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QUÍMICA
GRUPO
DE

ISSN: 2641-3051 DOI: https://dx.doi.org/10.17352/ojc

Ezgi Ilhan, Timucin Ugurlu* e Oya

artigo de revisão
Kerimoglu
Universidade de Marmara, Faculdade de Farmácia,
Departamento de Tecnologia Farmacêutica, 34668,
Mini Tablets: Uma Breve Revisão-Revisão
Haydarpasa, Istambul, Turquia

Datas: Recebido: 19 de junho de 2017; Aceito: 23 de julho de

2017; Publicado: 25 de julho de 2017
Abstrato
*Autor correspondente: Timucin Ugurlu, Marmara
Universidade, Faculdade de Farmácia, Departamento de Minicomprimidos são formas farmacêuticas sólidas com diâmetro ÿ 3 mm e separados em subunidades de comprimidos

Tecnologia Farmacêutica, 34668, Haydarpasa, Istambul, convencionais. Os métodos de produção são semelhantes aos dos comprimidos padrão, mas a única diferença é o uso de vários

Turquia, E-mail: punções. Eles são vantajosos para uso em pacientes que sofrem de dificuldade de deglutição e recebem tratamento
medicamentoso múltiplo. Proporcionam um tratamento mais eficaz ao reduzir a flutuação no perfil de liberação do fármaco. Ao
Palavras-chave: Mini tablet; Formulação; versão modificada mesmo tempo, diferentes sistemas de liberação podem ser usados juntos. Além disso, os minicomprimidos têm várias vantagens
sobre as formas de dosagem de unidade única e, nos últimos anos, a proeminência continua a aumentar. À luz dessas
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informações, as vantagens e desvantagens dos minicomprimidos, equipamentos de produção, designs de formulação, diferentes
características de emissão e critérios de avaliação são enfatizados nesta compilação.

Introdução para um tratamento eficaz naquele local. As formas de dosagem convencionais

A administração oral de medicamentos tem uma vantagem para a adesão do
paciente. A maioria das formas de dosagem sólidas administradas por via oral são
comprimidos. Os comprimidos têm muitas vantagens sobre outras formas de
dosagem, como facilidade de transporte, aplicação e produção, alta adesão do
paciente, dosagem precisa, controle de liberação e estabilidade do fármaco. No
entanto, o perfil de liberação desejado, efeito terapêutico ou facilidade de uso em
pediatria ou geriatria, dificuldade de deglutição podem não ser alcançados por
comprimidos convencionais. O sistema de entrega de drogas garante atingir a área
de efeito da droga administrada e concentração suficiente da droga no local de ação.
Os comprimidos convencionais podem não ser suficientes para o tratamento devido
à flutuação na concentração sanguínea da droga. Doses repetidas podem levar a
concentrações tóxicas. Formas farmacêuticas unitárias ou multiunitárias com
causam flutuações na concentração sanguínea da droga, e a droga pode levar a
concentrações tóxicas no sangue ou pode ser ineficiente. Os principais propósitos de
projetar sistemas de administração sustentada ou controlada de fármacos são reduzir
a frequência de dosagem e aumentar sua eficiência, localizando a área de ação do
fármaco em uma região específica [1].
Os sistemas de administração oral de fármacos de liberação controlada são
divididos em duas classes:
• Formas de dosagem de unidade única, como comprimidos, cápsulas,
• Formas farmacêuticas multiunitárias, grânulos, pellets ou mini
comprimidos.

diferentes perfis de liberação foram desenvolvidas para fornecer tratamento eficaz

Nas formas farmacêuticas de múltiplas unidades, a dose é dividida em
reduzindo a flutuação na concentração. Em sistemas de unidade única, a liberação
subunidades e cada unidade contém o medicamento. A dose total é a soma do
do fármaco é alterada usando sistemas de matriz ou membrana. Em sistemas de
fármaco nas subunidades e a dose depende da funcionalidade das subunidades. As
várias unidades, como pellets e minicomprimidos, a dose é dividida em subunidades
formas de dosagem de unidades múltiplas são úteis quando os ingredientes
e espalhada por todo o trato gastrointestinal. Mini comprimidos são sistemas
selecionados exibem efeitos aditivos ou sinérgicos ou a dose pode ser reduzida de
projetados para resolver as desvantagens das formas farmacêuticas sólidas
acordo com uma forma de dosagem de unidade única. Após a administração, as
convencionais. Esta nova abordagem é promissora para superar obstáculos
unidades de dosagem são espalhadas para o estômago e trato gastrointestinal e o
terapêuticos, como dificuldade de deglutição, dosagem múltipla, bem como o
risco de irritação local é reduzido como resultado de uma liberação uniforme do
desenvolvimento de formas farmacêuticas que permitem o sucesso do tratamento
fármaco. As formas de dosagem de múltiplas unidades apresentam um perfil de
combinando diferentes sistemas de entrega.
dissolução mais confiável do que as unidades individuais, o que significa melhor
biodisponibilidade [2].

As propriedades das formas de dosagem de unidades múltiplas e unidades

únicas são dadas comparativamente na Tabela 1 [3].
Formas de dosagem de várias unidades

Definição, propriedades e equipamentos de produção

O objetivo dos sistemas de liberação de fármacos é entregar o fármaco a um
local específico e fornecer a concentração desejada do fármaco. Mini comprimidos são comprimidos com diâmetros ÿ 3 mm e possuem

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Citação: Ilhan E, Ugurlu T, Kerimoglu O (2017) Mini Tablets: A Short Review-Revision. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 012-022.
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uma ampla área de aplicação (Figura 1). Para facilidade de uso, eles geralmente
são envasados em cápsulas, ou podem ser comprimidos em comprimidos maiores
ou envasados em sachês [1,4]. Os mini comprimidos são produzidos com vários
punções usando máquinas de prensagem de comprimidos excêntricas ou rotativas.
Graças às técnicas de produção fáceis, os mini comprimidos podem ser produzidos
em um determinado tamanho e dosagem. A variabilidade entre as séries também é
baixa [1,2]. Além da produtividade, o uso de múltiplos punções em sua produção
aumenta a quantidade de pó que pode ser consumido por vez. Assim, o tempo de
preenchimento está diminuindo. Devido ao curto tempo de espera, a separação dos
pós é evitada [4,5].
Punções múltiplas são frequentemente usadas como montagens de várias
peças ou como monoblocos. Existem duas variedades, uma de fixação interna
(Figura 2A) e outra de fixação externa (Figura 2B). Os pinos de fixação internos são
imobilizados no corpo do punção. A montagem e desmontagem das mesmas são
fáceis e possuem menos pinos em comparação com a fixação externa da tampa. O
risco de contaminação do produto em punções multipeças é baixo.
No entanto, as peças precisam ser separadas antes de serem limpas.
Punções monobloco (Figura 2C) requerem menos tempo de instalação e são mais
fáceis de limpar.

Enquanto os punções múltiplos são resistentes à quebra e à abrasão, os

Benefícios de vários socos:
monoblocos são mais resistentes. No entanto, as arestas erodidas de punções

• Aumentar a produtividade, múltiplas podem ser substituídas sem a necessidade de trocar as punções. Se esses
tipos de punções não forem instalados com cuidado, eles podem ser corroídos ou
• Não requer equipamento de produção diferente, apenas custo de molde, danificados durante o uso. Eles também não são resistentes a tensões não axiais
devido à alta relação comprimento/diâmetro das pontas dos punções. Por esta
razão, as relações comprimento/diâmetro e a velocidade do dispositivo devem ser
• Encurtar o tempo de trabalho,
bem ajustadas. Em comparação com os comprimidos convencionais, os mini
• Nenhum equipamento separado é necessário para coletar o comprimidos precisam de pressões mais baixas. Um único punção com 2-3 mm de
produtos obtidos. diâmetro é durável e pode suportar até 2-3 kN de força axial. Por esta razão, o
processo deve ser iniciado com baixos valores de pressão [4,6].
• O custo é baixo devido a todas essas características [6].

Vantagens dos mini- tablets

Tabela 1: Propriedades de formas de dosagem de unidades múltiplas e unidades únicas

Formas de dosagem de várias unidades Formas de dosagem de unidades individuais • Sua produção é fácil. É uma alternativa aos pellets e granulados devido à sua
Esvaziamento gástrico mais previsível Esvaziamento gástrico com alta variabilidade produção reprodutível e similaridade dimensional.

O esvaziamento gástrico é menos dependente do O esvaziamento gástrico é altamente dependente do

estado nutricional estado nutricional
• Proporciona uma cinética de liberação mais uniforme. Assim, o risco de
O grau de absorção não apresenta variabilidade intra A taxa e o grau de absorção mostram variabilidade
aumento súbito da concentração sanguínea é reduzido.
e interindividual intra e interindividual

Riscos de overdose e irritação local Riscos de overdose e irritação local

são mais baixos

• O desenvolvimento da formulação é fácil.
são mais altos

Tecnologias de produção complexas Tecnologias de produção simples

• A variabilidade intra e interindividual é baixa. Como o tamanho é muito
pequeno, mesmo que o piloro esteja fechado, ele pode passar para o
intestino.

• Podem ser facilmente revestidos graças à uniformidade de formato e tamanho.

• O risco de irritação local é reduzido porque se espalham por todo o trato

gastrointestinal.

• A capacidade de carregamento de drogas é alta.

• Definir o perfil de liberação é fácil [3,7].

Figura 1: Comparação dos diâmetros dos comprimidos convencionais e mini comprimidos (5).

B) C)
A)

Figura 2: Tipos de grampos usados na produção de mini tabletes (6).

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• Superioridade aos pellets: e uniformidade dos comprimidos.

• Os grânulos são geralmente estruturas semelhantes a esferas colocadas Além do conteúdo, o tamanho dos comprimidos também infl uencia na

em cápsulas ou comprimidas em comprimidos.
• Os pellets são produzidos por métodos de granulação em leito fluidizado ou
extrusão-esferonização, enquanto os minicomprimidos são produzidos
por métodos simples de produção de comprimidos. Isso economiza
tempo e dinheiro [8].
• A ausência de uso de solvente na produção aumenta a
estabilidade.
• Como os métodos de produção dos minicomprimidos são mais fáceis, os
comprimidos que têm tamanho e dosagem uniformes e não diferem de
lote para lote podem ser produzidos [9].
resistência mecânica. Lennartz e Mielck, Tissen et al. 1998 [13], examinou o efeito
do tamanho do comprimido, conteúdo e pressão aplicada na resistência à tração
e tendência de capeamento.
Ambos os estudos mostraram que, mesmo com alta carga de fármaco, a redução
do tamanho do comprimido leva a maior resistência mecânica e menor tendência
de capeamento. Isso ocorre porque a relação área de superfície / volume dos mini-
tablets é maior do que os tablets convencionais. Assim, maiores quantidades de
mistura de pó entram em contato com a parede do punção e da matriz e, como
resultado, obtém-se uma distribuição de densidades mais homogênea. A área de
superfície para ligar as partículas umas às outras é aumentada e uma casca
protetora na superfície do comprimido é formada. Esta situação pode variar de
acordo com as propriedades da substância ativa [13-15].

Opções de formulação de formas farmacêuticas em minicomprimidos

• Superioridade aos grânulos:
• Mini-tablets compactados
• Os mini comprimidos têm superfície lisa, área de superfície estável e alta
• Minicomprimidos encapsulados
resistência mecânica em comparação aos grânulos.
Pode ser facilmente revestido e requer menos material de revestimento
• Sistema bifásico de administração de medicamentos preparado como mini comprimido
do que grânulos [7, 10] (1)

Requisitos de formulação e produção Os mini-comprimidos são normalmente utilizados por enchimento com cápsulas ou por

formação de comprimidos (Figura 3).

Ao contrário dos comprimidos convencionais, os mini comprimidos têm
parâmetros importantes, como comprimento e diâmetro do orifício cilíndrico, bem Minicomprimidos compactados
como tamanho de partícula, distribuição de tamanho, propriedades de superfície,
relação comprimento/largura e propriedades de compressão (densidade bruta e A fim de evitar o custo das cápsulas de gelatina dura, os minicomprimidos
podem ser formulados como comprimidos. Tamanhos uniformes, formas lisas,
compactada). Em minicomprimidos, além das características de partícula (tamanho
superfícies lisas, baixa porosidade e alta resistência mecânica os tornam
de partícula, distribuição de tamanho, propriedades de superfície) e características
comprimidos mais uniformes e reprodutíveis do que pellets e grânulos. Dependendo
de compressão (volume e densidade compactada) do pó, o comprimento do
das propriedades da fase externa que fornece o preenchimento da cavidade
orifício cilíndrico e o diâmetro das matrizes são parâmetros importantes. Em
(matriz polimérica hidrofóbica/hidrófila utilizada e número de minicomprimidos), o
matrizes com diâmetro grande (4 mm), a taxa de fluxo aumenta com o aumento
perfil de liberação pode ser alterado. Os sistemas bifásicos de liberação de
do comprimento da matriz, enquanto em matrizes menores (2 mm) diminui com o
fármacos são desenvolvidos usando diferentes características de liberação.
aumento do comprimento. A variação na vazão se deve ao aumento do gradiente
Nesses sistemas, uma fase inicia a ação rápida proporcionando a liberação
de pressão negativa no punção. Além disso, as condições ambientais (umidade,
imediata enquanto a outra fase libera o efeito de longo prazo, garantindo a
temperatura, carga estática) devem ser levadas em consideração durante a continuidade do
produção [11]. O diâmetro estreito da matriz requer uma excelente fluidez do pó e
uma estreita faixa máxima de tamanho de partícula para evitar a oclusão. Num
estudo de Mielck e Flemming (1995), [12], verifica-se que quando D / dp 99 & gt;
3, o pó tem o tamanho de partícula desejado e quando D / dp 99 & lt; 3, o fluxo de
pó pode ser interrompido (o diâmetro mínimo de partícula (D) foi associado ao
tamanho máximo de partícula que representa 99% da mistura).

A boa fluidez do pó é necessária para obter comprimidos com peso uniforme,

bem como enchimento uniforme da matriz. Os comprimidos devem ter uma certa
resistência mecânica para revestir e

encha uma cápsula facilmente. Isso é possível pela escolha correta dos
componentes da formulação, como enchimento, aglutinante, lubrificante. A forma
farmacêutica aprimorada com propriedades farmacêuticas e físico-químicas
adequadas permite a liberação do fármaco no tempo desejado, bem como
uniformidade de peso
Figura 3: Formas de formulações de mini comprimidos (2).

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eficácia e eliminando a necessidade de doses recorrentes da droga [1, 16, 17].
Revestimento do comprimido
O revestimento de comprimidos é uma formulação separada, é uma etapa de
produção separada e aumenta o custo. Por esta razão, existem alguns requisitos
para um revestimento de comprimido.
Esses;
• Mascarar mau gosto e cheiro,
• Alterar a cor do medicamento,
• Aumentar a estabilidade física e química,
• Controlar a liberação do medicamento,
• Proteger a enzima digestiva no trato gastrointestinal
trato,
• Melhorar a aparência do medicamento,
• Faça uma identidade
O revestimento é a última etapa crítica na produção de comprimidos. A indústria
geralmente usa quatro processos de revestimento:
• Revestimento de açúcar
• Revestimento de filme
• Revestimento com pressão
• Revestimento entérico
A seleção do processo de revestimento depende do tipo de material de
revestimento, da resistência do núcleo do comprimido ao material de cobertura e do
processo de aplicação [1]. Devido à alta relação superfície/volume dos
minicomprimidos, pode ser difícil controlar a liberação com sistemas de matriz.
Mohamed e outros. (2015) [21], examinaram o efeito de minicomprimidos de matriz
contendo teofilina e comprimidos sem matriz revestindo filmes com etilcelulose em
diferentes proporções. Os resultados do estudo mostraram que a liberação em mini
comprimidos de matriz contendo substância ativa altamente solúvel pode ser
alcançada com a quantidade apropriada de revestimento de filme.
Minicomprimidos compactados como um sistema bifásico de administração de
medicamentos
Para reduzir o custo do produto, os minicomprimidos podem ser comprimidos
como um comprimido maior em vez de serem colocados em uma cápsula.
A uniformidade dimensional mantém sua forma e forma graças a formas lisas,
superfícies lisas, baixa porosidade e alta resistência às forças. Assim, é mais
vantajoso do que pellets e grânulos [2]. Nos sistemas bifásicos de liberação de
fármacos, o período de liberação rápida e o longo período de liberação do fármaco
são combinados. O compartimento de liberação rápida fornece um efeito de salto no
início, enquanto o compartimento de liberação lenta permite que o efeito da droga
continue a uma taxa constante por um determinado período de tempo. Além disso, o
regime de dosagem desejado pode
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pode ser fornecido alterando o número de minicomprimidos proporcionando liberação
prolongada e a dosagem do medicamento no componente de liberação imediata. Os
sistemas bifásicos podem ser projetados para serem rápidos/lentos, bem como
lentos/rápidos [22, 23]. A relação entre a quantidade de pó que envolverá os
minicomprimidos e o peso dos minicomprimidos é importante. Foi determinado que
a proporção entre a quantidade de pó e o peso do mini comprimido deve ser de pelo
menos 3/1. Menos quantidades de pó são insuficientes para preencher o espaço
entre os minicomprimidos e podem aparecer fraturas nos comprimidos após a
compressão [2].
Minicomprimidos e administração de medicamentos modificados
Existem diferentes abordagens para alterar a liberação da substância ativa das
formas farmacêuticas. Exemplos incluem liberação prolongada, liberação retardada,
liberação pulsátil e bimodal e liberação direcionada de drogas [4].
Minicomprimidos de liberação estendida
Em formulações de liberação prolongada, o ingrediente ativo é liberado
lentamente durante um amplo período de tempo da forma de dosagem. Isto é
conseguido alterando a difusão da forma farmacêutica do fármaco ou prolongando o
tempo de transição através do trato gastrointestinal. Em comprimidos de liberação
prolongada, a desaceleração da liberação é obtida pela alteração da dissolução e
difusão do fármaco por meio de revestimento de barreira, sistema de matriz ou
interação/reação química [24].
Assim como nos comprimidos convencionais, o perfil de liberação do fármaco
também é bastante influenciado pelos parâmetros da formulação em minicomprimidos.
Geralmente, polímeros, gomas ou excipientes lipídicos são usados para fornecer
liberação prolongada em comprimidos. Compostos hidrofóbicos exibem liberação
Fickiana (difusão), enquanto compostos na estrutura hidrofílica exibem princípio de
transporte de drogas não Fickiano (difusão + erosão). Espera-se que a liberação do
fármaco seja lenta em todos os minicomprimidos de liberação prolongada. Compostos
hidrofóbicos como goma microcristalina, behenato de glicerila na estrutura lipídica,
etilcelulose na estrutura polimérica retardam a liberação aumentando a hidrofobicidade
do sistema. Por outro lado, polímeros hidrofílicos como a hidroxipropilmetilcelulose
(HPMC) exibem seu efeito formando uma camada de hidrogel resistente e menos
permeável [26-28].
Além do efeito de outros excipientes, como cargas, desintegrantes, lubrificantes,
etc., o agente de liberação controlada na liberação não deve ser negligenciado. Por
exemplo, a solubilidade em água e o suporte de difusão de compostos hidrofílicos
como a lactose ou as propriedades de dispersão de compostos como o amido podem
acelerar a liberação do fármaco. Compostos insolúveis em água podem retardar a
liberação do fármaco, pois aumentarão a hidrofobicidade do sistema. A diferença de
tamanho entre os comprimidos padrão e os mini-comprimidos afeta a eficácia do
lançamento. À medida que o tamanho do comprimido diminui, a taxa de liberação
aumenta devido ao aumento da relação superfície/volume e à distância reduzida que
o fármaco irá difundir [4].
A solubilidade do fármaco é um parâmetro importante para o perfil de liberação.
Fármacos particularmente fracamente ácidos e fracamente básicos apresentam
solubilidade dependente do pH. O pH-dependente
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a solubilidade faz com que a proporção iônica ou não iônica do fármaco
mude dependendo do pH do meio de liberação e do fluido gastrointestinal.
Isso altera a dissolução do medicamento e a biodisponibilidade esperada
não pode ser alcançada.
Em formas farmacêuticas de liberação prolongada, é desejável que a
solubilidade da variante biofarmacêutica seja independente do pH [29]. Uma
das abordagens para tornar a solubilidade de substâncias dependentes do
pH independentes do pH é criar microambientes e estes são fornecidos por
substâncias modificadoras do pH. O pH microambiental também é eficaz na
estabilidade do composto. Modificadores de pH podem controlar o perfil de
dissolução de formas farmacêuticas de liberação imediata e liberação
prolongada. Em formas farmacêuticas de liberação imediata, a combinação
com ingredientes formulados com sal reduz a dissolução da forma livre
menos solúvel no início da dissolução. Em formas de dosagem de liberação
prolongada, a liberação independente de pH de drogas fracamente ácidas ou
fracamente básicas é fornecida usando modificadores de pH com
características de ácidos orgânicos ou bases orgânicas.
Por exemplo, um modificador de pH ácido pode ser usado em combinação
com um fármaco básico para aumentar a solubilidade do fármaco em valores
de pH altos e para garantir que a liberação não seja afetada [30].
Streubel et al., (2000) [31], usaram duas matrizes poliméricas separadas,
etil celulose insolúvel em água (EC), hidroxipropil metil celulose solúvel e
expansível em água (HPMC), para tornar a dissolução do cloridrato de
verapamil pouco básico independente de pH. Em primeiro lugar, o polímero
entérico de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) foi
adicionado à formulação e, em segundo lugar, os sistemas de polímero-
fármaco foram desenvolvidos usando ácidos orgânicos, como ácido fumárico,
ácido succínico. Como resultado, o uso combinado de ácidos orgânicos com
sistemas de matriz assegurou um perfil de liberação estável para ambos os
sistemas de matriz hidrofóbica e hidrofílica. No entanto, a primeira abordagem
falhou em atingir um perfil de liberação independente do pH.
Estudos têm mostrado que, além do uso de modificadores de pH, as
propriedades da camada de gel formada pelos polímeros hidrofílicos também
são eficazes na obtenção de um perfil de liberação independente do pH
[32,33]. O uso de modificadores de pH, como óxido de magnésio
Figura 4: Resumo do desempenho dos sistemas de administração de medicamentos revestidos orais com liberação pulsátil (36).
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e hidróxido de magnésio deram resultados bem-sucedidos para tornar a
solubilidade de drogas ácidas fracas preparadas a partir do sistema de matriz
independente do pH [29].
Liberação pulsátil e bimodal
Tendo em vista os parâmetros fisiológicos, como frequência cardíaca,
pressão arterial, hormônios, enzimas e concentração de proteínas plasmáticas,
os sistemas de administração de fármacos podem não apresentar um perfil
de liberação estável conforme planejado. Irregularidades na concentração da
droga podem ocorrer devido a parâmetros fisiológicos e ritmos circadianos
em condições patológicas. Diferentes sistemas de entrega de drogas foram
projetados para evitar isso [34]. A liberação pulsátil do fármaco é a liberação
retardada dentro de um período de tempo programado para atender a
necessidade cronoterapêutica. Esses sistemas são sistemas controlados por
tempo e sistemas específicos do local. Enquanto os sistemas específicos do
local são fornecidos por fatores ambientais, como pH, enzimas, a entrega de
drogas controlada por tempo é fornecida pelo sistema de entrega de drogas
[35]. A liberação pulsátil da droga pode ser útil no tratamento de doenças que
requerem cronoterapia, como asma brônquica, angina pectoris e distúrbios
do sono.
Após a administração oral, as áreas intestinais, como o cólon, podem ser
liberadas. A liberação pulsátil é obtida revestindo um comprimido com
polímero de liberação controlada. Quando a droga é comparada a um meio
aquoso, o revestimento age como uma camada protetora. A liberação ocorre
em um tempo definido, dependendo das propriedades físico-químicas da
droga. Os revestimentos de liberação pulsátil podem ser rompíveis, erodíveis,
permeáveis e semipermeáveis (Figura 4). Os comprimidos são frequentemente
revestidos por revestimento por spray, mas os métodos de revestimento por
pressão ou revestimento por imersão também podem ser usados [36, 37].
Além disso, os sistemas de liberação pulsátil também podem ser usados
em drogas altamente metabolizadas com efeito de primeira passagem ou
farmacologicamente toleradas, pois podem apresentar múltiplos perfis de
liberação. Por exemplo, a liberação múltipla de antibióticos fornece um
tratamento eficaz e aumenta a adesão do paciente. A administração do
fármaco em doses divididas evita que as bactérias se tornem resistentes e
melhora a tolerância biológica [38]. Além disso, a liberação pulsátil inibe a
interação das formas farmacêuticas
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com o trato gastrointestinal [39]. A liberação múltipla em sistemas pulsáteis é
obtida revestindo o núcleo da droga com polímeros funcionais. (Figura 5).
Esses sistemas podem ser unidades múltiplas ou unidades únicas.
Os sistemas bimodais de administração de fármacos têm diferentes
características de liberação em uma única unidade. Sistemas como liberação
rápida/liberação prolongada, liberação prolongada/liberação retardada podem
ser combinados para aumentar a eficácia terapêutica e a adesão do paciente.
A liberação bimodal ou combinada pode ser fornecida por sistemas de
unidade única, como comprimidos em camadas, bem como por sistemas de
unidades múltiplas, como pellets e minicomprimidos. Nos sistemas de
liberação de ordem zero, a taxa de liberação do fármaco é independente da
concentração sanguínea e é considerada o sistema ideal para manter
constante a quantidade de fármaco no plasma. Nesses sistemas, presume-
se que a absorção do fármaco seja rápida e uniforme em todo o trato
gastrointestinal.
No entanto, a absorção da maioria dos fármacos é parcialmente mais lenta
no estômago, mais rápida na parte proximal do intestino e muito lenta na
parte distal do intestino. Por esta razão, a taxa de liberação da forma
farmacêutica do fármaco deve ser aumentada ou diminuída em certas regiões
para atingir uma concentração sanguínea constante do fármaco. Assim, pode-
se considerar que a taxa de liberação em proporções variadas é mais
favorável do que a liberação constante de ordem zero. Os sistemas bimodais
fornecem tal liberação volátil. Consiste em uma liberação rápida inicial e um
período de liberação lenta e constante, seguido por uma segunda fase de
liberação rápida.
Isto é, com um perfil de liberação sigmoidal [40, 41].
Minicomprimidos flutuantes direcionados ao sistema
gastrointestinal
Minicomprimidos flutuantes no estômago: Para sistemas de liberação
prolongada, é importante não apenas liberar o medicamento por um período
de tempo suficiente, mas também permanecer no
Figura 5: Projeto de sistema pulsátil de várias unidades e perfil de plasma. A. Projeto de
grânulos revestidos multicamadas B. Perfil de liberação bimodal esperado (37).
Citação: Ilhan E, Ugurlu T, Kerimoglu O (2017) Mini Tablets: A Short Review-Revision. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 012-022.
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trato gastrointestinal por um período de tempo suficiente. Após a administração
oral de medicamentos, a biodisponibilidade pode não ser suficiente devido à
absorção no trato gastrointestinal. Isso se deve ao fato de que a droga não é
estável no pH intestinal e que a absorção no início do intestino delgado é
limitada. Os sistemas flutuantes no estômago aumentam a absorção do
fármaco ao prolongar a duração da retenção do fármaco. É também um
sistema vantajoso para medicamentos que não se dissolvem no pH intestinal
ou que são eficazes localmente no estômago, e reduz os efeitos colaterais
de medicamentos que causam irritação local. Eles não são afetados pelo
conteúdo do estômago e pelo tempo de esvaziamento gástrico [42-44]. Para
a preparação de um sistema flutuante de um fármaco, ele deve ser localmente
eficaz no estômago, ser amplamente absorvido no estômago, ter baixa
dissolução em pH alcalino e estreita janela de absorção. A densidade desses
sistemas pode ser menor porque eles são menores do que o ambiente
aquoso do trato gastrointestinal.
Esses sistemas podem fluir no estômago porque a densidade deles deve ser
menor que o ambiente aquoso do trato gastrointestinal e deve ser inferior a 1
g / ml para que possa ir à superfície. No entanto, a densidade de todos os
excipientes utilizados não é tão baixa. Diferentes sistemas foram
desenvolvidos para superar este problema. Os sistemas flutuantes são
divididos em dois tipos, são sistemas efervescentes e não efervescentes e
podem ser de unidade única ou multi unidade. Com sistemas flutuantes
multiunidades, a flutuação na absorção e liberação do fármaco pode ser
reduzida [44-46].
Em sistemas não efervescentes, são usados polímeros como
polissacarídeos, hidrocolóides ou substâncias formadoras de gel ou de alto
intumescimento ou polímeros formadores de matriz.
O resultado da mistura da droga com um agente formador de gel é que o
sistema em contato com o líquido estomacal incha, preservando a integridade
da forma. O ar que entra no polímero intumescido permite a flutuação do
sistema, bem como a liberação controlada da droga. O fluido externo entra
na forma de dosagem dilatando o sistema e permitindo que o fármaco se
dissolva. A droga dissolvida então se difunde através da camada de gel
hidratado [45].
Um sistema de flutuação intragástrica foi desenvolvido por Harrigan RM
(1997) [47], para prevenir a irritação da parte não dissolvida das drogas. Seu
sistema consiste em microfuros na superfície superior e inferior e uma
câmara que permite que o sistema flutue.
Enquanto a câmara de natação permite que o sistema fique acima do fluido
gástrico, micro-orifícios permitem que o fluido gástrico entre no sistema,
dissolvendo a droga e tornando a droga dissolvida difusa.
Iannuccelli et al., (1998) [48,49], projetou sistemas flutuantes de unidades
múltiplas com compartimentos de ar. Cada unidade compreende um
compartimento de ar separado por um núcleo de alginato de cálcio e uma
membrana de alginato de cálcio ou alginato de cálcio/álcool polivinílico (PVA).
O fluxo do sistema depende da presença da câmara de ar e da porosidade
da membrana. A estrutura porosa é fornecida pela adição de um material
solúvel em água à composição de PVA, evitando assim o encolhimento do
sistema. Observou-se que a capacidade do sistema de flutuar aumenta com
o aumento do peso molecular e da quantidade de PVA.
017
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Os sistemas efervescentes flutuantes incluem um componente
efervescente, como ácido cítrico e bicarbonato de sódio, ou um espaço
líquido que pode evaporar à temperatura corporal na matriz, além de um
polímero inchado. Quando o sistema é comparado ao fluido gástrico, o
dióxido de carbono é liberado e esse gás liberado é retido pelo polímero
hidrocolóide. (Figura.
6). A camada formadora de dióxido de carbono pode ser misturada com os
sistemas de matriz para comprimidos de camada única, bem como utilizá-la
nas formulações de bicamada onde uma camada forma a formulação de
liberação controlada e a outra é um polímero misturado com o componente
efervescente [50].
Minicomprimidos mucoadesivos
É possível obter efeito local e sistêmico com o uso de sistemas
mucoadesivos. Eles permitem que o fármaco permaneça na área de ação
por um longo tempo, proporcionando assim o efeito local devido ao aumento
da duração da absorção na zona de absorção [51, 52]. Os polímeros
mucoadesivos podem aderir à superfície da mucosa gástrica, permitindo
assim que o fármaco permaneça nesta área por um período de tempo mais
longo, aumentando assim a biodisponibilidade [53]. O uso de polímeros
tiolados como agente mucoadesivo tem ganhado importância nos últimos
anos.
Os polímeros tiolados possuem maior poder mucoadesivo. Eles aumentam a
biodisponibilidade por meio de efeitos de aumento da penetração [54, 55].
Guggi et al., (2003) [56], preparou minicomprimidos mucoadesivos
contendo composto de calcitonina estruturada em peptídeo
Figura 6: (a) Sistema flutuante oral multiunidade. (B) As etapas do mecanismo
flutuante (A) Penetração da água; (B) formação de CO2 e flutuação; (C)
dissolução da droga (50).
Citação: Ilhan E, Ugurlu T, Kerimoglu O (2017) Mini Tablets: A Short Review-Revision. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 012-022.
DOI: http://dx.doi.org/10.17352/ojc.000007
e direcionado para o estômago. A quitosana tiolada é usada como um
polímero mucoadesivo e a glutationa é usada como um intensificador de
penetração. O conjugado quitosana-pepstatina atua como um agente protetor
de peptídeos. Com este sistema, os peptídeos são administrados por via oral
para mostrar o efeito farmacológico.
Minicomprimidos direcionados ao cólon
O direcionamento de medicamentos para cola aumenta a taxa de
tratamento, especialmente para doenças intestinais locais, como doença de
Chron, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa. A especificidade e o
efeito local das drogas em um determinado local reduzem os efeitos colaterais
sistêmicos. A atividade da enzima no final é baixa. Isso permite que drogas
estruturadas com proteínas e peptídeos sejam usadas com sucesso com
sistemas direcionados ao cólon. O direcionamento de drogas para o cólon
pode ser alcançado de diferentes maneiras. Por exemplo, o revestimento
com polímero entérico mostrando dissolução dependente do pH fornece
direcionamento do cólon. Em áreas com pH baixo, como na parte proximal
do estômago e intestino delgado, o polímero não se dissolve, dissolve-se na
parte proximal do intestino delgado e no estômago, como resultado, a droga
será liberada [57, 58]. O direcionamento do cólon também pode ser alcançado
desencadeando microbianamente o início da ação por polímeros
biodegradáveis sensíveis a enzimas da microflora colônica, por pró-fármacos
suscetíveis a transformações enzimáticas ou fornecendo liberação retardada
com polímeros de inchaço controlados pelo tempo, além de revestimentos
entéricos com polímeros sensíveis ao pH [ 59]. Quando os sistemas de
entrega de droga de unidade única são direcionados para o cólon, podem
surgir problemas como uma desintegração inesperada do sistema e perda
de droga ao longo do trato gastrointestinal. Os sistemas de segmentação do
cólon podem ser unidades únicas ou unidades múltiplas, como minicomprimido,
micropartícula, pellet, grânulo [58]. Foram preparados mini-comprimidos
contendo ácido 5-aminossalicílico, dextrina solúvel em água e Nutriose®,
sensíveis a enzimas secretadas por bactérias do cólon, e como resultado
verificou-se que esse sistema impedia a liberação do fármaco no meio ácido
e continuava a liberar no cólon por 8 horas [60].
Avaliação das características dos mini- tablets
Avaliação da mistura em pó:
• Densidade aparente
• Densidade testada
• Medição da compressibilidade dos pós
(índice de Carr, razão de Hausner)
Densidade aparente: A densidade aparente de um pó também inclui o
intervalo entre as partículas. Portanto, também depende da densidade das
partículas de pó e da disposição dos interstícios entre as partículas no leito
de pó. Deve-se tomar cuidado ao medir a densidade aparente, porque mesmo
uma pequena quantidade de agitação da massa de poeira pode causar uma
mudança na densidade.
Na Farmacopeia Americana, a densidade aparente de um peso específico é
explicada em detalhes usando um cilindro graduado (Método 1), um método
volumétrico (Método 2) e uma medição em um recipiente (Método 3). A
densidade aparente é expressa em g/ml ou g/cm3. Se o peso do pó for
representado por M, inicial
018
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volume do pó em um determinado peso é representado por Tabela 2: Tabela de Características de Fluxo e Avaliação de Compressibilidade de Pós (62)

VO, a densidade aparente é expressa como;

Compressibilidade Fluxo Hausner

Índice (%) Propriedades Razão

M/ V0
ÿ 10 Excelente 1,00-1,11
E a média dos três deve ser tomada fazendo
11-15 Bom 1.12-1.18
três medições separadas.
16-20 Disponível 1.19-1.25

Densidade compactada: A densidade compactada é o aumento da 21-25 Aceitável 1.26-1.34

densidade aparente obtido após a compactação mecânica da massa de 26-31 Pobre 1,35-1,45
pó. Após a determinação do volume inicial do pó, a massa do pó é
32-37 Muito pobre 1,46-1,59
comprimida até que pequenas alterações sejam feitas. Se o peso do pó é
> 38 muito muito pobre > 1,60
representado por M, o volume final comprimido do pó é representado por
Vf, a densidade compactada é expressa como;
Tabela 3: Tabela de avaliação de variação de peso (63)

Por cento
M/ VF Forma farmaceutica Peso médio
Desvio

E a média dos três deve ser tomada fazendo três medições separadas 80 mg ou menos 10

Comprimidos (não revestidos e revestidos com filme) 80-250 mg 7.5

(61).
Mais de 250mg 5

Medição da compressibilidade dos pós Cápsulas, Granulados (revestidos e não revestidos) e Menos de 300mg 10
Pós Mais de 300mg 7.5

A interação entre as partículas afeta o fluxo do pó, bem como as

propriedades da batelada. Por esse motivo, a comparação das densidades
Tabela 4: Testes de uniformidade de conteúdo e variabilidade de peso para formas de dosagem (64)
aparente e compactada fornece informações sobre a interação entre as
Dosagem e proporção da
partículas e o fluxo do pó. Esta comparação é feita usando o Índice de Forma de dosagem Tipo Subtipo
substância ativa
Compressibilidade (Índice de Carr) e a Razão de Hausner.
ÿ 25 mg e ÿ ÿ 25 mg e ÿ
%25 %25
O Índice de Compressibilidade e a Razão de Hausner são calculados
Não revestido
usando as seguintes fórmulas: VM CU

comprimidos
revestidos com película VM CU
Índice de compressibilidade: 100(V0- VF)/ V0 Revestido
Outros CU CU

Razão de Hausner: V0/ VF Duro VM CU

Suspensão,
Como alternativa, em vez dos valores de volume nas fórmulas, podem Cápsulas CU CU
Macio Emulsão, Gel
ser usadas densidades. Os critérios de avaliação são indicados na Tabela
Solução VM VM
2 [62].
Um
VM VM
Controle de mini -tablets componente
Sólidos em
liofilizado
recipiente de dose única multi VM VM
Variação de peso: De acordo com a Farmacopeia Europeia, 20 das solução
componente
formas farmacêuticas selecionadas aleatoriamente são pesadas Outros CU CU

individualmente e o peso médio é determinado. Líquido em

VM VM
Até dois desses pesos determinados podem variar em porcentagem do recipiente de dose única

peso médio na tabela (Tabela 3), mas nenhum deve variar mais que o Outros CU CU
dobro dessa porcentagem [63].

Uniformidade dos comprimidos: Para garantir a consistência das
unidades de dosagem, cada unidade na prateleira deve conter a substância
ativa próxima ao valor do rótulo e dentro de uma faixa estreita.
Unidades de dosagem são formas de dosagem contendo uma dose ou
uma porção de uma substância ativa em cada unidade de dosagem. A
uniformidade dos comprimidos pode ser indicada por dois métodos:
variação de peso ou uniformidade de conteúdo. Salvo indicação em
contrário na monografia, é administrado individualmente para cada princípio
ativo em formas farmacêuticas contendo um único princípio ativo e dois ou
mais princípios ativos. O teste de uniformidade de conteúdo da droga na
unidade de dosagem é realizado para determinar se os conteúdos
individuais estão dentro dos limites. A uniformidade de conteúdo (UC) e a
variabilidade de peso (MV) são aplicadas conforme indicado na tabela
(Tabela 4) [64].
Friabilidade: Este teste é realizado sob certas condições para
estabelecer evidências de laminação, fratura dos comprimidos não
revestidos, resistência ao impacto mecânico, extensão do dano à superfície
ou resistência mecânica. Os comprimidos são pesados para dar um peso
total de 6,5 g para comprimidos com um peso unitário de 650 mg ou
menos. Em comprimidos com peso unitário superior a 650 mg, pesam-se
10 comprimidos. O pó dos comprimidos é removido.
O dispositivo fará um total de 100 rotações por 4 minutos e 25 rotações
após a inserção dos comprimidos. Em seguida, os comprimidos são
removidos do pó novamente. Este teste geralmente é feito uma vez. Se
houver evidentemente a presença de comprimidos rachados e quebrados,
o teste da amostra é considerado reprovado. Se a perda de peso for maior
que a esperada, o teste é repetido duas vezes e os resultados são
expressos como a média dos três. Reduções que não

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Citação: Ilhan E, Ugurlu T, Kerimoglu O (2017) Mini Tablets: A Short Review-Revision. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 012-022.
DOI: http://dx.doi.org/10.17352/ojc.000007
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exceder 1% em peso são geralmente aceitáveis [65]. equipamento. Eles podem ser feitos em comprimidos ou podem ser preenchidos
com cápsulas ou usados como sachê, o que é vantajoso tanto em termos de
teste de dissolução
facilidade de produção quanto de custo. Eles aumentam a adesão do paciente,

Este teste é usado para determinar a taxa de dissolução da substância ativa permitindo a coexistência de drogas entre si e combinando drogas com diferentes
cinéticas de liberação. Eles são adequados para a maioria das moléculas de
a partir de formas farmacêuticas sólidas, como comprimidos e cápsulas. As formas
drogas. Especialmente em grupos de pacientes geriátricos e pediátricos, existe
de dosagem são verificadas quanto à conformidade com os requisitos de
um potencial muito alto de sucesso no tratamento. Estudos demonstraram que os
dissolução especificados na monografia. Na Farmacopeia Americana, quatro
diferentes mecanismos de dissolução foram identificados. Juntamente com a minicomprimidos se adaptam a vários padrões de liberação modificados, como
liberação prolongada, retardada, pulsátil, bimodal e direcionamento para o cólon.
utilização do 'sistema cesto' (Aparelho 1) e do 'sistema palete' (Aparelho 2),
Conforme discutido na revisão, os mini tablets tornaram-se um tópico interessante
existem também os mecanismos de 'cilindro iner-out' (Aparelho 3) e 'célula de
para os pesquisadores devido às suas inúmeras vantagens.
fluxo contínuo' (Aparelho 4 ) em monografias de liberação de drogas. Deve ser
selecionado a partir das informações mencionadas na monografia. Em formas
farmacêuticas com revestimento entérico, aplicam-se as regras sob o título de
liberação retardada, a menos que indicado de outra forma na monografia.
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em comparação com outras formulações de comprimidos em voluntários saudáveis.
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Esta informação é monoenxerto e as condições para
cápsulas ou cápsulas de gelatina mole são os mesmos (66, 67).
6. Ferramentas de pontas múltiplas: durabilidade, produtividade, longevidade, I Holland Ltd.
teste de desintegração Nottingham. Eri?im Link: https://goo.gl/Bm7gp8

Usando o teste de desintegração, determina se os comprimidos ou cápsulas 7. Dey NS, Majumdar S, Rao MEB (2008) Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled

são dispersos dentro do tempo prescrito quando são colocados no meio líquido Release. Jornal Tropical de Pesquisa Farmacêutica. 7: 1067-1075. Link: https://goo.gl/
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seguintes condições:
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• gastroretenção. Journal of Biological & Scientifi c Opinion. 2: 188-195. Link: https://goo.gl/
Se nenhum resíduo for deixado,
mkuntu
•
Se um resíduo estiver presente, este resíduo não é composto por uma
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promissores de liberação modificada multiparticulada para drogas altamente solúveis.
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• Se apenas resíduos de revestimento estiverem presentes, ou se apenas
partículas do invólucro da cápsula estiverem presentes, ou se um disco
for usado, existem partículas do invólucro da cápsula aderidas ao fundo 11. Kachrimanis K, Petrides M, Malamataris S (2005) Taxa de fluxo de alguns diluentes

do disco [68]. farmacêuticos através de die-orifícios relevantes para mini-comprimidos. Jornal Internacional
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Conclusão
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parâmetros de produção devem ser cuidadosamente avaliados para garantir um goo.gl/fGKLTn

bom fluxo, preenchimento correto e completo da matriz e danos ao

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020

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