GINECOMASTIA

1. DEFINIÇ‹O E PREVAL¯NCIA 2. PATOG¯NESE E CONDIÇ›ES ASSOCIADAS

Ginecomastia é o crescimento benigno da COM GINECOMASTIA
mama masculina devido à proliferação do
A maioria dos indivíduos que procura
componente glandular. É um achado clínico
atendimento apresenta ginecomastia idiopática
comum, geralmente de origem idiopática ou
(aproximadamente 25%), ginecomastia aguda ou
relacionado à puberdade normal, que pode ser
persistente devido à puberdade (25%), uso de
encontrado, incidentalmente, ao exame clínico, ou
medicamentos (10% a 20%), cirrose ou desnutrição
pode se apresentar como uma massa sensível,
(8%) ou hipogonadismo primário (8%). Um menor
dolorosa, uni ou bilateral, sob a região areolar, com
número tem tumores testiculares (3%),
ou sem aumento progressivo (1,2,4,5,6).
hipogonadismo secundário (2%), hipertireoidismo
Estudos mostram uma prevalência elevada da
(1,5%) ou doença renal (1%) (1,2,8).
ginecomastia, entre 30% a 50% dos homens
A ginecomastia tem sido considerada como o
saudáveis, podendo chegar a 69% no período
resultado de um desequilíbrio entre os estrógenos e
puberal, 65% nos idosos e acima de 70% nos
andrógenos, devido a causas fisiológicas ou
idosos hospitalizados (1,5,6,7).
patológicas (1,2,4). A transição do período pré-
Existem três picos distintos de distribuição
puberal para o período pós-puberal é acompanhada
etária da ginecomastia considerados fisiológicos. O
por um aumento de trinta vezes nas concentrações
primeiro é encontrado no período neonatal, no qual
de testosterona com aumento apenas de três vezes
o tecido mamário, palpável transitoriamente, se
nos níveis de estrógenos (1,4). Entretanto, um
desenvolve em 60% a 90% de todos os recém-
relativo desequilíbrio entre estes hormônios,
nascidos devido à passagem transplacentária de
favorecendo o estrógeno bioativo, pode acontecer
estrógenos (1,2,4,5,6,7,8). Pode ou não estar
durante um breve período do processo puberal -
associada com a produção de leite e, usualmente,
comumente na puberdade tardia - podendo resultar
regride completamente até o final do primeiro ano
em ginecomastia (1,2,4,6). Na ausência de um
de vida (2,5,8).
progestágeno, o tecido mamário não sofre
O segundo pico ocorre durante a puberdade,
completo desenvolvimento feminino,
em cerca de 40% dos adolescentes, com
provavelmente explicando porque a galactorréia é
crescimento benigno da mama na idade
incomum nos homens (2).
aproximada de 10 anos, com pico entre os 13 e 14
O aumento nesta relação estrógeno/andrógeno
anos, seguido por um declínio durante os últimos
pode ocorrer através de vários mecanismos que,
anos do período puberal (1,2,6,7,8). Geralmente
em grande parte das doenças, se sobrepõem.
desaparece, espontaneamente, dentro de 3 anos
(7,8). É bilateral em 85% dos casos, e usualmente
menor que 4 cm de diâmetro (4,7). A forma mais
severa, denominada macromastia puberal (tecido Aumento nas concentrações séricas de
mamário acima de 4 cm), pode persistir na idade estrógenos
adulta, sendo mais comumente associada a uma Normalmente, os testículos do adulto
endocrinopatia subjacente (2). secretam, aproximadamente, 15% de estradiol e
O último pico é encontrado na população menos que 5% de estrona na circulação, enquanto
adulta - ginecomastia senil - com a mais alta 85% do estradiol e cerca de 95% da estrona são
prevalência entre os 50 e 80 anos de idade, sendo produzidos em tecidos extragonadais através da
feito o diagnóstico após exclusão de outras causas aromatização de precursores, principalmente no
(1,2,8). Como muitos idosos fazem uso de tecido adiposo, fígado e músculo. O principal
medicações e têm doenças concomitantes, a precursor do estradiol é a testosterona, 95% da qual
ginecomastia pode ser causada por problemas é derivada dos testículos.
coexistentes, mais do que pela idade (2,8). Parece A androstenediona, um andrógeno secretado
estar associada com progressiva disfunção primariamente pelas glândulas adrenais, serve
testicular e acúmulo de tecido adiposo - local de como precursor da formação da estrona. A
aromatização de andrógenos em estrógenos (5,6). produção diária de estrona nos homens é 20% a
Não há diferenças raciais na prevalência desta 50% maior que a de estradiol, cuja conversão
condição (1,2).

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periférica também favorece a produção de estrona
(1,4).
O aumento patológico nas concentrações
séricas de estrógenos é encontrado em várias
circunstâncias (tabelas 1 e 2).
Tabela 1- Ginecomastia Patológica: Aumento na síntese
de estrógenos
Tumores testiculares (tumores de
células de Leydig, Sertoli ou
germinativas), neoplasia
Aumento na secreção adrenocortical feminizante
de estrógenos
Produção ectópica de hCG (câncer
de pulmão, fígado e rim)
Hermafroditismo verdadeiro*
Doença adrenal (adenoma ou
carcinoma)
Aumento no substrato
Tireotoxicose
para aromatase extra-
Doença hepática
glandular
Jejum prolongado, especialmente
na fase de recuperação
Aumento na
Obesidade, síndrome do excesso de
aromatase extra-
aromatase, idade avançada
glandular
Estrógenos exógenos
* Esta condição está, usualmente, associada com genitália
ambígua ou deficiência de virilização
O aumento na síntese e secreção de
estrógenos é observado no tumor testicular das
células de Leydig e na neoplasia adrenocortical
feminizante (2). O aumento no estradiol suprime o
hormônio luteinizante (LH), reduzindo a
testosterona. Também eleva a síntese de SHBG,
que preferencialmente se liga à testosterona,
reduzindo a fração livre desta, com estradiol livre
normal ou elevado (5).
O aumento na aromatização dos
precursores do estrógeno ocorre nos tumores
testiculares de células de Sertoli ou células
germinativas, algumas neoplasias não
trofoblásticas, obesidade, doença hepática,
hipertiroidismo, feminização testicular, síndrome
de Klinefelter, síndrome do excesso de aromatase e
idade avançada (1,4,8).
As globulinas ligadoras dos hormônios
sexuais (SHBG) têm uma afinidade duas a cinco
vezes maior pelos andrógenos do que pelos
estrógenos e pequenas modificações na
concentração de SHBG ou de hormônios sexuais
podem facilmente alterar a proporção relativa de
hormônios bioativos (1,4,8). Portanto, algumas
drogas deslocam preferencialmente os estrógenos
da SHBG, mesmo em baixas concentrações (1,8).
A obesidade está associada com uma significativa
redução na SHBG, mas também com um aumento
no estradiol e estrona (4).
A redução no metabolismo dos estrógenos
tem sido proposta, por alguns autores, para a
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etiologia da ginecomastia em indivíduos com
cirrose, o que não tem sido corroborado por outros
colegas (1,8).
Outras fontes de hiperestrogenemia são a
ingestão de estrógenos, terapêutica ou acidental,
ou uso de cremes e loções contendo estrógenos, e
ativação dos receptores estrogênicos na mama
por drogas que têm homologia estrutural com
estrogênio, como por exemplo, a digitoxina (1,8).
Redução nas concentrações séricas de
andrógenos
A relação estrógeno/andrógeno elevada pode
ser encontrada em indivíduos com níveis normais
ou elevados de estrógenos, associados com redução
nas concentrações livres de andrógenos.
A secreção diminuída de andrógenos é
comumente encontrada em homens idosos,
hipogonadismo primário ou secundário, defeitos
em enzimas testiculares (3ß-hidroxiesteróide
desidrogenase, 17α-hidroxilase, 17,20-liase, 20,22-
desmolase), insuficiência renal, uso de drogas
como espironolactona e cetoconazol, ou estados
hiperestrogênicos que suprimem o LH, inibindo a
atividade enzimática nos testículos (P-450c17)
(4,8).
Um efeito semelhante é encontrado na
estimulação crônica das células intersticiais pelo
LH, como ocorre no hipogonadismo primário, ou
pela gonadotrofina coriônica (hCG). Os elevados
níveis de LH ou hCG estimulam a atividade da
aromatase resultando em síntese intra-testicular de
estradiol, que inibe diretamente a atividade das
enzimas testiculares (P-450c17) e a biossíntese de
andrógenos. Além disso, a aromatização periférica
dos andrógenos adrenais não é afetada (1,2,4,5).
No hipogonadismo secundário também existe
deficiência androgênica com manutenção da
aromatização periférica dos andrógenos adrenais,
mantendo os níveis normais de estrógenos (5).
Outros mecanismos de redução androgênica
são aumento da aromatização da testosterona em
estradiol, aumento do clearance dos andrógenos
(como ocorre na ingestão do álcool) ou elevação da
SHBG (estados hiperestrogênicos).
Defeitos nos receptores de andrógenos
Defeitos na estrutura ou função dos receptores
androgênicos, presentes em indivíduos com
síndrome, parcial ou completa, da insensibilidade
androgênica, ou o deslocamento dos andrógenos de
seus receptores na mama por drogas tais como,
espironolactona, ciproterona, flutamida ou
cimetidina levam a relativo efeito estrogênico no
tecido mamário.
2
Tabela 2 - Ginecomastia Patológica: Excesso relativo de Tabela 3 - Ginecomastia Farmacológica: Mecanismos de
estrógenos ação e drogas
Anorquia congênita dietilestilbestrol, cosméticos
Síndrome de Klinefelter contendo estrógenos,
Estrógenos ou drogas
contraceptivos hormonais orais,
Resistência aos andrógenos (S. da que agem como
Defeitos Congênitos digitoxina, alimentos
Feminização Testicular e S. estrógenos
contaminados por estrógenos,
Reifenstein)*
fitoestrógenos
Defeitos enzimáticos na síntese da
gonadotrofinas, clomifeno,
testosterona* Aumentam a formação
andrógenos, esteróides
Orquite viral, infecção, irradiação, de estrógenos endógenos
anabolizantes, álcool
Falência testicular quimioterapia, trauma, castração,
cetoconazol, metronidazol,
adquirida doenças neurológicas ou
cimetidina, etomidato, agentes
granulomatosas, insuficiência renal Inibem a síntese e/ou
alquilantes, cisplatina, flutamida,
Falência testicular ação da testosterona
Doença hipotalâmica ou hipofisária ciproterona, espironolactona,
secundária finasterida, álcool
* Estas condições estão, usualmente, associadas com genitália bussulfam, isoniazida, metildopa,
ambígua ou deficiência de virilização bloqueadores dos canais de
cálcio, captopril, enalapril,
Mecanismos amiodarona, antidepressivos
desconhecidos tricíclicos, haloperidol,
Hipersensibilidade do tecido mamário penicilamina, diazepam,
Ginecomastia pode ocorrer se o tecido canabinóides, heroína,
anfetamina
mamário tem sensibilidade aumentada aos níveis
normais de estrógenos circulantes, sugerindo que a
aromatização de andrógenos em estrógenos dentro Sugere-se que homens com ginecomastia
do tecido mamário pode ser responsável pela assintomática, diagnosticada incidentalmente, não
ginecomastia idiopática (1,4). necessitem ser submetidos à exaustiva avaliação
endócrina (5).
Embora outras doenças, tais como
neurofibromas, linfangiomas, hematomas, lipomas
A ginecomastia tem sido reportada, por e cistos dermóides possam levar à ginecomastia
mecanismos desconhecidos, na recuperação de unilateral, frequentemente por crescimento
doenças crônicas, em pacientes com HIV e excêntrico da mama, a condição mais importante
induzida por estresse (6). que precisa ser diferenciada é o carcinoma de
As drogas podem causar ginecomastia por mama, responsável por menos de 1% dos cânceres
ação direta como estrógenos, por aumento da em homens. O câncer de mama masculino
produção testicular de estrógenos, por inibição da usualmente se apresenta como uma massa
síntese ou ação da testosterona, ou por mecanismos unilateral excêntrica, endurada, irregular, fixa aos
desconhecidos (tabela 3). tecidos subjacentes. Retração ou secreção mamilar
e adenopatia axilar sugerem câncer de mama. Dor
é menos comum no câncer que na ginecomastia.
Mamografia ou biópsia por agulha fina podem ser
3. AVALIAÇ‹O CL¸NICA muito úteis no diagnóstico diferencial (1,5,8).
A condição clínica mais difícil de ser A ginecomastia ocorre em cerca de 50% a
diferenciada da ginecomastia é o aumento 80% dos casos da síndrome de Klinefelter. Esta é a
gorduroso do tecido mamário sem proliferação única causa de ginecomastia que claramente
glandular - lipomastia ou pseudoginecomastia - aumenta o risco de câncer de mama - dez a vinte
comum em homens obesos (1,2,5). O diagnóstico vezes maior que o normal (5,8). Deve-se suspeitar
diferencial pode ser concluído através do ultra-som desta síndrome quando os testículos são pequenos
ou mamografia (2). e firmes bilateralmente, solicitando-se, então, o
A ginecomastia frequentemente é assimétrica, cariótipo (8).
e a forma unilateral pode representar o estágio Ginecomastia dolorosa que aparece durante a
inicial de desenvolvimento da doença bilateral puberdade média ou tardia requer apenas história
(1,2,5). É comumente assintomática, podendo ser clínica e exame físico, incluindo cuidadosa
um achado incidental ao exame físico de rotina, palpação dos testículos. A maioria resolve
mas dor e hipersensibilidade podem estar espontaneamente dentro de um a dois anos (1,5). O
presentes, particularmente se o início da condição tamanho da glândula pode ser útil na decisão
for recente (2,5). propedêutica. Na ginecomastia puberal, 25% dos
garotos com tecido mamário maior que 4 cm de
diâmetro têm uma causa endócrina subjacente (4).

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 Em caso de ginecomastia por medicamentos
ou drogas, se possível, a descontinuação das
mesmas é indicada e o paciente deve ser
reexaminado em um mês. Se a ginecomastia é
droga-induzida, haverá, pelo menos, uma redução
no desconforto mamário.
Na maioria dos casos de ginecomastia, uma
cuidadosa história sobre uso de medicamentos,
drogas ou álcool, avaliação de sintomas de
disfunção hepática, insuficiência testicular
(redução na libido ou impotência), hipertiroidismo
e sintomas pulmonares são suficientes para
diagnosticar a maioria das condições associadas
(1,5,6,8). Se nenhuma causa de ginecomastia de
início recente ou progressiva é aparente pela
história clínica, exame físico ou após avaliação da
função hepática ou renal, uma avaliação endócrina
pode ser útil para diferenciar distúrbio hormonal
dos casos com aumento sutil na relação
estrógeno/andrógeno ou com alteração na resposta
tecidual, conforme sugere figura 1 (4,8).
4. AVALIAÇ‹O LABORATORIAL
O estradiol é o estrógeno mais potente e
bioativo, sendo o mais comumente solicitado na
avaliação da ginecomastia. Entretanto, nos poucos
estudos que avaliaram o perfil estrogênico
completo, o estradiol parece ser o de menor
utilidade, enquanto a estrona é mais útil em
detectar aumentos discretos (4). O estradiol
elevado com LH normal ou reduzido sugerem
tumor de células de Sertoli ou de Leydig, podendo
também ser encontrados no cisto ou neoplasia
adrenal, ou nos casos de elevada atividade da
aromatase extraglandular (8).
A dosagem de testosterona reduzida sugere
hipogonadismo, enquanto níveis elevados podem
ser devido a aumento na ligação às proteínas ou
síndrome de resistência androgênica. Medidas de
SHBG podem não ser úteis para distinguir entre
essas condições, pois em ambas podem estar
elevadas. Importante elevação nas concentrações
de SHBG pode ocorrer na tirotoxicose,
hipogonadismo, síndrome da resistência
androgênica leve e na doença hepática alcoólica
grave. Elevação também pode ser devido à terapia
com dexametasona, progestágeno, fenitoína e
rifampicina. Estrógenos e drogas com ações
semelhantes a estrógenos somente elevam a SHBG
se utilizadas por via oral. A dosagem de SHBG é
provavelmente útil apenas para ajudar a interpretar
níveis elevados ou reduzidos de testosterona, mas
não na avaliação de rotina de concentrações
normais dos hormônios sexuais. No
hipertiroidismo pode-se, também, encontrar
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testosterona e LH elevados, devendo-se afastar esta
patologia (8).
A avaliação de outros andrógenos e
gonadotrofinas pode ser útil no diagnóstico
diferencial do hipogonadismo. Carcinoma
adrenocortical, frequentemente, produz grandes
quantidades de uma variedade de precursores e
metabólitos hormonais, incluindo 11-
desoxicortisol, androstenediona, dehidro-
epiandrosterona (DHEA) e sulfato de DHEA (5,6).
A relação efetiva estrógeno/andrógeno é uma
expressão biológica dos hormônios circulantes,
dependentes da ligação à SHBG, albumina e outras
proteínas, contudo, infelizmente, não pode ser
completamente extrapolada para o modelo in vivo
(4).
Hiperprolactinemia ocorrendo em homens
com disfunção erétil raramente é associada à
ginecomastia. Prolactinomas que são
suficientemente grandes para causar ginecomastia
o fazem como resultado da secreção reduzida das
gonadotrofinas e hipogonadismo secundário (4). A
hiperprolactinemia não tem função direta na
ginecomastia, pois não é um fator de crescimento
para a mama. A maioria dos indivíduos com
ginecomastia tem níveis séricos de prolactina
normais e nem todos os indivíduos com
hiperprolactinemia têm ginecomastia. Elevados
níveis de prolactina podem, entretanto, suprimir a
liberação das gonadotrofinas, produzindo
hipogonadismo secundário, o que contribui para o
desenvolvimento da ginecomastia, devendo ser
solicitada quando a testosterona estiver reduzida e
o LH normal ou reduzido (5,7,8).
A dosagem do hCG tem importância como um
marcador tumoral, utilizado também para avaliação
prognóstica. O hCG mensurável pode ser o único
sinal de um tumor testicular clinicamente
indetectável, embora outras investigações revelem
uma relação testosterona/estradiol baixa. Elevações
falso-positivas podem ocorrer na epidídimo-orquite
aguda e hidrocele. O hCG também é secretado por
câncer brônquico epidermóide indiferenciado,
hepatoblastoma, câncer de rim e coriocarcinoma
adrenal (4).
Estudos de imagem devem ser realizados nos
casos em que os sinais clínicos ou resultados
laboratoriais indique-os e incluem ultra-som
testicular, tomografia computadorizada de
glândulas adrenais, ressonância magnética de sela
turca e mamografia (1,5).
Em várias das condições não endócrinas,
associadas com ginecomastia, observam-se
alterações nas dosagens hormonais, como mostra a
tabela 4.
Na insuficiência renal encontram-se níveis
baixos de testosterona, normais ou elevados de
estradiol, elevados de LH e FSH, e modesto
4
aumento na prolactina. As anormalidades Os níveis de estradiol estão frequentemente
hormonais são frequentemente revertidas com o muito elevados na tirotoxicose, semelhantes
transplante renal, mas não pela diálise (5,6). àqueles vistos nos tumores produtores de estradiol,
Os níveis séricos de andrógenos livres tendem por efeito direto do TSH na aromatase periférica
a ser reduzidos na cirrose hepática. Os estrógenos, ou por aumento do LH visto nesta doença. A
particularmente a estrona, podem estar limítrofes testosterona encontra-se elevada devido aos altos
ou elevados, e a androstenediona encontra-se níveis de SHBG (6).
elevada (1,3,5,6).
Na ginecomastia senil, associada à progressiva Tabela 4 Condições associadas e alterações laboratoriais
disfunção testicular e elevada aromatização Testosterona Estradiol LH
periférica no tecido adiposo acumulado, Insuficiência Renal ↓ N/↑ ↑
encontram-se níveis séricos de testosterona baixos Cirrose Hepática ↓ N/↑ N/↓
ou nos limites inferiores da normalidade e, em Ginecomastia senil N/↓ N N/↑
alguns casos, LH elevado. O estradiol sérico, total Tirotoxicose ↑ ↑↑ N/↑
e livre, permanecem normais (5). N: normal ↓: Baixo ↑: Elevado ↑↑: Muito elevado

Figura 1- Avaliação hormonal e recomendações na investigação da ginecomastia.

5. TRATAMENTO substancialmente o aparecimento de ginecomastia

(1,9)
A maioria dos indivíduos com ginecomastia
A terapia medicamentosa é provavelmente
não requer terapia, além da remoção da causa, por
mais eficaz durante a fase ativa, proliferativa, da
se tratar de condição que frequentemente apresenta
ginecomastia. Usualmente, após 12 meses do
regressão espontânea. Tratamento específico é
aparecimento da ginecomastia, há um aumento da
indicado se a ginecomastia causa dor importante,
hialinização do estroma, dilatação dos ductos e
constrangimento ou desconforto social que
uma redução significativa da proliferação epitelial,
interfere na qualidade de vida do paciente.
resultando em tecido fibrótico pouco responsivo
As duas opções terapêuticas viáveis são a
aos medicamentos utilizados.
medicamentosa e a remoção cirúrgica. Nos
Os medicamentos atualmente utilizados no
pacientes que estão recebendo estrógeno para
tratamento são os andrógenos não-aromatizáveis,
tratamento de câncer de próstata, baixa dose de
como a diidrotestosterona; o danazol, um esteróide
radiação, profilática, pode reduzir
antiestrogênico com fraco efeito androgênico;

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clomifeno e tamoxifeno, que são drogas
antiestrogênicas não hormonais; testolactona, um
inibidor da aromatase; e anastrozol, um potente
inibidor seletivo, não esteroidal, da aromatase
(7,9). A avaliação da resposta à terapia
medicamentosa para ginecomastia é dificultada
pela elevada incidência de resolução espontânea e
falta de controles apropriados na maioria dos
estudos (6,9). A eficácia terapêutica dessas drogas
é variável nos diversos estudos, com poucos efeitos
colaterais (1,9). Estudos randomizados e
controlados sugerem que os moduladores seletivos
do receptor estrogênico, particularmente o
tamoxifeno, podem ser o tratamento de escolha
para a maioria dos indivíduos com ginecomastia
(10).
Na ginecomastia presente por mais de dois
anos, a terapia medicamentosa pode não ser mais
eficaz e a cirurgia pode ser o único tratamento útil
(5,9). Se a ginecomastia está presente por vários
anos, com desconforto para o paciente, o tecido
glandular mamário deve ser removido
cirurgicamente (1,9).
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6. REFER¯NCIAS BIBLIOGR˘FICAS
1. Braustein GD. Gynecomastia. N Engl J Med. 1993;
328: 490-95.
2. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of the testes and
the male reproductive tract. In: Lasern PR, ed.
Williams Textbook of Endocrinoloy. 10ª ed.
Elsevier. 2003:741-6.
3. Hershkovitz E, Leiberman E. Gynecomastia: a
review. Endocrinologist. 2002; 12:321-32.
4. Ismail AAA, Barth JH. Endocrinology of
gynaecomastia. Ann Clin Biochem. 2001; 38:596-
607.
5. Bembo SA, Carlson HE. Gynecomastia: its
features, and when and how to treat it. Cleve Clin J
Med. 2004; 71:511-17.
6. Glass AR. Gynecomastia. Endocrinol Metab Clin
North Am. 1994; 23:825-37.
7. Lazala C, Saenger P. Pubertal gynecomastia. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15: 553-60.
8. Mathur R, Braustein GD. Gynecomastia:
pathomecanisms and treatment strategies. Horm
Res. 1997; 48:95-102.
9. Braustein GD. Prevention and treatment of
gynecomastia. In: UpToDate, Rose, BD (Ed),
UpToDate, Wellesley, MA, 2004.
10. Plourde PV, Reiter EO, Jou HC, et al. Safety and
efficacy of anastrozole for treatment of pubertal
gynecomastia: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab.
2004; 89:4428-33.
Assessoria Médica – 2005
6