O que saber antes de começar:

Vocabulário básico:
Hematoxilina (Hawaii) – azul -mar – acido
Eosina - vermelho - sangue – não tem núcleo
Basofilia: atracão por substância básica – logo, é um ácido
Eosinofilia: atracão por substância acida – logo é uma base
Tumefação: edema intracelular

O que é a patologia

O campo da patologia é dedicado à compreensão das causas das doenças e das

alterações nas células, tecidos e órgãos que estão associados à doença e que dão origem
aos sinais e sintomas apresentados pelo paciente. Há dois termos importantes que os
alunos encontrarão durante todo o seu estudo de patologia e medicina:

 Etiologia refere-se às causas subjacentes e fatores responsáveis pelo início e

progressão da doença. Atualmente está claro que muitas doenças comuns como
hipertensão, diabetes e câncer, são causadas por uma combinação de
suscetibilidade genética hereditária e vários gatilhos ambientais. Elucidar os
fatores genéticos e ambientais subjacentes às doenças é um tema importante da
medicina moderna.
 Patogenia refere-se aos mecanismos de progressão da doença, que explicam as
alterações celulares e moleculares que originam as anormalidades funcionais e
estruturais específicas que caracterizam uma determinada doença. Assim, a
etiologia refere-se à razão pela qual uma doença surge e a patogenia descreve o
modo como uma doença se desenvolve.
VAMOS COMEÇAR!

Tipo de lesão
 Reversível
 Irreversível

Estímulos danosos
 Agentes físicos:
o Trauma mecânico
o Mudanças de temperatura e de pressão atmosférica
o Radiação
o Choques elétricos
 Agentes químicos e fármacos:
o Substâncias que provocam desequilíbrios eletrolíticos (por exemplo,
glicose)
o Venenos (por exemplo, cianeto, arsénico)
o Poluentes ambientais
o Riscos industriais (e.g., amianto)
o Fármacos (efeitos tóxicos)
 Privação de oxigénio:
o Isquemia
o Descompensação cardiorrespiratória
o ↓ capacidade de transporte de oxigénio no sangue (anemia)
 Infeções: vírus, bactérias, parasitas, outros agentes biológicos
 Reações imunes:
o Reações imunes a agentes externos
o Doenças autoimunes
  Anomalias genéticas:
o Malformações congénitas
o Função proteica deficiente devido a defeitos enzimáticos
o Proteínas com enovelamento anormal
 Deficiências e excessos nutricionais:
o Deficiências nutricionais (deficiência de vitaminas)
o Excessos nutricionais (obesidade, dislipidemia)

Lesões reversíveis

Vemos efeitos de danos transitórios

Função da célula está prejudicada
A eliminação do estímulo permite que a célula retorne ao estado normal

Morfologia:
 Tumefação (a célula está incapaz de manter hemostasia iônica e liquida devido à
falha. Na bomba de íons dependente de energia – hipóxia -> - ATP pela
mitocôndria)
 Degeneração gordurosa: aparecimento de vacúolos gordurosos. Ocorre em lesões
hipóxicas, metabólica e tóxica. Mais observada em hepatócitos e células
miocárdicas.
 Perda de microvilosidades
 Tumefação mitocondrial
 Aumento das figuras de mielina (aglomerados de fosfolipídeos de membrana no
citosol – indica lesão da membrana plasmática)
 Dilatação do RE com destacamento de ribossomos e dissociação dos polissomais
 Alterações nucleares (condensação da cromatina)
 Em órgãos como fígado, há acumulação de vacúolos lipídicos

Obs: como saber que a lesão celular se tornou irreversível?

1. Falha definitiva da mitocôndria
 2. Perda da estrutura da MP e MI
3. Perda de DNA e da integridade estrutural da cromatina

Perceba que a perda de função é o

primeiro sinal que encontramos nas
lesões celulares e é comum a ambos os
tipos de lesões

Lesões irreversíveis – o estímulo nocivo continuou

Causas
 Lesão Celular por Danos Mitocondriais
 Lesão Celular por Homeostasia Anormal do Cálcio
 Lesão Celular por Danos no DNA e nas Membranas
 Lesão Celular por Danos no DNA e nas Membranas
 Lesão Celular por Stress do RE
 Lesão Celular por Stress Oxidativo

 Lesão Celular por Danos Mitocondriais

Consequências dos danos mitocondriais

 Esgotamento de ATP: forma-se o poro de transição de permeabilidade
mitocondrial → perda do potencial de membrana e fosforilação oxidativa →
redução do ATP
 O esgotamento do ATP leva a:
o Edema celular: bomba de sódio (ATPase Na⁺/ K⁺) da membrana
plasmática falha → sódio entra na célula → acumulação de água
o Redução da atividade das enzimas citosólicas: ↑ glicogenólise e
glicólise para compensar a perda de ATP → glicogênio esgota-se → ↑
ácido lático e fosfatos inorgânicos → ↓ pH intracelular → enzimas com
deficiência
o Redução da síntese proteica: destacamento de ribossomos
 Fosforilação oxidativa deficiente gera EROS: São criadas espécies reativas de
oxigénio (radicais livres), causando danos em lípidos/proteínas/ácidos nucleicos.
  Apoptose/morte celular: perda de proteínas apoptóticas (por exemplo,
citocromo c) resulta em lesões das organelas.
Fosforilação oxidativa incompleta
produz espécies reativas de oxigénio
(ROS). As membranas, as proteínas e o
DNA são danificados.

Perda de proteínas pró-

apoptóticas das mitocôndrias, Edema
causando apoptose.
Lesão Celular por Homeostasia Anormal do Cálcio

Homeostasia do cálcio
 Cálcio (Ca²⁺) intracelular: normalmente é baixo (apenas o que é sequestrado nas
mitocôndrias e no RE)
 Estímulos nocivos comuns que podem causar aumento do volume de Ca²⁺
intracelular:
o Privação de oxigénio/isquemia
o Toxinas

Consequências das alterações da homeostasia do cálcio

 Libertação do Ca²⁺ a partir de locais de armazenamento intracelulares e ↑ do
fluxo de Ca²⁺ através da membrana plasmática
 ↑ Cálcio → abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial
(mPTP) → esgotamento do ATP
 O aumento do Ca²⁺ ativa as enzimas, que levam a lesões celulares:
o Fosfolipases → danos na membrana
o Proteases → degradação da membrana e proteínas citoesqueléticas
o Endonucleases → DNA e fragmentação da cromatina
o ATPases → depleção de ATP
Os estímulos nocivos levam à libertação de cálcio das
mitocôndrias e do retículo endoplasmático.
Lesão Celular por Danos no DNA e nas Membranas

Danos no DNA
 Estímulos nocivos comuns:
o Radiação
o Fármacos quimioterápicos
o ROS
 Pode fazer parte do envelhecimento

Consequências do DNA danificado

 Ativa a via do p53: contém o ciclo celular na fase G1, ativando mecanismos de
reparação
 Ocorre a apoptose:
o Se a reparação não conseguir corrigir os danos
o Para proteger o tecido envolvido (a célula morre em vez de persistir com
um DNA alterado, que tem potencial de transformação maligna)
Os danos no DNA ativam a p53 que contém as células na fase G1 e desencadeia
mecanismos de reparação do DNA. Se os danos forem irreparáveis, a p53 desencadeia a
apoptose.

Danos nas membranas

 Outros mecanismos sobrepõem-se e causam danos nas membranas:
o Radicais livres de oxigénio → peroxidação lipídica → perda de
fosfolípidos
o Danos mitocondriais → redução do ATP → redução da síntese de
fosfolípidos
o Fosfolipases dependentes de cálcio → quebra de fosfolípidos → perda
de membrana
o Proteases dependentes do cálcio → danos nos filamentos do
citoesqueleto → aumento do edema e ruptura celular

Consequências dos danos da membrana

 ↑ Permeabilidade da membrana plasmática → influxo de fluidos e iões + perda
do equilíbrio osmótico celular
 Lesões nas membranas lisossómicas → As enzimas lisossómicas afetam os
organelos citoplasmáticos
Os danos na membrana ocorrem a partir de:

Um estímulo prejudicial (em cima, à esquerda) leva à afeção das funções de transporte.
O estímulo nocivo também afeta as membranas lisossómicas, com extravazamento de
enzimas que danificam a célula.

Outros mecanismos: A homeostasia anormal do cálcio (em cima, à direita) liberta

enzimas que degradam a membrana; a disfunção mitocondrial (em baixo, à esquerda)
reduz a produção de ATP necessária para a síntese da membrana.
Espécies reativas de oxigénio (em baixo, à direita) causam peroxidação lipídica,
levando à perda de fosfolípidos de membrana.

Lesão Celular por Stress do RE

 Estímulos danosos:
o Anomalias/mutações genéticas
o Isquemia/hipoxia
o Infeções virais

Consequências do stress do RE
 Stress do RE: A necessidade de enovelamento de proteínas excede a sua
capacidade.
  Proteínas não reparadas acumulam-se → apoptose
 Doenças e proteínas com enovelamento errado associadas:
o Fibrose quística: regulador de condutância de fibrose quística
transmembranar (CFTR)
o Défice de α1-antitripsina: α1- antitripsina
o Doença de Alzheimer: peptídeo Aβ
o Hipercolesterolemia familiar: recetor LDL
o Doença de Creutzfeldt-Jacob: prião

Retículo Endoplásmico (RE)

As chaperones controlam o enovelamento de proteínas no RE e as proteínas com

enovelamento errado normalmente sofrem proteólise. Quando as proteínas com
enovelamento errado aumentam, ocorre uma resposta das proteínas não enoveladas
(aumento de chaperones, diminuição da síntese proteica e aumento da degradação das
proteínas com enovelamento incorreto).

Stress no RE: Se a necessidade de enovelamento de proteínas aumenta (excesso de

proteínas com enovelamento errado), essa capacidade fica saturada, levando à apoptose
celular.
Lesão Celular por Stress Oxidativo

Radicais livres
 Espécies moleculares com um único eletro não emparelhado na órbita externa ->
Altamente reativos: atacam moléculas adjacentes (proteínas, hidratos de
carbono, ácidos nucleicos)
 ROS: um radical livre derivado do oxigénio
 Estímulos danosos:
Os principais radicais livres:
o Lesão por isquemia-reperfusão
o Lesão química e por radiação Anião superóxido (O2–)
Peróxido de hidrogénio (H₂O₂)
o Envelhecimento
Radical hidroxil (•OH): ROS mais reativo
o Fagocitose de microorganismos Peroxinitrito (ONOO⁻)

Stress oxidativo
 Acumulação de ROS → stress oxidativo:
 Os seguintes geram radicais livres:
o Reações de redução-oxidação:
o Exposição a radiação ionizante e aos raios ultravioletas
o Os neutrófilos polimorfonucleares produzem radicais livres durante a
resposta inflamatória.
o Metabolismo de produtos químicos exógenos (por exemplo, tetracloreto
de carbono)
o Reações com metais de transição (por exemplo, ferro ou cobre)
o Reação de óxido nítrico (com superóxido) em macrófagos, produzindo
peroxinitrito (ONOO⁻), um radical livre

Consequências do stress oxidativo

 Lesão da membrana por peroxidação lipídica:
o Os ROS atacam os ácidos gordos insaturados da membrana.
o Os hidroperóxidos lipídicos são produzidos → ↓ função das membranas
 Danos ou fragmentação do DNA
 Modificação oxidativa de proteínas: ↑ a ligação cruzada de proteínas leva ao ↑
da degradação e à ↓ de atividade

Antioxidantes
 Defesa contra os radicais livres (scavengers de ROS)
 Eliminam imediatamente os ROS produzidos durante a respiração mitocondrial
e a geração de energia
  Uma baixa quantidade de radicais livres pode estar presente, mas é incapaz de
induzir danos.
 Mecanismo não enzimático:
o Vitaminas A, C, E
o Glutationa
o Ferritina
o Transferrina
o Ceruloplasmina
 Mecanismo enzimático:
o Glutationa peroxidase: catalisa a decomposição dos radicais hidroxilo
o Superóxido dismutase (SOD): converte superóxido em peróxido de
hidrogénio (H₂O₂)
o Catalase: decompõe H₂O₂

O stress oxidativo causa lesão celular pela peroxidação lipídica das membranas,
modificação oxidativa das proteínas e danos no DNA.

A morte celular pode se manifestar de forma morfológica por:

 Necrose – morte celular acidental
 Apoptose – morte celular programa
 Necroptose – morte celular programa com características de necrose e apoptose

Necrose
É uma forma de morte celular na qual as membranas celulares se desintegram e as
enzimas celulares extravasam e, por fim, digerem a célula.

 Sempre é patológica
 Há uma digestão da célula feita pelas próprias enzimas lisossomais ou por
lisossomos dos leucócitos
 Há inflamação (DAMPs) – para eliminar os debris celulares (limpar o que
extravasou da célula) e iniciar reparo
 Alterações microscópicas nas células podem levar horas para aparecer
o A primeira evidencia histológica de necrose ocorre entre 4 a 12 horas
depois
o Medir enzimas e proteínas especificas é uma forma mais rápida de
detectar morte celular

Morfologia (O que eu vejo em uma lâmina necrótica)

Explicação fisiológica: Tudo o que vemos é resultado da desnaturação de proteínas

intracelulares e digestão de células lesadas lentamente. Consequentemente as células
não conseguem se manter e se rompem liberando seu conteúdo e gerando inflamação.

o Eosinofilia aumentada (em HE) – a célula está mais básica, devido à

perda do RNA e DNA do núcleo (que foi digerido pelas enzimas)
o Figura de mielina
o Membrana plasmática e organelas rompidas
o Tumefação da mitocôndria
o Densidades amorfas

Alterações nucleares – resultado da degradação da cromatina e do DNA

 Picnose: núcleo fica menor e mais basófilo

 Criorrexe: Quando o núcleo picnótico se fragmenta
 Cariólise: desaparecimento da basofilia (núcleo vermelho) devido à digestão do
DNA

Entre 1 a 2 dias, o núcleo pode desaparecer completamente. Logo, se em uma

lâmina apresenta células de características homogêneas (sem a divisão
núcleo/citoplasma – H/E) significa que a lesão tem mais de 1 dia.

Obs: As células mortas são substituídas por figuras de mielina, que são fagocitadas por
outras células ou degradadas em ácidos graxos. Esses ácidos graxos se ligam a sais de
cálcio, resultando em células mortas calcificadas.

TIPOS DE NECROSE

 Coagulativa – mantem a forma

 Gangrenosa – coagulativa nos membros
 Liquefativa – não mantem a forma, pode ter pús – cérebro
 Caseosa – queijo suíço – tuberculose
 Gordurosa – resultante da liberação de lipase pancreática
  Fibrinóide – reações imunes. Complexo antígeno- anticorpo depositado na
parede dos vasos. Também acontecem na hipertensão

REFERENCIAS

Causas de lesões celulares: https://www.lecturio.com/pt/concepts/lesao-e-morte-celular/

+ Robbins