As doenças genéticas estão associadas a distúrbios no

funcionamento de proteínas.
Bases moleculares e bioquímica de doenças genéticas

Principais distúrbios de funcionamento protéico:

Disciplina: Evolução e genética 1 - Distúrbios em proteínas de manutenção

Prof. Fabrício Alves de Oliveira 2 - Distúrbios enzimáticos
3 - Distúrbios em proteínas receptoras
Atenção: 4 - Distúrbios em proteínas de transporte
* Esse material não deve ser utilizado sozinho como fonte de seus estudos, ele deverá 5 - Distúrbios em proteínas estruturais
apenas servir como um roteiro para auxiliá-lo. Utilize as bibliografias recomendadas para 6 - Distúrbios neurodegenerativos
melhor aproveitamento da disciplina.
7 – Distúrbios farmacogenéticos
* O professor reserva-se o direito de não autorizar qualquer tipo de gravação de suas
aulas seja por meio de áudio ou vídeo. A infração dessa regra está sujeita á penalidades.

Correlação entre genótipo e fenótipo

Heterogeneidade alélica: estabelecem diversos fenótipos a
partir de mutações que geram uma série de alelos múltiplos
- Alelos com maior função residual conferem fenótipos mais
brandos

Heterogeneidade de lócus: corresponde a mutações em
diferentes genes que levam a formação do mesmo fenótipo
1 – Distúrbios em proteínas de manutenção
-Proteínas de manutenção: essenciais à todas as células
-Correspondem à 90 % dos RNAsm encontrados nas
células
-Proteínas especiais: proteínas específicas de cada
tecido (10 % nas células)
-Mutações em proteínas de manutenção normalmente
inviabilizam o organismo (Ex: mutação no gene da actina)

Heterogeneidade clínica: surge a partir das heterogeneidade

alélicas e de lócus

2 – Distúrbios enzimáticos enzima

NORMAL

Afetam a função de uma enzima interferindo numa rota
metabólica
substrato produto

Conseqüências:
- acúmulo do substrato da enzima deficiente
- deficiência do produto da reação DEFEITO enzima
ENZIMÁTICO
- desvio do substrato para uma rota alternativa
produto

Pode ocorrer também por deficiência de um cofator de
substrato
alguma enzima produto
rota alternativa alternativo

1
 Ex: Fenilcetonúria
AA
- Causa: Mutação da enzima fenilalanina-hidroxilase (PAH)
Aa que catalisa a conversão de fenilalanina em tirosina
- Genética: Autossômica recessiva
- Identificação: Acúmulo de fenilalanina no organismo
- Prevenção: dietas que evitem o acumulo de fenilalanina
- Triagem neonatal: possibilita o tratamento precoce
(“Teste do pezinho”).
aa - Normalmente é realizado no máximo até 4 dias após o
nascimento, onde os níveis de fenilalanina ainda são
baixos.
- Acúmulo de fenilalanina prejudica o desenvolvimento do
SNC
•AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade - Rotas alternativas geram ácido fenilpirúrvico e outros
enzimática suficiente metabólitos que são excretados na urina

•aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida

Bases genéticas da fenilcetonúria

Proteína
Lócus PAH

-Não junção do 12º exon durante o splicing no RNAm da

BH4 (cofator) proteína levando a parada prematura da tradução
Fenilalanina hodroxilase -Heterogeneidade alélica
Fenilalanina Tirosina

Lócus BH4

-Cofator não funcional de PAH

-Níveis de fenilalanina não tão elevados como na PKU
clássica

Fenilcetonúria materna: efeito teratogênico das

quantidades elevadas de fenilalanina na circulação materna.
Fenilcetonúria

3 – Distúrbios em proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familiar:
Ex: Hipercolesterolemia familiar
Classes de mutações:

Níveis elevados de lipídeos e lipoproteínas plasmáticas
I – Evitam a síntese do receptor

Causa: mutação no gene que codifica o receptor da principal
proteína de transporte de lipídeos (LDL) para a célula
II – Acúmulo de receptores do sítio de síntese (RER)

Genética: Autossômica dominante,podendo haver efeito de
dosagem. III – Incapacidade de ligação do receptor à LDL

Está associada obstrução das coronárias levando ao infarto IV – Afetam a localização do receptor nas cavéolas
do miocárdio. Em homozigotos dominantes, poucos sobrevivem levando a não internalização do LDL
por mais de 30 anos.
V – Falha na reciclagem dos receptores

Grande parte das hipercolesterolemia são de origem
multifatorial

2

4 – Distúrbios em proteínas de transporte
Ex: Fibrose Cística

Heterogeneidade clínica: suficientes pancreáticos com atividade
residual mais alta (conseqüência de heterogeneidade alélilca)

Fenótipos da FC:
- Alterações no funcionamento dos pulmões e pâncreas
- Aumento da concentração de Na+ e Cl- no suor.
- Obstrução do trato intestinal
- Infertilidade principalmente em homens (ausência de ductos
deferentes)
5 – Distúrbios em proteínas estruturais
Ex: Distrofia muscular de Duchenne (DMD)

Causa: Defeito no gene que codifica a distrofina

Conseqüência: Alteração na integridade estrutural da
membrana muscular

Genética: Recessiva ligada ao X com heterogeneidade
clínica em mulheres heterozigotas

Fenótipo clínico: Fraqueza muscular a partir de 3 anos
de vida, que segue até aproximadamente os 20 anos até
a morte por insuficiência respiratória.

Distrofia muscular Becker (DMB): alelos Becker
possuem efeito mais leve.
4 – Distúrbios em proteínas de transporte
Ex: Fibrose Cística

Causa: mutação do gene que codifica
uma proteína de transporte iônico, a
CFTR

CFTR: canal de Cl- na membrana apical
de células epiteliais

Genética:
- autossômica recessiva
4 – Distúrbios em proteínas de transporte
Ex: Fibrose Cística

Classes de mutações
-Deleção da fenilalanina na posição 508 da proteína CFTR
-Defeito na produção da proteína associadas à códons de término
-Processamento pós-traducional defeituoso no RER
-Mutações que perturbam a regulação da proteína
-Defeitos na condução do cloreto causado alteração de dominio
proteico de CFTR.
5 – Distúrbios em proteínas estruturais
Ex: Distrofia muscular Becker (DMB)

Causa: Outros tipos de mutações no gene da distrofina

Fenótipo mais brando do que DMD

Ocorre produção de distrofina porém em níveis mais
baixos

Heterogeneidade alélica
3
5 – Distúrbios em proteínas estruturais 6 – Distúrbios neurodegenerativos

Ex: Distrofia muscular (DMD e DMB) Ex: Doença de Alzheimer

Defeitos moleculares:
Causa: Degeneração de neurônios em regiões

- deleções no gene (60% dos alelos)em pontos quentes
(hotspots)
- mutações de ponto (1/3 dos alelos)
específicas do córtex cerebral

Genética:
-Monogênica, autossômica dominante (10 % dos
pacientes)
-Herança complexa: fatores genéticos mais ambientais
além da interação entre diversos genes
-4 genes envolvidos: βAPP, PSI, PS2, APOE
- manifestações clínicas relacionadas ao acúmulo de
proteínas fibrilares nos neurônios levando a sua
degeneração

7 – Doenças farmacogenéticas Farmacogenômica

Variações genéticas que alteram a resposta do
Influencia a criação de novas drogas

organismo às drogas

Perfil farmacogenético individual:
Ex: Hipertermia maligna:
- previsão de respostas adversas às drogas
-Reação adversa à anestésicos de inalação e relaxantes - previsão de eficacia das drogas
musculares
- Causa de muitas mortes na anestesia
Perspectivas futuras: Medicina individualizada
- Genética: autossômica dominante
- Anomalia: nível elevado de cálcio no citoplasma
- Mutações em gene que codifica canais de cálcio da célula
muscular

Tratamento de doenças genéticas

Níveis de intervenção e Estratégias:

-Gene mutante: transplante e terapia gênica

-RNAm mutante: transferência de genes de riboenzima
que degrada o RNAm mutante
-Proteína mutante: reposição protéica ou compensação
residual
-Disfunção metabólica: dietas e farmacogenética
-Fenótipo clínico: intervenção médica ou cirúrgica
-Família: consulta genética, detecção de portador e
diagnóstico pré-sintomático