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PSICOFARMACOLOGIA
Alexandra Grasina 2022 - 2023
PERTURBAÇÃO BIPOLAR
 PERTURBAÇÃO BIPOLAR

• Depressivo Major

• Maníaco

• Hipomaníaco
 PERTURBAÇÃO BIPOLAR

Episódios maníacos importantes na definição da perturbação

Mania: humor anormalmente elevado, expansivo, irritável persistindo por
mais de 1 semana, associado a ideias grandiosas, de cariz delirante e
confusional, alterações do curso do pensamento e comportamento
grandioso, marcado por um ativismo intenso e apragmático
Hipomania: alteração do humor menos intenso, associado a alterações do
comportamento e do funcionamento mental, com duração mais curta (4
dias) e menor intensidade relativa
 PERTURBAÇÃO BIPOLAR
Caracteriza-se por:

• Mudanças de humor extremas

• Alternância de estados depressivos com estados maníacos

• Alteração dos níveis de energia, actividade e padrões de sono

• Di culdades em gerir actividades do dia-a-dia

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 ETIOPATOGENIA

• Teorias familiares e genéticas - taxa de concordância entre gémeos

monozigóticos para a doença bipolar é de 50 a 60%

• Incidência em familiares em 1.º grau é 4 a 6 vezes maior que na

população geral.

(Tsuang & Faraone, 1990)

 ETIOPATOGENIA

• Modi ca ões em neurónios e glia (redução do volume) parecem estar

associadas com o surgimento de sintomas maníacos e depressivos

• Alterações na homeostasia e no metabolismo energ tico cerebral tem

sido associado com altera ões comportamentais, na modula ão do
humor e ritmo circadiano
• …
Machado-Vieira et. al, 2005
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 BASES BIOLÓGICAS
NORADENALINA está implicada: DOPAMINA está implicada:

• > NA na mania • > DA na mania

• < NA na depressão • < DA na depressão

GABA apresenta uma redução dos níveis no cérebro de doentes bipolares

Machado-Vieira et. al, 2005
 BASES BIOLÓGICAS

Nas fases de mania:

• Estão descritas alterações do sistema serotoninérgico (nos genes do

sistema serotoninérgico) e a elevação de cálcio intracelular induzido
pela 5HT

Machado-Vieira et. al, 2005

 PERTURBAÇÃO BIPOLAR
Evolução:
• prolongada, com agravamento ao longo do tempo
• morbilidade psicossocial acentuada (sobretudo, se padrão cíclico rápido e
episódios mistos)
• dificuldade no tratamento dos episódios mistos (caraterizados por disforia,
desorganização ideativa e comportamental) mais graves e crónicos que os
episódios maníacos e depressivos e com taxa mais elevadas em pacientes
jovens, ou com mais de 60 anos e em ♂.
 PERTURBAÇÃO BIPOLAR

TRATAMENTO PSICOFARMACOLÓGICO
 ESTABILIZADORES DO HUMOR

Diferentes fármacos
Redução dos Sintomas de Mania
podem ser eficazes para

Redução dos sintomas de Depressão fases distintas desta

perturbação
 PERT. BIPOLAR: TRATAMENTO

O tratamento do transtorno bipolar geralmente tem 3 fases:

Aguda: para estabilizar e controlar as manifestações iniciais algumas vezes

graves

Continuação: para alcançar a remissão completa

Manutenção ou prevenção: para manter os pacientes em remissão

 ESTABILIZADORES DO HUMOR

Fármacos que permitem, de forma e caz, controlar as oscilações entre mania e depressão

• Carbonato de Lítio

• Carbamazepina

• Ácido Valpróico (Valproato)

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 LÍTIO

• Uso do lítio para o tratamento da gota

• Uso do lítio para o tratamento da mania (Carl Lange, Alexander Hammond)

Abandono e posterior redescober ta por Jonh Cade

DOENTES MAIS CALMOS!

Cade J. F. J. (1949). Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Medical Journal of Australia 2(10), 349–52.
Shorter, E. (2009). The history of lithium therapy. Bipolar Disorders, 11, 4–9. doi:10.1111/j.1399-5618.2009.00706.x
E S T A B I L I Z A D O R E S D O HUMOR
DIRECIONADOS À MANIA
Tratamento a partir de cima
Estabilizador em cima
Mania
Hipomania

Distimia
Depressão
E S T A B I L I Z A D O R E S D O HUMOR
DIRECIONADOS À MANIA
Tratamento a partir de baixo
Estabilizador em baixo
Mania
Hipomania

Distimia
Depressão
 ESTABILIZADORES DO HUMOR

• Estabilizador de humor “clássico”

• Mecanismo de acção desconhecido

Há mais de 50 anos que a doença bipolar é tratada com lítio.

Os candidatos para o seu mecanismo de ação incluem vários locais de transdução fora dos recetores de neurotransmissores.
Isto inclui segundos mensageiros, tal como o sistema fosfatídeo inositol, onde o lítio inibe a enzima inositol-monofosfatase; a modulação de proteína G; e a regulação da expressão dos genes para os
fatores de crescimento e plasticidade neuronal através da interação com sinais de transdução em cascata a jusante, incluindo a inibição da glicogénio-sintase-quinase-3 (GSK-3) e a proteína quinase C.
 LÍTIO, O ESTABILIZADOR CLÁSSICO

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Lítio
6,941

O lítio é um ião cujo mecanismo de ação é indeterminado.

 LÍTIO

E caz:
E cácia na prevenção da recorrência:
• Episódios Maníacos • Episódios Maníacos
• Episódios Depressivos • Episódios Depressivos (em menor grau)
• Prevenção do Suicídio
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 LÍTIO
A L
RM
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Prevenção ÃO Tratamento
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Suicídio IN Episódios Depressivos
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 LÍTIO, O USO DO “CLÁSSICO” ACTUALMENTE

• Em concomitância com outros fármacos/ estabilizadores de humor

• Doses mais baixas

• Uma vez ao dia

 LÍTIO EM COMPARAÇÃO…

• Mais e caz que o valproato

• Valproato associado ao suicídio

O lítio tem igual ou melhor e cácia na doença bipolar do que o valproato nos episódios maníacos, depressivos ou mistos, embora o valproato seja prescrito muitas mais vezes.
Os anticonvulsivantes, incluindo o valproato, têm sido controversamente e de forma não totalmente convincente associados ao suicídio, enquanto que o lítio realmente reduz o suicídio em doentes com
distúrbio bipolar.
De facto, alguns estudos provocadores desde a Áustria ao Texas e ao Japão sugerem que quanto mais lítio for mobilizado pela chuva das rochas e do solo e, em seguida, dissolvido em água potável,
também menor a taxa de suicídio na população em geral!
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 LÍTIO, O ESTABILIZADOR CLÁSSICO
OUTROS USOS

Inibição de GSK-3 Diminuição das

> 1 ano
placas e
DCl
emaranhados
neuronais
Inibição teórica da
Doença de
fosforilação das
Alzheimer
proteínas τ

GSK3: ENZIMA (glicogénio sintase quinase): participa em vários processos homeoestáticos: Alterações nos sistemas serotononérgicos podem provocar um aumento da atividade da GSK3
GSK3: é alvo do lítio; é inibida pelos antipsicóticos atípicos e pelo valproato
Outra utilização potencial do lítio decorre da noção de que a inibição da GSK-3 pelo lítio teoricamente pode inibir a fosforilação da proteína tau (τ proteínas) e, assim, diminuir a formação de placas e
emaranhados na doença de Alzheimer.
Alguns estudos sugeriram que o lítio pode prevenir a progressão do declínio cognitivo leve para a doença de Alzheimer e reduzir os níveis de τ fosforilados, especialmente se for dada por um longo período
de tempo (> 1 ano), e até mesmo em doses baixas.
Isto continua a ser controverso e necessita de replicação em estudos maiores, mas é certamente um desenvolvimento interessante para acompanhar.
 LÍTIO
Efeitos adversos:
• Sintomas GI (náuseas, vómitos e diarreia)
• Aumento de peso
• Perda de cabelo
• Acne
• Tremor
• Sedação
• Diminuição da cognição
• Descoordenação
A longo prazo: efeitos sobre a tiróide e os rins
LÍTIO
 LÍTIO
INTERAÇÕES

Priadel

Síndrome Serotoninérgico
(em associação a fármacos serotoninérgicos)

Diurético
Ibuprofeno

AINE’S

O carbonato de lítio existe em formulações de libertação controlada, em dose única ou de 9 dias, e de libertação imediata.
Há que ter especial cuidado com a interação com diuréticos (p.e, furosemida), e anti-in amatórios não esteróides, como o ibuprofeno e a aspirina.
Pode também precipitar um síndrome serotoninérgico em pessoas que tomem fármacos serotoninérgicos.
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 ANTICONVULSIVANTES COMO
ESTABILIZADORES

Teoria Paralelo
Carbamazepina
Mania pode Crises podem
desencadear novos desencadear novas
episódios crises epilép
Valproato
 CARBAMAZEPINA

• Estabiliza a mania

• Tem também papel no tratamento da depressão

• Não se conhece o seu mecanismo de ação (supõe-se que iniba os canais

de cálcio)
 ÁCIDO VALPRÓICO

• É equiparado à carbamazepina

• Não se conhece o mecanismo de ação, mas supõe-se que inibe os canais

de sódio e aumenta a ação do GABA

 CARBAMAZEPINA
E cazes no tratamento da fase
ÁCIDO VALPRÓICO maníaca da doença bipolar
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 LAMOTRIGINA

• Estabiliza a mania

• E caz no tratamento da depressão

• Não se conhece o mecanismo de ação, mas supõe-se que inibe os canais

de sódio e que reduz a libertação do glutamato (GLU)

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 ANTICONVULSIVANTES COMO
ESTABILIZADORES

Carbamazepina Valproato Lamotrigina

Ma. ++++ Ma. ++++ Ma. ±
Mae. ++ Mae. ++ Mae. ++++
Db. + Db. + Db. +++
Dbe. ± Dbe. ± Dbe. ++++

- Na - Na - Na
+ GABA - Glu

A carbamazepina trata a mania a partir de cima (++++) e estabiliza a mania (++). Tem também algum papel no tratamento da depressão a partir de baixo (+) e pouco na estabilização (+-). Não se conhece o
seu mecanismo de ação, mas supõe-se que iniba os canais de sódio na subunidade alfa.
O valproato é equiparado à carbamazepina. Não se conhece o seu mecanismo de ação, mas supõe-se que inibe os canais de sódio, aumenta a ação do GABA, e que atua em transduções de cascata
complexas.
A lamotrigina trata pouco a mania a partir de cima (+-), mas estabiliza muito bem a mania (++++). É e caz no tratamento da depressão a partir de baixo (+++) e bastante e caz na estabilização (++++).
Também se supõe que inibe os canais de sódio na subunidade alfa, e que reduza a libertação do glutamato.
Outros anticonvulsivantes têm sido usados, como o topiramato, mas com resultados ambíguos.
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 ANTICONVULSIVANTES COMO
ESTABILIZADORES

Carbamazepina
Valproato Lamotrigina
Supressão da
medula óssea Ganho de peso Bem tolerada
Indução de P450 Queda de cabelo e …
3A4 sedação Erupções cutâneas
Sedação

A carbamazepina apresenta como efeitos secundários efeitos supressores sobre a medula óssea, o que requer monitorização inicial do hemograma e indução notável da enzima 3A4 do citocromo P450
(CYP). A carbamazepina é sedativa e pode causar toxicidade fetal, como defeitos do tubo neural.
O valproato acompanha-se de ganho de peso, queda de cabelo e sedação. A cronicidade da exposição pode ter impacto no fígado e pâncreas, entre outros problemas.
A lamotrigina é geralmente bem tolerada para um anticonvulsivante, com exceção da sua propensão para causar erupções cutâneas, incluindo (raramente) a síndrome potencialmente fatal de Stevens-
Johnson (necrólise epidérmica tóxica). As erupções são minimizadas pela titulação muito lenta do fármaco no início da terapêutica
 OUTROS FÁRMACOS USADOS COMO
ESTABILIZADORES DE HUMOR

Antipsicóticos de 1ª* e 2ª geração

Benzodiazepinas
Moda nil
Ómega 3 EPA e DHA
* menos usados pelo per l de efeitos adversos

Os antipsicóticos atípicos provaram ser e cazes para os sintomas não-psicóticos fundamentais de mania e para o tratamento de manutenção para prevenir a recorrência de mania.
Apesar de as benzodiazepinas não estarem formalmente aprovadas como estabilizadores de humor, não deixam de fornecer tratamento adjuvante valioso, especialmente em situações emergentes.
Os agentes promotores de vigília, moda nil (estimulantes) e o enanciómero ativo armoda nil, foram testados na depressão bipolar com resultados positivos. Estes agentes, por vezes, classi cados como
estimulantes, são conhecidos por serem bloqueadores do transportador de dopamina.
Os ácidos gordos ómega-3 EPA (ácido eicosapentanóico) e DHA (ácido docosohexanóico) têm sido propostos como estabilizadores de humor, ou como produtos naturais que podem impulsionar as ações
dos estabilizadores do humor comprovados, e têm poucos ou nenhuns efeitos secundários.
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OS ANTIDEPRESSIVOS PROVOCAM DOENÇA
BIPOLAR?
Doentes bipolares Doentes deprimidos
Desestabilização
Indução Mania Indução de doença
Indução ciclos R bipolar?
Suicídio!
 PERTURBAÇÃO BIPOLAR
TRATAMENTO
• Importância do tratamento combinado - psicofármacos e psicoterapia

• Controvérsia quanto à utilização de antidepressivos (risco de indução de mania)

• Efeitos adversos (associados ao carbonato de lítio e aos antipsicóticos de 1ª

geração)

• Prevenção da recaída (tratamento ao longo da vida)

• Psicoeducação e suporte psicossocial para a família