O período pós-prandial

é caracterizado
1- Digestão e absorção dos nutrientes da refeição.
2- Armazenamento de glicogénio no fígado e músculos e de armazenamento de
gordura no tecido adiposo
3- Aumento (recuperação) da massa de proteínas endógenas.
4- Aumento da oxidação dos hidratos de carbono e dos aminoácidos da dieta e
Integração dos metabolismos diminuição marcada da oxidação das gorduras ⇒ Quociente Respiratório > 0,95.

dos carbohidratos, gorduras 5- Razão [insulina]/[glicagina] aumentada

e proteínas
ao longo do dia e no jejum período pós-prandial

prolongado Em geral as 4-6 horas que se

seguem à refeição
ruifonte@med.up.pt
Departamento de Bioquímica da Faculdade de Medicina do Porto 1 2

Na digestão dos hidratos de carbono participam amílases (salivar e pancreática) e Que modificações ocorrem no metabolismo quando se ingere uma refeição
dissacarídases da bordadura em escova dos enterócitos: contendo glicose (ou outros hidratos de carbono que geram glicose)?

maltase e A quantidade de glicose livre no organismo (plasma e líquido extracelular) de um adulto em

Dextrinas isomaltase
amílases jejum é de cerca de 10-12 g. No entanto, a ingestão de 6 vezes essa quantidade só faz subir a
limite + glicose
maltose glicemia apenas para o dobro. Porquê?

lactase glicose +
galactose

Estudo na FMUP em
glicose + Out/Nov 2009.
sacarase 1 g/Kg (19
frutose
voluntários);
0,5 g/kg (68
A absorção dos monossacarídeos ocorre via ação de transportadores membranares: voluntários).
Lúmen intestinal Sangue
Enterócito
SGLT1
glicose e glicose +
galactose galactose
Glut2
frutose Glut5 frutose O aumento da glicemia tem efeitos homeostáticos que tendem a atenuar e a corrigir esse
3
aumento.
Relativamente ao período pós- No período pós-prandial, se o indivíduo estiver em repouso, a massa de glicose
absortivo (antes do pequeno consumida pelo organismo no seu todo e os diferentes destinos desta glicose
almoço) o consumo de glicose dependem do indivíduo, da composição da refeição e dos níveis de glicogénio
pode aumentar mais de 4 vezes. previamente acumulados.
São valores possíveis: 42 g/h de glicose consumidos pelo organismo no seu todo e uma
O cérebro que, no período pós-absortivo, era repartição semelhante entre oxidação, armazenamento e formação de diversos derivados
responsável por ½ da glicose consumida no (lactato em diversos tecidos, glicerol-3-fosfato no tecido adiposo, palmitato no fígado e tecido
organismo, mantém o consumo em cerca de adiposo e alanina nos músculos).
4 g/h mas deixa de ser o maior consumidor
de glicose.
No período pós-prandial, o fígado e os
Consumo de glicose no 42 g/h Cerca de 16 g/h de glicose
estado pós-prandial Oxidação
músculos consomem mais de metade do oxidada a CO2;
total. 15 dos quais 4 g é glicose oxidada
pelo cérebro.

10 Glicose
Consumo de glicose no consumida no Cerca de 14 g/h =
Armazenamento armazenamento de glicogénio
estado pós-absortivo g/h organismo no
período pós- (sobretudo fígado e músculos).
5 5
prandial
g/h
Cerca de 12 g/h: formação de
0 0 (g/hora) Glicose
lactato (nos eritrócitos, intestino,
diversos derivados fígado, músculos, etc.), glicerol-3-P
(principalmente (tecido adiposo), palmitato (fígado e
5 lactato)
Gerich (2010) Diabetic Medicine 27:136-142 tecido adiposo) e alanina (músculos). 6

A glicose ingerida entra para o sangue no intestino e aumenta a glicemia. Esta subida Uma parte do glicogénio que se acumula no fígado, forma-se através
da glicemia é atenuada porque a glicose (direta e indiretamente, via insulina) inibe a de uma via designada de glicogénese direta.
sua produção endógena e estimula o seu armazenamento e a sua degradação. No caso do músculo é igual exceto
2- Armazenamento no fígado e no que estão envolvidos produtos de
músculo (↑ da síntese de glicogénio genes distintos nos casos do UDP
no fígado e músculos) (1) GLUT, Síntase do glicogénio
(2) da hexocínase e da
(3) síntase do glicogénio.

STOP
1- ↓ da produção endógena de glicose
Pirofosforílase do
PPi UDP-glicose
3- ↑ da degradação da glicose:
↑ produção de lactato e
↑ da oxidação da glicose (sobretudo nos
músculos). Hexocínase IV
ATP
Lactato e CO2

Os mecanismos envolvidos estão em grande parte Fosfo-

dependentes do ↑ da insulina (e da ↓ da glicagina), Insulina glicomútase
ADP
mas a glicose também tem ações diretas (sobretudo no
7 8
fígado).
Uma parte do glicogénio que se acumula no fígado não se forma diretamente a partir O aumento da síntese de lactato no período pós-prandial também ocorre no fígado.
da glicose, mas sim a partir do lactato que se produz nos diversos tecidos/células Como se pode compreender que o fígado esteja simultaneamente a produzir lactato
(intestino, eritrócitos, músculos, rins, tecido adiposo, hepatócitos perivenosos, etc.) a a partir de glicose (via glicólise) e a consumir lactato via conversão de lactato em
partir da glicose. glicose-6-fosfato?

[glicogénio] ↑ Os hepatócitos perivenosos (no centro dos

lóbulos) são predominantemente glicolíticos
glicogénese enquanto os hepatócitos periportais (na
periferia dos lóbulos) são predominantemente
[glicose-6-P] ↑ gliconeogénicos.

gliconeogénese
espaço
portal
[lactato] ↑ Veia
centrolobular
(drena para
glicólise em supra-
diversos hepáticas)
Taylor e col. (1996) J Clin Invest 97: 126 tecidos e
células
Lóbulo hepático
É a chamada glicogénese indireta: envolve
[glicose] ↑
Radziuk e Pye (2001) Diabetes Metab Res Rev;
9 17:250 10
enzimas da glicólise e da gliconeogénese.

Os mecanismos que levam à acumulação de glicogénio no fígado envolvem a estimulação da Após uma refeição que contenha glicose (ou
glicogénese e a inibição da glicogenólise… Insulina amido), há ↑ da oxidação da glicose nos
músculos. Que fatores contribuem para este
Fosfátase 1 aumento de oxidação de glicose nos músculos?
Insulina faz com que a
cínase 3 da síntase de 1- ↑ Insulina ⇒ migração de GLUT4 das vesículas
glicogénio fique inativa cínase da fosforílase fica na forma desfosforilada (b) = inativa intracelulares para a membrana celular das células
musculares (e adipócitos).
P
Glicogénio Pi P
Síntase Síntase 2- A insulina, via ativação da fosfátase da desidrogénase do
b piruvato e inibição da cínase da desidrogénase do piruvato,
a Fosforílase Fosforílase
a b estimula a conversão piruvato → acetil-CoA.
Fosfátase 1 UDP-Glicose
Insulina ↑ ⇒ desidrogénase do piruvato fica desfosforilada (a forma ativa).
Fosfátase 1
Glicose
Insulina Glicose-1-P
Insulina
H2O
GLUT2
Glicose Glicose Glicose-6-P
No músculo também há estimulação da Insulina STOP Insulina
ATP ADP +
síntese de glicogénio e, com exceção dos
efeitos próprios da glicose e da insulina
Glicose
no transporte de glicose (GLUT4), os 12
mecanismos ilustrados são os mesmos. 11
No período pós-prandial o fígado também contribui para o aumento da oxidação da A ativação alostérica da cínase 1 da frutose-6-P pela frutose-2,6-bisfosfato ocorre no
glicose. fígado e estimula a glicólise hepática.

Glicose Glicose-6-P
Por ação ativadora da insulina numa fosfátase de proteínas, a
Hexocínase IV enzima bifuncional é desfosforilada e passa a funcionar como
cínase-2 da frutose-6-P.
+ frutose-6-P A insulina via
desfosforilação da P
Cínase 1 da [Frutose-2,6-bisfosfato] ↑ enzima bifuncional
Glicose-6-P
frutose-6-P Enzima bifuncional fosforilada
frutose-1,6-bisP ATP
Efeito ativador da Insulina H2O
Frutose-6-P
insulina via indução da ADP
ATP
expressão de genes Fosfátase de
Frutose-2,6-
fosfoenolpiruvato proteínas Cínase 1 da
+
Cínase do piruvato
Pi
Enzima bifuncional desfosforilada
bisfosfato ↑ frutose-6-P

ADP
piruvato funciona como Frutose-1,6-bisP
A insulina via ativação da fosfátase da cínase-2 da frutose-6-fosfato
Desidrogénase desidrogénase do piruvato e inibição da cínase
do piruvato da desidrogénase do piruvato (ação igual à que
acetil-CoA ocorre no músculo). Piruvato
13

Nem toda a glicose que se converte em acetil-CoA é oxidada a CO2. Parte do acetil- Que mecanismos estão envolvidos na estimulação da lipogénese de novo no fígado e
CoA formado a partir da glicose pode, no fígado e no tecido adiposo (mas não nos tecido adiposo quando a glicose e a insulina estão elevadas no plasma?
músculos), converter-se em ácidos gordos, via lipogénese de novo.
A insulina (via SREBP1c; sterol
A via metabólica envolve a glicólise, a desidrogénase do piruvato, a carboxílase de acetil-CoA, a regulatory element binding protein) e a
síntase de palmitato, a sintétase de acil-CoA, assim como enzimas da elongação e da glicose (via xilulose-5-P/ChREBP;
dessaturação de ácidos gordos e da esterificação. Também envolve a via das pentoses-fosfato H2O P carbohydrate response element
onde se sintetiza NADPH (o substrato redutor na atividade da síntese do palmitato). A síntese de binding protein) induzem a síntese de
muitas enzimas desta via é ativada pela insulina (via SREBP-1c) ou pela xilulose-5-P (via insulina +
enzimas da lipogénese incluindo a
ChREBP). Glicose ↑ Pi
carboxílase de acetil-CoA e a síntase de
via das pentoses-P
glicose glicose-6-P ribulose-5-P palmitato.
Citrato ↑
(ativador +
fosfoenolpiruvato NADP+ NADPH + +
Xilulose-5-P alostérico)

piruvato Síntase do
CO2 Carboxílase de
CO2 palmitato
acetil-CoA
acetil-CoA malonil-CoA palmitato acetil-CoA malonil-CoA palmitato
ATP
ATP ADP+Pi Síntase do CoA ATP ADP+Pi
AMP+PPi
palmitato
Carboxílase de palmitil-CoA
acetil-CoA
CoA Os acis-CoA têm ação inibidora (alostérica) na carboxílase de Inibição por acis-
estearil-CoA, acetil-CoA inibindo a lipogénese de novo quando a dieta é CoA
TAG 1-acil-glicerol-P
oleil-CoA, etc. 15
rica em gorduras. 16
glicerol-3-P
A lipogénese de novo permite converter glicose em TAG mas, usando uma dieta de Após uma refeição que contenha glicose aumenta a oxidação da glicose, mas
tipo ocidental, é incomum que os ácidos gordos de síntese endógena sejam uma diminui reciprocamente e marcadamente a oxidação de ácidos gordos nos músculos
parte significativa dos ácidos gordos dos TAG armazenados. Porquê? e no fígado. Porquê? cAMP
1- Para além dos mecanismos de fosforilação/desfosforilação e alostéricos, a ativação das 1 - Insulina ↑ faz com que a
perilipina e a lípase hormono-sensível insulina
enzimas da lipogénese envolve mecanismos de indução da síntese de enzimas. Este processo é
lento e só se instala plenamente após vários dias com uma dieta rica em carbohidratos (altos fiquem no estado desfosforilado (inativo)
⇒
níveis de glicogénio). Este padrão alimentar é incomum na Europa e EUA.
↓ da libertação de NEFA (non esterified
fatty acids = FFA = ácidos gordos fosfodiestérase
Insulina ↑ livres) para o plasma.
glicerol
+ + AMP
CO2 Carboxílase de
acetil-CoA - Síntase do palmitato
acetil-CoA malonil-CoA palmitato
ATP ADP+Pi NEFA = FFA = ácidos gordos livres
acis-CoA
2- A insulina ↑ também
2- A dieta mais comum na civilização ↑ esterificação de ácidos gordos no
ocidental contém, relativamente ao caso citoplasma dos adipócitos
dos países africanos e da maioria dos
asiáticos, um alto teor em gorduras. Os hidratos de carbono 300 1200 52%
gorduras 80 720 31% 3- Diminuição dos NEFA plasmáticos (NEFA
ácidos gordos geram acis-CoA que são proteínas 100 400 17% caiem de 0,5 mM para 0,05 mM) e
inibidores da carboxílase de acetil-CoA 2320 consequente diminuição da oferta de
impedindo a sua ativação plena. [Frayn et al. (1993) Metabolism 42:504] 18
17 ácidos gordos aos tecidos.

Que mecanismos intracelulares contribuem, nos Uma refeição normal, para além de carbohidratos e gordura, contém proteínas que,
músculos em repouso, para a diminuição da oxidação no lúmen intestinal, são convertidas em AAs e em di- e tripeptídeos que são
em β no período pós-prandial? absorvidos para o interior do enterócito por transporte ativo secundário.
O passo regulador da oxidação em β é o transporte de ácidos gordos para a mitocôndria que Vários simporters AA/Na+
depende da atividade da carnitina-palmitil transférase 1 (CPT1). catalisam a absorção de AAs Proteínas da dieta
ácidos gordos ↓
H2O
3- glicose está a ser oxidada ⇒ [acis-CoA] ↓
[citrato] ↑ Na+
AAs
AAs
2- a concentração de acis- 1- os acis-CoA são
CoA está ↓ e, por isso, a substratos para a CPT1, di- e tripeptídeos
Acetil-CoA + Os di- e tripeptídeos
ação inibidora dos acis-CoA mas… PEPT1
CO2 terminam a sua hidrólise no
na carboxílase de acetil- [acis-CoA]↓↓ H+
interior dos enterócitos
CoA não se exerce

[malonil-CoA] ↑…que inibe a CPT1 CPT1

Conversão noutros AAs Síntese proteica
No fígado, no estado pós-prandial, também há inibição da AAs (reposição)
oxidação em β. Aqui, para além destes mecanismos, no
também são relevantes a ativação da carboxílase de acetil- sangue Oxidação (com perda do azoto que gera ureia)
CoA por desfosforilação ativada pela insulina e a indução da
transcrição do seu gene (via SREBP-1c e CHREBP). 19 Derivados de Aas (quantitativamente pouco relevante) 20
Quais os destinos quantitativamente mais importantes dos aminoácidos resultantes 3- Os aminoácidos “glicogénicos” e “simultaneamente glicogénicos e cetogénicos” (todos menos
da digestão das proteínas? a leucina e a lisina) podem servir como substratos da gliconeogénese e gerar glicose no fígado e
rim. A oxidação desta glicose representa, em última análise, a etapa final da oxidação desses
aminoácidos (oxidação indireta).
1- Parte dos aminoácidos é usada na síntese proteica nos glicose
enterócitos, músculos, fígado, etc. Reposição das proteínas
AAs gliconeogénese
“perdidas” durante o jejum noturno. glicose
2- Outra parte dos aminoácidos é Intermediários do ciclo de
gliconeogénese grupo
Krebs ou da glicólise
captada pelo fígado e outros tecidos azotado
onde sofre catabolismo em que o fosfoenolpiruvato
esqueleto carbonado sofre oxidação Intermediários do ciclo de piruvato
AAs Krebs ou da glicólise
direta a CO2.
oxalacetato
grupo
azotado glicose ureia
fosfoenolpiruvato AAs CO2 intermediários gliconeogénese
piruvato do ciclo de
AAs
ureia Krebs
grupo
oxalacetato azotado
Acetil-
AAs
CoA AAs
intermediários grupo 4- Alguns aminoácidos podem converter-se diretamente noutros Aas. Por exemplo…
do ciclo de azotado
AAs O2
Krebs tirosina
grupo fenilalanina
azotado CO2 21
Tetrahidro-Biopetrina Dihidro-Biopetrina 22

5- Os esqueletos carbonados de todos os aminoácidos podem, via formação de piruvato ou/e Uma refeição normal para além de hidratos de carbonos e proteínas também contém
acetil-CoA, originar os esqueletos carbonados de aminoácidos que, via transaminação, podem gorduras. Qual o destino das gorduras da dieta?
originar outros aminoácidos. Por exemplo…
glutamina glutamina As gorduras são
glutamina H2O (dieta) 1º hidrolisadas no tubo digestivo,
(sangue) NH4+ 2º absorvidas e re-sintetizados (reesterificação) nos enterócitos, incorporam-se nos quilomicra
glutamato 3º os quilomicra passam para os linfáticos e, via canal torácico, entram na circulação sanguínea
glutamato 4º os TAG dos quilomicra interagem com a lípase de lipoproteínas e sofrem hidrólise nos
NH4+ (dieta)
capilares dos tecidos adiposo e muscular.
(sangue)
5º os ácidos gordos libertados entram para as células (sobretudo adipócitos) e, depois de
ativados (ação da sintétase de acil-CoA), são reestificados formando reservas.
α-cetoglutarato Transamínase
da alanina
piruvato

alanina
(sangue)
alanina

glutamina
6-Os aminoácidos ramificados (leucina, valina e isoleucina ) são
pouco captados no fígado, mas são captados nos músculos onde
ocorre o seu catabolismo. Uma parte da glutamina libertada pelos
23 24
músculos resulta do catabolismo da valina e da isoleucina. Isoleucina e valina
Que acontece aos TAG da dieta no tubo digestivo?
No tubo digestivo, as lípases gástrica e
pancreática catalisam a hidrólise de
triacilgliceróis da dieta.
Os produtos da digestão são maioritariamente ácidos
gordos e 2-monoacilglicerol que são absorvidos.
Dentro do enterócito ocorre a re-síntese de
triacilgliceróis.
O processo envolve a ação da sintétase de acil-CoA
e de transférases de acilo presentes na face
citoplasmática do RE.
Ao mesmo tempo também se formam
fosfolipídeos, colesterídeos e apolipoproteínas
B48 e A que vão ser importantes constituintes
dos quilomicra.
25
No sangue os quilomicra nascentes recebem das HDL apo C e apo E originando os
quilomicra maduros que já são capazes de se interagir com a lípase de lipoproteínas.
A lípase de lipoproteínas é uma ecto-hidrólase das células
endoteliais dos capilares dos tecidos adiposo e muscular.
A hidrólise dos quilomicra ocorre no plasma sanguíneo,
maioritariamente nos capilares dos tecidos adiposo, e os ácidos
gordos são maioritariamente captados pelos adipócitos. Só uma
HDL pequena fração dos ácidos se mantém no sangue (ligação à
albumina).
Apo C e E O glicerol não é metabolizado no tecido adiposo nem no músculo:
todo o glicerol libertado vai para o fígado e rim.
lípase de lipoproteínas
célula endotelial
ALBUMINA
H2O
27
Dentro dos enterócitos formam-se lipoproteínas ricas em triacilgliceróis (86% da
massa) que se designam por quilomicra. Os quilomicra são vertidos no polo basal
dos enterócitos por exocitose e que, via linfáticos, chegam ao sangue.
Apo B48 quilomicra
(1-2%)
Apo A
(8%) base
(2%)
linfáticos
(3%)
Veia central
(86%) (sub-clávia esq.)
O processo é lento de tal forma que os quilomicra só começam a aparecer no plasma 1 hora
26
após a refeição e só atingem a concentração máxima cerca de 3-4 h depois.
Que acontece à atividade lípase de
lipoproteínas no período pós-prandial?
1- A insulina estimula a síntese da lípase de
lipoproteínas do tecido adiposo.
Tal como a absorção das gorduras e o aparecimento
de quilomicra no sangue também este processo é
lento: a atividade da lípase de lipoproteínas do
tecido adiposo só atinge o máximo 4 h após a
refeição.
(A lípase de lipoproteínas dos músculos é inibida
pela insulina e estimulada pelo exercício físico.)
2- A lípase de lipoproteínas atua, quer nos TAG
das VLDL, quer nos TAG dos quilomicra, mas tem
preferência pelos quilomicra ⇒
2.1 Mesmo quando a refeição é rica em gorduras,
os quilomicra (que têm semi-vida de apenas alguns
minutos) mantêm concentrações baixas no plasma.
2.2 Devido à competição dos TAG dos quilomicra, a
concentração de TAG das VLDL aumenta no plasma 28
após as refeições.
No tecido adiposo os ácidos gordos libertados pela ação da lípase de lipoproteínas A síntese de triacilgliceróis a partir de
são captados pelos adipócitos e esterificados com glicerol formando triacilgliceróis. glicerol-3-P envolve a ação de 3
transférases de acilo (em que o TAG
Glicose dihidroxiacetona- dador é o acil-CoA) e uma fosfátase.
TAG (triacilglicerol) Acil-transférase
fosfato
do diacil-glicerol
Acil-
No tecido adiposo a insulina transférases e
estimula Fosfátase do
fosfatidato Pi
(1) a entrada de glicose para dentro acil-CoA
Acil-transférase Fosfátase do
dos adipócitos (mobilização de
GLUT4 para a membrana) que,
insulina do 1-acil-glicerol- fosfatidato
glicerol-3-P fosfato H2O
via glicólise, leva à formação de
+
dihidroxiacetona-P que se reduz acil-CoA
a glicerol-3-P
Acil-transférase
(2) e a esterificação – via 3 Acil-CoA do glicerol-3-P
estimulação da acil-transférase 3 Acil-CoA + + H2O →
do glicerol-3-P
Sintétase de acil-CoA
… a conversão dos ácidos gordos acil-CoA
intracelulares em TAG cria o gradiente Entrada de ácidos gordos TAG + 3 CoA + Pi
que permite a sua entrada para os para os adipócitos
glicerol-3-P 30
adipócitos. 29

E o que é que acontece aos quilomicra quando a lípase de lipoproteínas atua? A

lípase de lipoproteínas vai “esvaziando” o miolo dos quilomicra ao mesmo tempo que
O período pós-absortivo
apo C e A, fosfolipídeos e colesterol vão passando para as HDL. Este processo leva à (a absorção de nutrientes já acabou há 4-8 horas = jejum de
conversão dos quilomicra em “quilomicra remanescentes” que vão ser captados pelo curta duração ou jejum matinal)
fígado (endocitose mediada por recetor). é caracterizado
1- Mobilização das reservas de glicogénio do fígado e de gorduras do tecido adiposo
Os quilomicra
2- Perda da massa de proteínas endógenas acumulada no período pós-prandial
HDL remanescentes,
3- Oxidação de ácidos gordos aumentada (mas oxidação de corpos cetónicos discreta) e
Da interação dos (para além de apo
célula endotelial

quilomicra Apo C e A, B48 e de uma parte oxidação de glicose diminuída ⇒ QR geralmente entre 0,80 e 0,85
remanescentes colesterol e dos triacilgliceróis e
com os fosfolipídeos outros lipídeos) 4- Razão [insulina]/[glicagina] diminuída.
recetores conservam as apo
hepáticos E que são ligandos
resulta a sua de dois tipos de Estado pós-
endocitose e recetores presentes absortivo
subsequente nos hepatócitos:
hidrólise nos
lisossomas. (1) Recetores das
Os recetores são LDL
“reciclados” (2) LRP (LDL receptor
regressando à related protein)
membrana.
31 10-14 h de jejum
Jantar Pequeno almoço 32
 A glicemia varia relativamente No que se refere ao metabolismo da glicose que é que está a acontecer no
pouco ao longo de um dia mas, organismo, no período pós-absortivo?
no período pós-absortivo A glicemia mantêm-se estável (≈ 90
quer a glicemia quer a insulina mg/dL = 5 mM) porque a produção
atingem um mínimo. endógena de glicose iguala a seu
≈ 4 g/h Outros tecidos
consumo
≈ 8 g/h, se indivíduo em repouso).
(≈
A insulina está baixa porque a glicose Oxidação a CO2
está baixa: ≈ 2 g/h
≈ 6 g/h
a libertação de insulina nas células β A maior parte da glicose
dos ilhéus pancreáticos é estimulada consumida pelo
pela glicose. organismo está a ser
completamente oxidada ≈ 8 g/h
≈ 6 g/h).
a CO2 (≈
(O cérebro oxida 4 g/h).

Pelo contrário, a concentração dos ácidos
gordos livres plasmáticos
(NEFA = non esterified fatty acids)
… tem um valor elevado.
33
Lactato e
Alanina
≈ 2 g/h
A parte restante (≈≈ 2 g/h) está a ser convertida, via
glicólise, em lactato (nos glóbulos vermelhos e
músculos) ou em piruvato que, por transaminação,
gera alanina (músculos).

No período pós-absortivo a glicemia mantêm-se praticamente estável porque a ≈ 4 g/h) contribui com 2/3 da glicose
No período pós-absortivo, a glicogenólise hepática (≈
massa de glicose consumida (≈≈ 8 g/h) equivale à que está a ser produzida ≈ 6 g/h).
produzida no fígado (≈
endogenamente.
O fígado e o rim podem
libertar glicose para o plasma
A produção endógena provém da
porque contêm glicose-6-
glicogenólise e da gliconeogénese (metade
fosfátase, mas só o fígado Glicogénio
de cada). Pi
contém quantidades P
significativas de glicogénio.
O fígado contribui com cerca de ¾ da Fosforílase
produção endógena de glicose (≈ 6 g/h) a
e o rim com o restante ¼ (≈ 2 g/h). UDP-Glicose

No fígado a maior parte da Glicose-1-P

No que se refere à
glicose provém da
produção endógena de
glicogenólise (≈ 4 g/h) . Os H2O
GLUT2 glicose, a glicogenólise
substratos da gliconeogénese Glicose Glicose Glicose-6-P
renal é irrelevante.
hepática (≈ 2 g/h) são
ATP ADP
maioritariamente o lactato, a
alanina e o glicerol.
Razão [insulina]/[glicagina] diminuída.
A produção renal de glicose provém No período pós-absortivo, sobretudo devido à baixa da insulina, a razão glicagina/insulina sobe
exclusivamente da gliconeogénese (≈ 2 g/h) e no plasma: assim, a insulina não pode contrariar as ações da glicagina e a glicogenólise está
35 36
o principal substrato é a glutamina. estimulada.
No período pós-absortivo, que mecanismos estão envolvidos na estimulação da glicogenólise Cerca de ½ da glicose produzida endogenamente durante o período pós-absortivo
hepática versus glicogénese? Insulina ↓ PKA provém da gliconeogénese (≈≈ 4 g/h); no fígado (≈
≈ 2 g/h) e no rim (≈
≈ 2 g/h).
STOP cínase b da
No período pós-absortivo a proteólise endógena está aumentada e os aminoácidos
Fosfátase 1 fosforílase
(forma libertados contribuem como substratos para a gliconeogénese.
+ + +
Glicagina AMPc PKA cínase a da desfosforilada A insulina tem um efeito anabólico nas proteínas (aumenta a síntese e diminui a degradação).
fosforílase = inativa) No período pós-absortivo =
(forma fosforilada insulina ↓ ⇒ Hidrólise proteica > síntese proteica ⇒ Perda da massa de proteínas musculares e
Insulina ↓ = ativa) de outras proteínas que tinha sido acumulada no período pós-prandial anterior
PKA, cínase a da fosforílase e
cínase 3 da Síntase fica ativa
cínase a da fosforílase Proteínas endógenas
P glicose
Glicogénio Pi Valina e isoleucina Insulina ↓
P
Síntase Síntase
b a Fosforílase Fosforílase Outros
a b AAs
Fosfátase 1 UDP-Glicose
STOP
Fosfátase 1
PKA Glicagina Glicose-1-P
STOP

Insulina ↓ glutamina
PKA glicose ureia
+ H2O Insulina ↓
GLUT2 alanina
Glicose Glicose Glicose-6-P
ATP ADP 37

Os aminoácidos resultantes da proteólise endógena são substratos da Cerca de metade da glicose produzida no organismo no período pós-absortivo
gliconeogénese, mas provém da gliconeogénese. Que fatores estimulam a gliconeogénese
mais de metade da gliconeogénese hepática versus glicólise?
resulta de reciclagem dos carbonos da glicose nos ciclos do lactato (ou de Cori) e da Na gliconeogénese existem 4 reações fisiologicamente irreversíveis
alanina. cujas enzimas são ativadas pela glicagina (fígado) e/ou inibidas pela
insulina. 1- A gliconeogénese é uma via anabólica que
ATP ADP
gasta ATP e GTP (… importância da oxidação de
glicose ácidos gordos).
glicose-6-P
2- A carboxílase do piruvato é ativada pela
Pi H2O acetil-CoA.
G6Pase (glicose-6-fosfátase) 3- A síntese de glicose-6-Pase e de PEPCK é
eritrócitos Frutose-6-P ativada pela glicagina (no fígado) e inibida pela
F-1,6-Bpase Pi ATP insulina.
(frutose-1,6-
Lactato Alanina
bisfosfátase) H2O
ADP NAD+
α- cetoglutarato
Frutose-1,6-bisfosfato
NADH
NAD+ ADP ATP glutamato
NADH
ATP
Fosfoenolpiruvato Piruvato
ATP
O ciclo de Cori envolve os eritrócitos, os músculos e o fígado. PEPCK CO2 ADP + Pi
O ciclo da alanina envolve os músculos e o fígado. (carboxicínase CO2 PC (carboxílase
Em ambos os ciclos o fígado participa na etapa de reconversão da alanina e do lactato em do fosfoenolpiruvato) GDP do piruvato)
39
glicose (gliconeogénese). GTP Oxalacetato 40
No fígado, a glicagina (via adenilcíclase e PKA) leva à fosforilação da enzima bifuncional que, Para além do lactato, da alanina e de outros aminoácidos, o glicerol também
no estado fosforilado, deixa de funcionar como cínase 2 da frutose-6-P (deixa de sintetizar contribui como substrato para as gliconeogéneses hepática e renal.
frutose-2,6-bisfosfato) e passa a funcionar como fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato levando a
Tecido adiposo
diminuição da concentração intracelular de frutose-2,6-bisfosfato. Sem frutose-2,6-
bisfosfato a fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato deixa de estar inibida e a gliconeogénese fica O glicerol forma-se por hidrólise dos TAG intracelulares
estimulada. presentes no citoplasma dos adipócitos e a sua
glicose libertação é concomitante com a de ácidos gordos. A
Glicose diminuição da insulina estimula a lipólise dos adipócitos.
ATP ADP
glicose glicose-6-P Insulina ↓
Glicose-6-P ácidos gordos
livres
Frutose-6-P Pi H2O
G6Pase (glicose-6-fosfátase)
Pi
glicerol
frutose-6-P
frutose-1,6- Frutose-2,6-
F-1,6-Bpase Pi ATP ATP Cínase do
↓
Frutose-2,6-
bisfosfátase STOP frutose-1,6-bisfosfátase
bisfosfato bisfosfato ↓ H2O ADP ADP + Pi
glicerol
H2O
frutose-1,6-bisfosfato glicerol-3-P
gliceraldeído-3-P
NAD+
Frutose-1,6-bisfosfato No fígado e rim o glicerol origina glicose
numa gliconeogénese “mais curta” que NADH

a que tem origem no lactato, na alanina dihidroxiacetona-fosfato

Lactato, alanina, glicerol… 41 e noutros aminoácidos.

No período pós-absortivo, o cérebro só consome glicose e oxida metade Durante o período pós-absortivo a insulina está baixa e, no citoplasma dos
da glicose que está a ser produzida (= à que é consumida pelo organismo). adipócitos, predomina a ação lipolítica das catecolaminas ocorrendo hidrólise dos
E os outros tecidos do organismo que nutrientes consomem? triacilgliceróis e libertação de ácidos gordos para o plasma sanguíneo.
Os eritrócitos e a medula renal não oxidam glicose, mas todo ATP formado resulta da No período pós-absortivo a velocidade de hidrólise é maior que a de esterificação que está
glicólise anaeróbia (glicose → 2 lactato). inibida.
AMP Insulina ↓
cíclico
Em repouso e em exercícios leves, os músculos obtêm a maior parte do ATP via oxidação 3 H2O
dos ácidos gordos e, em muito menor grau, via oxidação dos corpos cetónicos.
Lípase de triacilgliceróis fosfodiestérase
O fígado também obtém a maior parte da energia via oxidação dos ácidos gordos. do tecido adiposo
AMP
Lípase hormono- P
sensível
As catecolaminas, via
Que fatores contribuem para a P recetores β1, promovem a
estimulação da oxidação dos ácidos Lípase de fosforilação da perilipina e
monoacilgliceróis da lípase hormono-sensível
gordos nos músculos e no fígado Perilipina
durante o período pós-absortivo? e, consequentemente, a
glicerol ativação da lipólise.
Fator mais importante: Cínase do glicerol A insulina antagoniza o efeito
aumento dos ácidos gordos livres hepática e renal das catecolaminas (via
plasmáticos gera glicerol-3-P estimulação da fosfodiestérase),
(NEFA ↑ para cerca de 0,4-0,5 mM). mas a insulina está baixa no
período pós-absortivo…
43
[ ALBUMINA ]↑ 44
Durante o período pós-absortivo a Porque é que, no período pós-absortivo, a oxidação dos ácidos gordos também
velocidade da oxidação de ácidos aumenta no fígado?
gordos está aumentada nos
músculos esqueléticos e cardíaco
Glicagina ⇒ (+)
1- lipólise ↑ e [ácidos ALBUMINA
gordos livres] ↑ ALBUMINA No fígado, para além da diminuição do
2- [acis-CoA] ↑ ⇒ citrato e do aumento de acis-CoA também
inibição alostérica da contribuem para o aumento da oxidação em
carboxílase de acetil- β:
CoA e ⇒ [Malonil-
CoA] ↓
3- baixa oxidação da 1) diminuição da transcrição do gene da
glicose ⇒ carboxílase de acetil-CoA (via diminuição de
[citrato] ↓ insulina e diminuição de xilulose-5-P).
⇒ não ativação da CPT1 2) ação da glicagina que, via PKA, estimula
carboxílase de acetil- “desinibida” = [acis-CoA] ↑ a AMPK. A AMPK fosforila (=inativa) a
CoA β oxidação ↑ são substratos carboxílase de acetil-CoA. [malonil-CoA] ↓
da CPT1
↑ Velocidade de formação de
O malonil-CoA é um inibidor da CPT1 (transférase de
acetil-CoA…
carnitina e palmitato) mas está ↓ ⇒ atividade de CPT1 ↑ que só pode ser oxidado no ciclo de
⇒ entrada de acis-CoA para a mitocôndria ↑ ⇒ Krebs à velocidade adequada aos gastos
45 46
oxidação em β ↑ de ATP pelo fígado.

Qual a relevância da síntese de corpos cetónicos no período pós-absortivo? Relativamente ao que se passa no período pós-prandial,
O acetil-CoA formado a partir dos ácidos gordos pode, no fígado, converter-se no período pós-absortivo, o ↑ na oxidação dos ácidos gordos
(parcialmente) em corpos cetónicos: cetogénese. é concomitante com ↓ na oxidação da glicose.
A cetogénese é ativada pela glicagina (via ativação da Síntase do Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA); é Que fatores contribuem, nos músculos, para esta diminuição?
muito relevante se o jejum se prolongar, mas ainda é pouco relevante no período pós-
absortivo. 1-Insulina ↓ ⇒ poucas moléculas de GLUT4 na
membrana (mantêm-se associadas a vesículas
Período pós-absortivo; [corpos cetónico] ≈ 0,2 mM ácidos gordos intracelulares).
Jejum ⇒
glicagina ↑ e
2-Insulina ↓ ⇒ desidrogénase do piruvato
acetil-CoA insulina ↓
maioritariamente na forma forma fosforilada
(+) (inativa).
Ciclo NADH
de Síntase do NAD+
HMG-CoA Piruvato Acetil-CoA Insulina
Lynen ligada ao seu
CoA CO2 recetor

acetoacetato
3- Por si só, os ácidos gordos (ou, mais
β-hidroxibutirato provavelmente, derivados dos ácidos gordos
Excetuando os eritrócitos e a medula renal, como os acis-CoA ou ceramidas) diminuem a
os corpos cetónicos podem ser oxidados em todos os tecidos do organismo mas, no período sensibilidade das células à insulina
pós-absortivo, o seu contributo para despesa energética global é ainda pequeno (< 10%). (possivelmente interferindo com a sinalização Efeitos da 48
Oxidar corpos cetónicos é, de facto, uma forma indireta de oxidar ácidos gordos… 47 insulínica.) insulina
No fígado, no período pós-absortivo, o balanço glicólise/gliconeogénese favorece a
O Quociente Respiratório (QR) ou Respiratory Exchange Ratio = Razão
gliconeogénese porque a glicólise se anula. Que fatores contribuem para que a
A glicagina via moles ou volume CO2 excretado
oxidação de glicose seja, no fígado, praticamente nula.
fosforilação da moles ou volume de O2 consumido.
Glicose Glicose-6-P enzima
O efeito Hexocínase IV bifuncional faz O Quociente Respiratório
ativador da com que esta varia com o tipo de
glicose na frutose-6-P enzima passe a nutriente que está a ser
hexocínase IV + funcionar como QR = CO2 / O2
Cínase 1 da [Frutose-2,6-bisfosfato] ↓ oxidado.
deixa de existir frutose-2,6-
frutose-6-P bisfosfatáse.
frutose-1,6-bisP
glicose (C6H12O6) + 6 O2 → 6/6 = 1 O QR é 1 quando se
6 CO2 + 6 H2O oxidam glicídeos e 0,7
O efeito ativador da
fosfoenolpiruvato quando se oxidam
insulina via indução da +
A glicagina via fosforilação palmitato (C16H32O2) + 23 O2 → 16/23 =
expressão de genes P lipídeos.
pela PKA da cínase do piruvato 16 CO2 + 16 H2O 0,7
deixa de existir Cínase do piruvato STOP O QR das proteínas
hepática inativa-a. Proteína “padrão“(C100H159N26O32S0,7) + 104 O2 → 86,6/104 tem, em média, um
piruvato 86,6 CO2 + 50,6 H2O + outros produros = 0,83 valor intermédio ≈
O efeito ativador da insulina na 0,83.
Desidrogénase
desidrogénase do piruvato deixa de existir.
do piruvato
acetil-CoA
O QR é 1 se, num dado momento, o único nutriente a ser oxidado é a glicose (ou/e
No período pós-absortivo, o cérebro, que não é sensível nem à insulina glicogénio).
nem à glicagina, continua a oxidar glicose a uma velocidade semelhante O QR seria 0,7 se, num dado momento, os únicos nutrientes a serem oxidados
à do período pós-prandial ( ≈ 4 g/h). 49 fossem lipídeos. 50

Durante o período pós-prandial Se for assim: % kcal No jejum prolongado (mais de 3 dias) o metabolismo distingue-se
a insulina está alta. Proteínas 15% qualitativamente do metabolismo no período pós-absortivo em 2 aspetos:
(1) oxidação da glicose ↑ (pode ser >85% da
despesa energética total) Ácidos gordos 0% 1- O glicogénio hepático esgota-se mas o cérebro continua a usar glicose como combustível.
(2) oxidação dos ácidos gordos ↓ ou nula. 2- Cerca de 1/3 da energia consumida pelo cérebro provém da glicose e cerca de 2/3 passa a
Carbohidratos 85%
depender dos corpos cetónicos.
⇒ Quociente Respiratório Quociente Resp = 0,97 De onde provém a glicose oxidada pelo cérebro a CO2 (cerca de 40 g/ dia; 1,7 g/h)?
geralmente entre 1 e 0,95
1- Os aminoácidos que resultam da degradação das proteínas endógenas e o glicerol que resulta
da lipólise são convertidos pelo fígado e rim em glicose via gliconeogénese de novo.
No período pós-absortivo
a insulina está baixa. (1) oxidação da glicose ↓; (2) oxidação dos ácidos gordos ↑. Glicose
Proteínas
40 g/dia (1/3 da
Quer no período pós-absortivo, endógenas
⇒ QR ≈ 0,80 a 0,85 energia consumida
quer após as refeições AAs pelo cérebro)
o combustível do cérebro
glicerol 2/3 da
continua a ser a glicose
mas, noutros órgãos, passam a Se for assim: % kcal energia =
ser os ácidos gordos (direta e Proteínas 10% 10% Glicogénio esgotado
corpos
cetónicos
indiretamente, via oxidação de Ácidos gordos 60% 45%
corpos cetónicos) ⇒
o QR é mais baixo no período Carbohidratos 30% 45% Os ciclos de Cori e da alanina continuam a contribuir para mais de metade da
gliconeogénese total que continua a ser ≈ 4g/h. No entanto, os ciclos de Cori e da alanina CO2
pós-absortivo que no período Quociente Resp = 0,80 0,85 não podem ser considerados contribuintes para a glicose oxidada no cérebro porque
pós-prandial. representam apenas reciclagem da glicose. 52
2- No jejum prolongado há uma perda contínua de massa muscular, mas a velocidade da Os corpos cetónicos passam a
proteólise líquida vai diminuindo à medida que o jejum se prolonga representar cerca de 2/3 da energia gasta
⇒ Excreção diminuída de azoto na urina pelo cérebro.
De onde provêm estes corpos cetónicos? [NEFA ou FFA] ≈ 1,5 mM
Insulina↓ ⇒ (2-3 xs superiores aos valores
Lipólise ↑ ⇒ do período pós-absortivo).
concentração de ácidos gordos livres
plasmáticos ↑
⇒ ↑oxidação hepática de ácidos gordos (mas
incompleta; só oxidação em β sem
oxidação do acetil-CoA formado a CO2)

Uma das causas dessa diminuição é a diminuição da secreção de TSH (hormona estimulante da tiroide) ⇒ No jejum prolongado só o cérebro
diminuição de secreção de T3 (hormona tiroideia) ⇒ continua a oxidar glicose a CO2, mas
diminuição do turnover proteico e diminuição da velocidade de perda de proteínas endógenas. esta glicose deriva de Aas e de glicerol:
No jejum prolongado a única fonte de glicose é a gliconeogénese. é uma forma indireta de oxidar Aas e
O glicerol dos triacilgliceróis e os aminoácidos das proteínas endógenas fornecem glicerol. [corpos cetónicos] ≈ 7 mM
substrato para a síntese de glicose. (30xs superiores aos
1 g de TAG (glicerol)→ ≈ 0,1 g de glicose; 1 g de aminoácidos → ≈ 0,6 g de glicose. Os músculos passam a oxidar apenas valores do período pós-
ácidos gordos e corpos cetónicos. absortivo).
100 g de TAG x 0,1 + 50 g de proteínas x 0,6 = 10 g do glicerol + 30 g dos Aas =
… mas oxidar corpos cetónicos é uma
40 g/dia de glicose produzida via gliconeogénese de novo (≈ 40% da
gliconeogénese total) 53 forma indireta de oxidar ácidos gordos. 54 54

Em situações de acidose (como o jejum prolongado) há aumento Se se está em jejum prolongado o glicogénio hepático e muscular
da atividade da glutamínase renal. A glutamina é captada do desapareceu ao fim de poucos dias e oxidamos as nossas gorduras e
plasma e leva à formação de amónio (que é excretado) e a α- proteínas e o Quociente Respiratório atinge valores próximos de 0,7.
cetoglutarato que, maioritariamente se converte em glicose (que
acaba por ser oxidada). Admitamos que no
dia 10-20 de jejum
Lúmen tubular renal Célula tubular renal Plasma sanguíneo
∆ gordura = Energia consumida pelo organismo no
glutamina glutamina
H2O 100 g / dia jejum prolongado:
H+ H+
NH4+ ≈ 20% proteínas endógenas e
glutamato ∆ proteína = ≈ 80% gordura
NH3 NH3 NAD+
50 g / dia
NADH
Na+ Na+
α−cetoglutarato Qual o QR?
BMR = 100 x 9,3 + 50 x 4,2
NH4 + Nutriente CO2 O2
= 1165 kcal/ dia
glicose glicose (g) (L) (L) QR
Proteínas 50 43 52
O catabolismo da glutamina com formação de amónio contribui para o consumo de protões do
Gordura 100 143 203
meio interno. O amónio formado e excretado contém o azoto que fazia parte da glutamina (e do
glutamato formado a partir da glutamina), mas também contém protões. Total 186 255 0,73
C5H10O3N2 + 4,5 O2 + 2H+ → 2 NH4+ + 5 CO2 + 2 H2O (predomina na acidose)
56
C5H10O3N2 + 4,5 O2 → CON2H4 + 4 CO2 + 3 H2O (normalmente) 55
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