações de axônio, bem como no número de terminações sinápticas que
formam e recebem. o significado funcional dessas diferenças morfológicas é evidente. Por
exemplo, os neurônios motores devem ter uma árvore de dendritos mais complexa do que os
neurônios sensoriais, visto que mesmo uma simples atividade do reflexo requer a integração
de muitos estímulos inibitórios e excitatórios.

Como será visto nos capítulos subseqüentes, diferentes tipos de neurônios tem diferentes
neurotransmissores. Em conjunto, essas diferenças bioquímicas, morfológicas e
eletrofisiológicas contribuem para a grande complexidade de processamento da informação
no encéfalo.

A maioria das proteínas neuronais é sintetizada no corpo celular, mas algumas sínteses
também ocorre nos dendritos e nos axônios. As proteínas recém formadas são dobradas com
auxílio de chaperonas, e sua estrutura final em geral é alternada por modificações pós
traducionais permanentes ou reversíveis. O destino final de uma proteína no neurônio
depende de sinais codificados em sua sequencia de aminoácidos. O transporte de proteínas
RNA ocorre com grande especificidade e resulta no transporte vetorial de componentes
seletos da membrana. O citoesqueleto fornece um arcabouço para transporte de organelas a
diferentes localizações intracelulares, além de controlar a forma do neurônio.

Como será visto nos capítulos posteriores, todos estes processos fundamentais da biologia
celular são profundamente controlados pela atividade elétrica, que produz as drásticas
alterações na estrutura e na função celular por meio das quais os circuitos neuronais se
adaptam a experiência ( aprendizado).

Finalmente, o sistema nervoso também contém diversos tipos de células glia. Os

oligodendrócitos e as células de Schwann produzem o isolamento da mielina que permite que
os axônios conduzam os sinais elétricos rapidamente. Os astrócitos envolvem outras partes do
neurônio, particularmente as sinapses. As células da glia controlam as concentrações de íon e
os neurotransmissores extracelulares e participam ativamente na formação e na função das
sinapses.

Os canais iônicos

Visão geral

A sinalização no encéfalo depende da capacidade das células nervosas de

responder estímulos muito pequenos com grande e rápida mudança na
diferença do potencial elétrico através da membrana celular. Nas células
sensoriais, o potencial de membrana é alterado em resposta a estimulo
físicos mínimos: receptores no olho detectam um simples fóton de luz,
neurônios olfatórios detectam uma simples molécula de substância
odorífera, e as células ciliadas na orelha interna respondem a pequenos
movimentos de dimensões atômicas. Essas respostas sensoriais levam
finalmente ao disparo de um potencial de ação o qual o potencial da
membrana é alterado em até 500 volts por segundo.

as mudanças rápidas no potencial de membrana que fundamentam a

sinalização por todo o sistema nervoso são mediadas por canais iônicos,
uma classe de proteínas integrais da membrana encontrada em todas as
células do corpo. Os canais iônicos das células nervosas estão
perfeitamente ajustados para responder a sinais físicos e químicos
específicos. Eles são também heterogêneos em partes diferentes do
sistema nervoso, tipos diferentes de canais realizam tarefas específicas de
sinalização.

Devido a seu importante papel na sinalização elétrica, o mau

funcionamento dos canais iônicos pode causar uma variedade de doenças
neurológicas. Doenças causadas por disfunção dos canais iônicos não
estão limitadas ao encéfalo: fibrose cística, doenças músculo esqueléticas
e certos tipos de arritimia. Ainda os canais iônicos são locais de ação para
drogas e fármaco, venenos ou toxinas. Portanto, exercem um papel
importante tanto na fisiologia normal como na fisiopatologia do sistema
nervoso.

Além dos canais iônicos há uma segunda classe que são as bombas, as
mais famosas são de Na+ e K+, estas bombas dependem de energia por
meio do ATP. elas não participam de sinalização neuronal rápida, ma são
importantes para o estabelecimento e a manutenção dos gradientes de
concentração de íons fisiologicamente importantes entre os meios intra e
extracelulares.

a sinalização rápida no sistema nervoso depende dos canais iônicos:

os canais iônicos tem três propriedades importantes:

1. Eles reconhecem e selecionam íons específicos.

2. Abrem e fecham em respostas a sinais específicos elétricoss,
mecânicos ou químicos.
3. Conduzem íons através da membrana.

os canais nos nervos e músculos conduzem íons através da membrana

celular em velocidades extremamente rápidas, proporcionando, um
grande fluxo de carga elétrica.

Até 100 milhões de íons, podem passar por meio de um único canal a cada
segundo. Essa corrente causa rápida mudança no potencial de membrana
necessário para sinalização. O fluxo rápido de íons através dos canais é
comparável a taxa de renovação mais rápidas enzimas, catalase e anidrase
carbônica, que são limitadas pela difusão do substrato.

com o grande fluxo iônico, os canais são muito seletivos para íons os quais
eles são permeáveis.Cada tipo de canal permite a passagem de somente
um ou poucos tipos de íons. Por exemplo, o potencial de membrana
negativo das células nervosas é grandemente determinado por uma classe
de canais K+, 100 vezes mais permeável que o Na+. Em contrapatida,
durante o potencial de ação, é ativada uma classe de canais de Na+ que é
10 a 20 vezes mais permeável que K+. Então o ponto chave da grande
versatilidade da sinalização neuronal é a ativação regulada de diferentes
classes de canais iônicos, dos quais cada um é seletivo para íons
específicos.

Muitos canais abrem e fecham mediante eventos específicos: há

canais que dependem de mudanças de potencial de membrana,
canais ativos por ligantes ( neurotransmissores químicos), e
dependentes de ação mecânica como pressão, temperatura ou
estiramento. Por outro lado, existem canais que estão abertos em
células durante o repouso, o fluxo iônico através destes canais de
repouso contribui para o potencial de repouso da membrana.
Os canais iônicos estão limitados a catalisar o movimento passivo de
íons a favor do gradiente de concentração e do gradiente elétrico.
Por exemplo, íons Na+ entras nas células por meio dos canais de
sódio dependentes da voltagem durante o potencial de ação,
porque a concentração de Na+ no meio extracelular é muito maior
do que o meio citoplasmático, os canais abertos permitem a difusão
de Na+ para dentro da célula a favor do seu gradiente de
concentração.
Com este movimento passivo de íons, o gradiente de concentração
dos íons Na+ por fim iria se dissipar, se não fosse as bombas iônicas.
Diferentes tipos de bombas iônicas mantem o gradiente de
concentração de Na+, K+, Ca+, Cl-. e outros íons.
Estas bombas diferente dos canais iônicos por motivos, o primeiro
é que os íons não fluem livremente como os canais, mas sofre uma
série de mudanças d conformação, como resultado a velocidade do
fluxo iônico através das bombas é de 100 a 100 mil vezes mais lenta
que os canais iônicos. A segunda diferença é que as bombas
necessitam de energia geralmente na forma de ATP, para
transportar os íons contra os gradientes elétricos e químicos. Este
movimento é chamado de transporte ativo.

Canais iônicos são proteínas transmembrana

Para saber por que as células nervosas utilizam canais, é necessário
entender a natureza da membrana plasmática e a físico-quimica de
íons em solução.
as membranas são estruturas de 6 a 8 nm de espessura, e consiste
em um mosaico de lipídeos e proteínas. A estrutura básica da
membrana é formada por uma dupla camada de fosfolipídeos. As
proteína integrais da membrana, incluindo os canais iônicos, estão
embebidas nessa dupla camada contínua de lipídeos.
Os lipídeos não se misturam com água, são hidrofóbicos, em
contrapartida, os íons dentro e fora da célula são fortemente
atraídos por água – hidrofílicos.
O íons são atraídos pela água pois a mesma é formada por
moléculas dipolares, embora a carga elétrica resultante seja zero, a
carga é separada dentro da molécula. O átomo de oxigênio na
molécula de água tende a atrair elétrons, e portanto, tem uma
pequena carga negativa, ao passo que os átomos de hidrogênio tem
uma carga positiva.
como resultado desta distribuição desigual de cargas, os íons
carregados positivamente, são atraídos pelo átomo de oxigênio, e
os carregados negativamente pelo hidrogênio. desta forma, íons
atraem água, na verdade eles ficam rodeados por moléculas de
água de hidratação ligadas eletrostáticamente.
Um íon não pode mover-se para longe da água em direção as
caudas hidrocarbonadas apolares da bicamada lipídica da
membrana, a menos que uma grande quantidade de energia seja
despendida para superar a atração entre íons e as moléculas de
água ao redor. Por esta razão é improvável que um íon se mova de
uma solução para a bicamada lipídica, e portanto, a bicamada em si
é quase completamente impermeável aos íons. Em vez disso, os
íons atravessam a membrana pelos canais iônicos, poros ou
aberturas especializadas na membrana, onde, a energética favorece
o movimento dos íons.
Os canais iônicos não são apenas buracos da membrana lipídica,
mas sim estruturas protéicas específicas, que atravessam a
bicamada. Historicamente os canais já eram conhecidos há mais de
100 anos, no entanto somente nos últimos 25 vem se descobrindo
suas propriedades, os fisiologistas sabem que apesar da membrana
celular ter o papel de barreira, eles são permeáveis a água e alguns
solutos.
Peter agre, mostrou que uma família de proteínas chamadas de
aquaporinas forma canais com permeabilidade altamente seletiva a
água.
Posteriormente se sugeriu que os canais preenchidos por água
permitiriam a passagem fácil de íons pela membrana celular, assim
os íons não necessitariam ser despojados de suas águas de
hidratação.
A ideia de que íons se movem através dos canais leva a uma
questão: como um canal preenchido com água pode conduzir tão
rapidamente íons e ainda assim ser seletivo? como um canal
permite passagem de K+ e não Na+? A seletividade não depende
somente do diâmetro da molécula, mas também pelas moléculas de
água que a hidratam, a facilidade que um íons se move em solução
depende do tamanho do íon e da camada de água que o envolve.
Quanto menor o íon, mais localizada é sua carga e mais forte é seu
campo elétrico. Ions menores atraem água mais facilmente e com
maior força. Os íons de Na+, ao se movimentarem ligados a sua
forte conexão com a água, tendem a diminuir sua mobilidade em
relação ao K+: quanto menor o íon, menor a sua mobilidade. Pode-
se, construir um modelo de canal que seja mais seletivo ao K+ do
que Na+, baseando-se simplesmente na interação dos dois íons com
água em um canal preenchido por água.
Embora este modelo explique como um canal pode selecionar K+ e
excluir Na+, não explica como um canal pode selecionar Na+ e
excluir K+.
APESAR de se saber agora que os íons podem atravessar a
membrana por uma variedade de macromoléculas de transporte,
sendo a bomba de Na+, K+, MUITAS propriedades das condutâncias
ionics da membrana não se encaixam no modelo transportador.
Mais importante é a rápida taxa de transferência de íons através
das membranas. Esta taxa foi examinada pela primeira vez no inicio
da década de 70, medindo-se a corrente transmembrana iniciada
quando neurotransmissor ACh, se liga a um receptor na membrana
celular da fibra muscular esquelética , na sinapse entre o nervo e o
músculo. Utilizando medidas do ruído da corrente da membrana,
pequenas oscilações conclui-se que a corrente conduzida por um
único receptor de ACh é de 10 milhões de íons por segundo. Em
contrapartida a bomba de Na+ e K+ transporta no máximo 100 ions
por segundo.
se o receptor de ACh agisse como transportador, ele deveria
transportar íons através da membrana em o,1 milhonésimo por
segundo. uma taxa inacreditávelmente rápida. A diferença sugere
que o receptor de ACh, deve conduzir íons através de um canal.
Medidas feitas mais tarde em várias vias dependentes de voltagem
seletivas para Na+, K+, Ca²+, também demostraram grandes
correntes transportadas por macromoléculas únicas, indicando que
elas também funcionam como canais.
Por outro lado, falta explicar como o canal é seletivo. A teiria de
Hille expande a teoria do poro, propondo que os canais tem regiões
estreitas que agem como se fossem peneiras moleculares. Neste
filtro de seletividade um íon deve liberar a maioria de suas águas de
hidratação para atravessar o canal, em seu lugar, formam-se fracas
ligações químicas com resíduos de aminoácidos polares que
revestem a parede do canal.Uma vez que liberar suas moléculas de
água de hidratação é desforável, o íon irá atravessar o canal
somente se a energia da interação com o filtro de seletividade
compensar pela perda de energia de interação com suas águas de
hidratação. Os íons que atravessam o canal se ligam ao filtro de
seletividade por um curto período de tempo, depois do qual as
forças eletrostáticas e de difusão impulsionam o íon através do
canal. Em canais onde o diâmetro do poro é grande o suficiente
para acomodar muitas moléculas de água, um íon não precisa se
desfizer completamente de sua coroa de água.
Mas como se estabelece o reconhecimento e a especificidade
química? se dá pelo sítio d ligação com um campo altamente
negativo, por exemplo, um formado por grupos carboxílicos
carregdos negativamente de glutamato ou aspartato – se ligará ao
Na+ mais firmemente do que ao K+. Essa seletividade ocorre porque
a interação eletrostática entre os dois grupos carregados como
regido pela lei de Coulonb, depende inversamente da distância
entre os dois grupos.
Como o Na+ tem um raio iônico menor do que o K+, ele irá se
aproximar mais do sítio negativo do que o K +, e i´ra derivar uma
variação de energia livre mais favorável na ligação. Isso compensa a
perda de algumas das águas na hidratação o Na+, necessária para
poder atravessar o estreito filtro de seletividade. Em contrapartida,
um sítio de ligação com uma força negativa baixa, que é um
composto, por átomos de oxigeno dos grupos carbonila e hidroxila
o K+ sobre o Na+. Em tal local, a ligação de Na+ não proporcionaria
uma variação de energia livre suficiente para compensar a perda de
água de hidratação do íon, as quais o Na+ segura fortemente.
Entretanto, tal local seria capaz de compensar a perca das
moléculas associadas a K+, porque os maiores Ions de K+
INTERAGEM de forma mais fraca com a água.Os canais iônicos são
seletivos devido as interações químicas específicas e aos crivos
moleculares baseados no diâmetro do poro.

As correntes que passam através de um único canal iônico podem

ser registradas
O entendimento completo de como os canais funcionam requer
uma informação estrutural em 3 dimensões. A cristalografia de raio
X, e outras analises estruturais tem sido informativas no estudo de
enzimas e outras proteínas solúveis, mas apenas recentemente
começaram a ser utilizadas para estudar proteínas integrais de
membranas, como os canis iônicos, pois sua regiões hidrofóbicas
transmembrana dificultam a cristalização.
Contudo, nos ultimos anos, os registros unitários de canais iônicos
tem fornecido informações funcionais importantes que permitiram
um conhecimento significativo sobre a estrutura dos canais.
Antes de ser possível estudar a pequena quantidade de corrente
que flui por um único canal iônico em membranas biológicas, a
função do canal foi estudada em bicamadas artificiais de lipídeos.
No início dos anos 60, desenvolveram uma técnica para formar
bicamadas lipídicas funcionais colocando uma pequena gota de
fosfolipídeos sobre um buraco em uma barreira não condutora que
separava duas soluções salinas.

mesmo os lipideos sendo permeáveis aos ions, a permeabilidade

iônica da membrana aumenta drasticamente quando certos
peptídeos antibióticos são adicionados a solução salina.
a corrente através de um único canal de gramicidina varia
linearmente com o potencial da membrana, isto é, o canal se
comporta como um simples resistor. A amplitude da corrente
unitária, pode ser obtida pela lei de Ohn, i =V/R onde i é a corrente
através deste único canal, V é a voltagem através da membrana, e R
é a resistência do canal aberto.
O conhecimento sobre as propriedades básicas dos canais obtidos
das membranas artificiais foi posteriormente confirmado em
membranas biológicas pela técnica de fixação de membrana
biológica. Uma micropipeta de Ach neurotransmissor que ativa os
receptores colinérgicos na membrana músculo esquelético, foi
pressionado hermeticamente contra um músculo de rã. pequenos
pulsos de corrente unitária, representando a abertura e o
fechamento de um único canal receptor de Ach, foram registrados
na área da membrana sob a ponta da pipeta. Como para os canais
de gramicida A, a relação entre a corrente e a voltagem no receptor
de Ach é linear. Com uma condutância de canal único de
aproximadamente 25pS. Isso gera uma corrente unitária de 2(pico
ampere) e um potencial de membrana de – 80 mV. o que
corresponde um fluxo de aproximadamente 12,5 milhões de íons
por segundo.
Canais iônicos em todas as células tem características em comum
a maioria das células são capazes de realizar sinalização local,
mas somente as células nervosas e musculares são especializadas
em sinalização a longa distância. Embora células nervosas e
musculares apresentem uma variedade particularmente rica e de
alta densidade de canais iônicos na membrana, seus canais não
diferem fundamentalmente daqueles de outras células do corpo.
Nesta sessão serão descritas as propriedades gerais dos canais
iônicos encontrados em uma ampla variedade de células.
os canais iônicos são proteínas integrais de membrana que
atravessam a bicamada lipídica, proporcionando uma via para os
íons atravessarem a membrana. Os canais são seletivos para íons
específicos. Canais de potássio tem um poro estreito que exclui o
Na+ sendo muito estreito para o sódio penetrar. Embora seja uma
partícula menor que o K+ o Na+ tem maior campo elétrico negativo
o eu leva a uma atração de uma maior quantidade de água em
torno de si.

O fluxo de íons do canal é passivo

O fluxo de íons através dos canais iônicos é passivo, não requer
gasto de energia. O sentido do equilíbrio eventual para este fluxo é
determinado pelo canal em si, mas por ambas as forças,
eletrostáticas e de difusão através da membrana.
Os canais permitem que tipos particulares de íons atravessem a
membrana, selecionando seus cátions ou ânions a permear. Alguns
tipos de canais seletivos e ´cations permitem que cátions presentes
no fluido extracelular, Na+, K+, Ca²+, passem quase que
indiscriminadamente. Entretanto muitos tipos de canais são
seletivos a algum dos tipos de elementos listados acima.
A melhor forma de descrever as propriedades cinéticas da
permeação dos íons é através da condutância do canal, a qual é
determinada pela medida da corrente através do canal aberto em
resposta a uma força motriz eletroquímica.
sendo esta força eletroquímica determinada por 2 fatores: a
diferença de potencial elétrico e o gradiente de concentração do íon
permeável a membrana.
Em alguns canais a corrente varia linearmente com a força motriz,
isto é, o canal se comporta como um simples resistor. Em outros a
corrente é uma função não linear de força motriz.
Este tipo de canal se comporta como um retificador, ele conduz
mais prontamente em um sentido do que em outro devido a
assimetria da estrutura do canal ou do ambiente.
Enquanto a condução de um canal semelhante é um resistor
constante – é a mesma para todas as voltagens ao longo de toda a
membrana.
A taxa de íons através do canal depende da concentração dos íons
permeáveis na solução. Em baixas concentrações, a corrente
aumenta quase linearmente com a concentração. Em altas
concentrações, a corrente tende a atingir um platô onde não
aumenta mais. Neste ponto é tida como saturada.

a concentração iônica na qual a corrente atinge metade do seu

máximo define a constante de dissociação,a concentração na qual
metade dos canais ser ocupada pelo íon ligado. A constante de
dissociação em gráficos de corrente versos concentração é bastante
alta, aproximadamente 100 Mm, indicando uma fraca ligação. Esta
fraca interação indica que as ligações entre o íon e o canal são
rapidamente formadas e quebradas. De fato, um íon geralmente
permanece ligado em um canal por menos de 1ws. A rapidez com
que este íon se solta é necessária para o canal atingir alta taxa de
condutância responsável pelas rápidas mudanças no potencial da
membrana durante a sinalização.
Alguns canais iônicos são suscetíveis a oclusão por certos íons ou
moléculas livres no citoplasma ou no meio extracelular. A
PASSAGEM ATRAVÉS DO CANAL pode ser bloqueada por partícula
que ligam tanto na entrada do poro, como em algum lugar dentro
do poro. Um bloqueador pode seguir a seguinte lógica, quando
carregado positivamente entra no canal do lado de fora da
membrana fazendo o meio citoplasmático ficar mais negativo,isso
irá conduzir o bloqueador para dentro do canal por atração
eletrostática aumentando o bloqueio. Embora os bloqueadores
sejam frequentemente toxinas ou drogas que se originam fora do
corpo, alguns aos íons comuns normalmente presentes na célula ou
no ambiente. Bloqueadores fisiológicos de certas classes de canais
incluem: Mg ²+, Ca²+, Na+ poliaminas e esperminas.

A abertura e fechamento de um canal envolvem alterações de

conformação.
Em todos os canais iônicos já estudados, a proteína do canal tem
dois ou mais estados conformacionais que são relativamente
estáveis. Cada uma dessas formações indica um diferente uso
funcional. Por exemplo: cada canal iônico tem pelo menos um
estado aberto e um fechado. A transição do canal entre esses
diferentes é chamada de abertura.
pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares da transposição
entre os diferentes estados do canal ( aberto ou fechado). É mais
comum a transição do canal entre os diferentes estados que
envolvem mudanças generalizadas na conformação do canal.
Sugere-se que a abertura e o fechamento de canais do tipo
 junções comunicantes envolvem torção e inclinação orquestrada
de seis subunidades que constituem o canal. Evidências
semelhantes indicam que o receptores de ACH ABREM por meio
de torções e flexão coordenadas das alfa-hélices de cada uma das
5 subunidades do poro do canal.
Para os canais de K+, acredita-se que os movimentos do anel de
alfa-hélice que forma a porção interna do poro do canal atuando
como portões. na transição entre os estados aberto e fechado. Os
arranjos moleculares que ocorrem durante a transição do estado
fechado para aberto aumentam a condutância do canal.
A função primária dos canais iôonicos no neurônio é gerar sinais
elétricos transitórios, e 3 mecanismos principais controlam a
abertura do canal.
1. certos canais se abrem pela ligação de moléculas químicas
conhecidos como agonistas.
2. algumas destas moléculas se ligam diretamente ao canal em
sítio extracelular ou intracelular, trasmissores se ligam em
sítios extra celular, ao passo que certos constituintes
citoplasmáticos como o Ca+², nucleotídeo cíclicos e proteínas
que ligam trifosfato de guanosina, ligam-se a sítios
intracelulares.
3. outros ligantes ativam cascatas de sinalização celular, as quais
podem modificar covalentemente um canal através da
fosforilação de proteínas. Outros canais iônicos são regulados
pelas alterações no potencial de membrana.

Alguns canais dependentes de voltagem agem como sensores de

temperatura, mudanças na temperatura alteram a voltagem na qual eles
abrem e fecham para potenciais da membrana mais ou menos elevados,
dando origem aos canais sensíveis ao calor ou frio. Finalmente, alguns
canais regulados por estiramento mecânico da membrana.

As rápidas transições de canais entre os diferentes estados necessárias

para a sinalização momento a momento também podem ser
influenciadas por mudanças de curto prazo no estado metabólico das
célula.

Estes reguladores controlam a entrada do canal em um dos três estados

funcionais, fechado e passível de ativação, aberto, ou fechado e inativo.

Uma mudança no estado funcional de um canal requer energia. Em

canais dependentes de voltagem, a energia é fornecida pelo movimento
da região carregada da proteína do canal através do campo elétrico da
membrana.
Esta região, o sensor de voltagem, apresenta uma carga elétrica
resultante da presença de aminoácidos básicos ( positivamente
carregados) ou ácidos ( negativamente carregados).

O movimento do sensor de voltagem carregado através do campo

elétrico confere uma mudança de energia livre para o canal alterando o
equilíbio entre estados fechados e aberto do canal. Para a maioria dos
canais dependentes de voltagem, a abertura do canal é favorecida
quando o lado interno da membrana fica mais positivo
( despolarização).

em canais ativados por ligantes, a transição entre os diferentes estados,

aberto e fechado, é mediada pela mudança na energia livre que resulta
quando o transmissor se liga ao sítio receptor na proteína do canal. Para
os canais ativados por ações mecânicas, acredita-se que a energia
associada ao estiramento na membrana seja transferida ao canal através
do citoesqueleto ou diretamente por alterações na tensão da bicamada
lipídica.

O estimulo que ativa o canal também controla as taxas de transição

entre os diferentes estados, aberto e fechado. Para os canais
dependentes de voltagem, essa taxa é fortemente dependente do
potencial de membrana. Embora a escala de tempo possa variar de
vários microssegundos a 1 minuto a transição tende a ocorrer em poucos
milessegundos em média.

o canal demora poucos microsegundos tanto para abrir, ficar aberto e

para se fechar, variando se estado de alteração conforme a corrente
tudo ou nada pela corrente do canal.
canais ativados por ligantes e canais dependentes de voltagem entram
em estado refratário por diferentes processos. Os canais ativados por
ligantes podem entrar no estado refratário quando a exposição ao
agonista é prolongada. Esse processo é chamado de dessensibilização, os
mecanismos envolvidos neste processo não são totalmente conhecidos.

uma vez resposta a estrutura do canal, ela pode ser testada de várias
maneiras. Por exemplo, anticorpos podem ser produzidos contra
pepitideos sintéticos que correspondem a diferentes regiões hidrofílicas
na sequencia da proteína. Técnicas de imunocitoquímica podem ser
utilizadas para determinar se o anticorpo se liga a superfície extracelular
ou citoplasmática da membrana definindo assim, se uma determinada
região do canal é extra ou intracelular.

As conseqüências funcionais de alterações na sequencia primária de

aminoácidos em um canal podem ser estudadas por várias técnicas. Uma
abordagem versátil é a utilização da engenharia genética para construir
canais com partes que são derivadas de genes de diferentes espécies
chamadas de canais quiméricos. Essa técnica aproveita-se do fato de que
o mesmo tipo de canal pode ter algumas propriedades distintas em
diferentes espécies. Por exemplo, o receptor nicotínico de ACh em
bovinos tem uma condutância maior do que o mesmo canal no peixe
elétrico.

as funções de diferentes resíduos ou segmentos de cadeias de resíduos

de aminoácidos podem ser testados se utilizando de mutagênese
pontual direcionada, um tipo de engenharia genética em que resíduos de
aminoácidos específicos são substituídos ou excluídos. Por fim, podem-
se explorar as mutações que ocorrem naturalmente nos genes dos
canais. Várias mutações herdadas ou adquiridas espontaneamente dos
genes que codificam os canais iônicos no nervo ou no músculo produzem
alterações nas funções dos canais que podem estar relacionadas a
doenças neurológicas.Entre as mutações são causadas por alterações
localizadas em um único resíduo aminoácido na proteína do canal,
demonstrando a importância dessa região para a função do canal.

Canais iônicos podem ser agrupados em famílias gênicas

a grande diversidade dos canais iônicos em um organismo multicelular

foi destacada pelo recente seqüenciamento do genoma humano. O
genoma humano contém 9 genes que codificam variantes dos canais de
Na+ dependentes de voltagem, 10 genes para diferentes canais de Ca+, e
75 genes para canais de K+. As relações evolutivas entre os genes que
codificam os canais iônicos fornecem uma estrutura relativamente que
os categoriza.

A maioria dos canais iônicos já descrito em células nervosas é

classificada em poucas superfamílias gênicas. Menbros de cada
superfamília tem sequências de aminoácidos e topologia
transmembrana semelhantes e funções relacionadas. Acredita-se que
cada superfamília tenha evoluído de um gene ancestral comum, por
duplicação e divergência gênica.

Várias superfamílias podem ser subdivididas em famílias de genes com

estruturas e funções mais proximamente relacionadas.

Uma superfamília codifica os canais iônicos ativados por ligantes que são
os receptores para os neurotransmissores ACh, GABA, glicerina ou
serotonina. Todos estes receptores são compostos por 5 unidades 4
contendo alfa-hélice transmenbrana. Além disso, o domínio extracelular
que forma o receptor para o ligante contém uma alça conservada de 13
aminoácidos, flanqueados por um par de resíduos de cisteínas que
formam uma ligação com dissulfeto.

essa superfamília pode ser chamada de alça-cys. Os canais iônicos

ativados por ligantes podem ser classificados por sua seletividade iônica,
além da seletividade ao agonista. Os genes qu codificam os receptores
de glutamato pertencem a uma outra família gênica.

As junções comunicantes que unem o citoplasma de duas células nas

sinapses elétricas, são codificadas por uma outra superfamília gênica.
Uma junção comunicante é composta por 12 subunidades idênticas,
cada uma com 4 segmentos transmembrana.

Os genes que codificam os canais dependentes de voltagem

responsáveis pela geração do potencial de ação pertencem a outra
família. Esses canais são em geral ativados pela despolarização da
membrana e são seletivos para Ca²+, Na+, ou K+.

Todos os canais dependentes de voltagem possuem arquitetura

semelhante, com um motivo central composto por seis segmentos
transmembrana denominados S1-S6. Os seguimentos S5 e S6 são
conectados por uma região P altamente conservada, que forma uma alça
que entra e sai da face extracelular na membrana e forma o filtro de
seletividade.
podemos ver acima os membros das 3 superfamílias dos comunicantes:

a. a membros de uma grande família de canais ativados por ligantes

como o receptor de acetilcolina, tem 5 sub unidades relacionadas,
cada um contendo 4 alfa-hélices transmembrana.
b. Os canais das junções comunicantes são formados por um par de
hemicanais, um em cada membrana (pré ou pós sinápticas) que se
juntam no espaço entre as duas células. Cada hemicanal é
 formado por 6 sub unidades idênticas, cada um contendo quatro
alfa hélices transmembrana, as junções servem como condutos
entre o citoplasma das células pré e pós sinápticas nas sinapses
elétricas.
c. O canal de Na+ dependente de voltagem é formado por uma
únnica cadeia polipeptídica que contém 4 domínios homólogos,
com seis alfa hélices transmembrana.