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Metotrexato

 O Metotrexato foi sintetizado na década de 1940 pelo

Dr. Sidney Farber;
Ácido Fólico
 Estudo em crianças com leucemia (1948);

 O Metotrexato foi aprovado pela Food and Drug

Administration (FDA) como droga oncológica em 1953.

Metotrexate

Molécula da dihidrofolato redutase

Pontos de Inibição por metotrexate...

Centro ativo

DIHIDROFOLATO TETRAHIDROFOLATO

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Molécula da dihidrofolato redutase

Oxidação das purinas
 As purinas são seqüencialmente degradadas pela remoção ou
alteração de porções do nucleotídeo.
Centro ativo
 O produto final do metabolismo das purinas nos seres

CH3
humanos é o ácido úrico.
 Os mamíferos, exceto os primatas, oxidam ácido úrico a
DIHIDROFOLATO
NH2 alantoína, a qual, em alguns animais, pode ser degradada em
METOTREXATO uréia ou amônia.
 A velocidade de excreção de ácido úrico pelo ser humano
adulto normal é de cerca de 0,6g/24h.
 O ácido úrico formado é originado em parte das purinas
ingeridas e em parte da renovação dos nucleotídeos purínicos
dos ácidos nucléicos.

Nucleotidase

Nucleotidase Adenina
deaminase

Nucleosidase Nucleosidase

Guanina
deaminase

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Oxidação das pirimidinas

 Ao contrário dos anéis de purina, os quais não são clivados

nas células humanas, o anel de pirimidina pode ser aberto

e degradado em estruturas altamente solúveis. uréia

 A timina é degradada em aldeído metilmalônico que é um

intermediário na via de degradação da valina, que pode

servir como precursor de acetil-CoA e succinil-CoA.

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Definição
Universidade Federal de São João del Rei Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do
outro lado da membrana. Estes sinais são detectados por um
receptor específico e convertidos em uma resposta celular.

Integração do

Metabolismo

Nayara Delgado André

2023

Sinalização
Intercelular

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Justácrino ou Contato dependente Autócrino ou Parácrino

Interação com proteína-

Gap junctions (canais de junções receptor: ativação eventos
comunicantes): permitem a sinalização intracelular na
transferência direta de íons ou célula alvo.
pequenas moléculas entre células
vizinhas

Sináptica ou Neuronal: Endócrino

 Células separadas por distâncias curtas ou longas;

 Células especializadas secretam hormônios;
 Apenas células que expressam receptores específicos para hormônios
serão células alvo;
 Alta afinidade receptor (baixas [ ]);

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Características dos sistemas de transdução

de sinais

A molécula sinalizadora se encaixa

no sítio de ligação do seu receptor

Sinalização
complementar; outros sinais não se
encaixam.

Intracelular
Quando enzimas ativam enzimas, o
número de moléculas afetadas
aumenta geometricamente em uma
cascata de enzimas

Especificidade

Amplificação

Características dos sistemas de transdução

de sinais
A ativação do receptor
dispara o circuíto de retroa-
limentação que desativa o
receptor ou o remove
da superfície celular

Quando dois sinais tem efeitos

opostos sobre uma característica, o
resultado regulador é consequência
da integração de ambos os
receptores

Dessensibilização

Integração

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enzima de enzima de
desramificação ramificação

glicogênio
sintase

glicogênio UDP-glicose
fosforilase pirofosforilase

fosfoglicomutase

Glicose-6-fosfatase
Glicose

2 piruvatos

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Biossíntese dos aminoácidos

Nitrogênio entra
nessas vias através
do glutamato ou
COO- glutamina

+H N C H
3
Glicólise
R
Ciclo de Krebs
Intermediários Intermediários
da via glicolítica da via Via das pentoses
das pentoses
Intermediários
do ciclo do
ácido cítrico

Cada tecido e órgão do

corpo humano possui uma
função especializada que
é refletida na sua
anatomia e atividade
metabólica.

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Fígado

&

 Desempenha papel central no metabolismo

processando, distribuindo e fornecendo uma mistura de
nutrientes para todos os outros órgãos e tecidos através
da corrente sanguínea;

 Possui admirável flexibilidade metabólica dependendo

da disponibilidade e dos tipos de nutrientes;

Vias metabólicas para glicose-6- Metabolismo dos ácidos graxos no

fosfato no fígado fígado

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Metabolismo dos aminoácidos no fígado

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Síntese de creatina: Fonte de Pi para síntese rápida de ATP

Tecido Adiposo

 Capacidade “ilimitada” de consumir e estocar;

 Amplamente distribuído;
 Adipócitos: muito ativos e sensíveis a alterações
hormonais;
 Ingesta de CHO: AG TAG (Lipogênese)
 Demanda de Energia: TAG mobilizado (Lipólise).

Tecido adiposo marrom

Adipócitos menores
Formato poligonal ao invés de
redondo
Armazenamento em várias
gotículas pequenas
Mais mitocôndrias e capilares
Coloração marrom é dada pelos
citocromos das mitocôndrias e
pela Hb dos capilares.
Expressão da termogenina –
termogênese
Depósito de gordura marrom onde
o calor gerado pela termogênese
garante que os tecidos vitais
(vasos sanguíneos para cabeça, vs
abdominais e vísceras (pâncreas,
glândulas suprarenais e rins)

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Cérebro

 Metabolismo respiratório muito ativo: usa quase 20% de

O2 consumido por homem adulto em repouso;
 Dependente de fornecimento constante de glicose;
 Em situações de jejum ou desnutrição: corpos cetônicos;
 Oxidação de GLI: potenciais de ação.

Adaptações metabólicas à situações Mecanismos de comunicação entre os tecidos...

distintas
VARIAÇÃO NA
CONCENTRAÇÃO DE
COENZIMAS MUDANÇAS NA
ATIVIDADE DE
COMPARTIMENTALIZAÇÃO
ENZIMAS
CELULAR
ALOSTÉRICAS
Fígado Cérebro
Sistema
REGULAÇÃO DOS neuroendócrino.
PROCESSOS METABÓLICOS

MODIFICAÇÃO
COVALENTE DE INTERVENÇÃO
PROTEÍNAS HORMONAL
ALTERAÇÃO NA
EXPRESSÃO GÊNICA DE
ENZIMAS
Músculo Tecido Adiposo

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As células de um determinado tecido sentem

uma mudança nas condições do organismo e
respondem secretando um mensageiro
químico que passa para outra célula no mesmo
tecido ou em um tecido diferente, na qual o
mensageiro se liga a uma molécula receptora
e desencadeia uma mudança nesta segunda
célula.

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Mecanismo de ação geral

Horm.Tireoidianos
Vitamina D,
esteróides, ac.
retinóico.

Sabemos que cada tecido e,em geral, cada célula

do organismo secretam, no sangue, produtos ou
fermentos especiais que influenciam todas as
outras células integrando-as, dessa forma, por
mecanismos diferentes do sistema nervoso. Andrew Schally processou
cerca de 20 toneladas de
Charles Édouard Brown-Séquard and J. hipotálamos provenientes de
d’Arsonval. Roger Guillemin extração aproximadamente dois milhões
de hipotálamo de cerca de ovelhas!!!
1891
de um milhão de porcos!!!

Rosalyn Yalow desenvolveu o

radioimunoensiao (RIA)
extraordinariamente sensível
para medida dos hormônios
peptídicos e usado para estudar
a ação dos hormônios

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Características dos Estados Metabólicos

hormônios
o Hormônios são muito potentes em concentrações muito pequenas; • Estado absortivo ou pós-prandial:
o Percorrem grande distancias;
o As cascatas hormonais, nas quais catalisadores ativam catalisadores, de 2 a 4 horas após refeição
amplificam o estímulo inicial por várias ordens de
magnitude,geralmente em períodos de tempos muito curtos • Estado pós-absortivo:
(segundos);
o Hormônios agem em receptores ESPECÍFICOS encontrados na célula 4 a 12 horas após refeição
alvo;
o Cada tipo celular tem sua própria combinação de receptores
• Estado de jejum:
hormonais;
Inicial: 12 a 48 horas Prolongado: 2 a 10 dias
o Dois tipos de células com o mesmo receptor podem ter alvos
intracelulares diferentes e assim responder de maneira diferente; Estados diferentes, ajustes diferentes!
o O local de encontro entre o hormônio e o receptor pode ser
extracelular, citosólico ou nuclear, dependendo do tipo do hormônio

Insulina... Alterações nos níveis sanguíneos de glicose, insulina e

glucagon após a ingestão de uma refeição rica em
 A insulina é um hormônio polipeptídico produzido pelas células beta das ilhotas de
carboidratos.
Langerhans (1-2% do total de células pancreáticas);

 É um dos mais importantes hormônios que coordenam a utilização de combustíveis

pelo tecido;

 Possui meia vida plasmática de apenas 6 minutos(permite alterações rápidas no

nível circulante deste hormônio);

 Possui efeitos anabólicos, favorecendo a síntese de glicogênio, triacilgliceróis e

proteínas.

 É composta de 51aa arranjados em duas cadeias polipeptídicas A e B, as quais são

ligadas por pontes dissulfeto.

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Regulação pela glicose da secreção de

Regulação da Secreção de Insulina... insulina pelas células pancreáticas

Célula Beta
Pré-proinsulina

+ Pró-insulina

Insulina
-

aminoácidos Adrenalina
glicose Insulina

Estrutura da insulina e sua formação a partir A insulina faz com que as células recrutem
da pré-pró-insulina transportadores dos estoques intracelulares.

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Papel da insulina na ativação da glicogênio

sintase e transporte do GLUT-4 para membrana Insulina

Estimula processos endergônicos de síntese =

anabolismo

Síntese de
Síntese de
lipídeos Síntese de
proteínas
glicogênio

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Glucagon...

O glucagon é um hormônio polipeptídico secretado pelas

células alfa das ilhotas pancreáticas.

É composto por 29 aa em uma única cadeia polipeptídica.

Mesma seqüência de aa em todos os mamíferos.

Juntamente com a
adrenalina, cortisol e
hormônio do crescimento
(hormônios contra-
reguladores) se opõe a
muitas ações da insulina.

 Disponibiliza substratos
energéticos na ausência de
glicose na dieta;

 Não interfere no Malonil

metabolismo energético (HMG-CoA sintase)

muscular.

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Glucagon
Efeitos metabólicos do glucagon... Hormônio Adrenalina

Adenilato Ciclase

cAMP
Síntese de glicogênio ATP
+ Soro
Glicólise Albumina
Proteina quinase
Gliconeogênse
Glicogenólise
+
10
Captação Músculo
Lipólise Triacilglicerol
de aa
lipase
ATP CO2

Fígado
Glicerol -Oxidação
Tecido adiposo

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G6 Pase

F-1,6-BiPase
Aminotransferase

PDH
PEPCK PIR Carboxilase

HMG CoA sintase

CPT-I

Efeitos Fisiológicos da Epinefrina...

Freqüência cardíaca
Pressão sangüínea
Dilatação das passagens respiratórias

Entrega aumentada de
O2 aos tecidos

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No Músculo...

Síntese de
glicogênio

Glicogenólise

Glicólise

ATP

Tecido adiposo...
Mobilização de ácidos
graxos
Cortisol
 Liberação estimulada por diversas situações estressantes: ansiedade, medo,
dor, hemorragia, infecções, hipoglicemia, jejum;

 Age no músculo, fígado e tecido adiposo para suprir o organismo com

combustíveis para se contrapor ao estresse;

 Hormônio de ação relativamente lenta, que altera o metabolismo mudando os

tipos e quantidades de certas enzimas que são sintetizadas nas células alvos;

Disponibilidade aumentada de Tecido adiposo- estimula lipólise (AG- energia; glicerol-gliconeogênese)

ácidos graxos como Músculo- estimula proteólise
combustível
Fígado: estimula gliconeogênese/glicogênese

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Fígado: estimula gliconeogênese e glicogênese (aumento dos estoques de

glicogênio para dar suporte à resposta de luta ou fuga, comumente
associada ao estresse.

Leptina
Adm. leptina

 A leptina (do grego leptos, magro)

 É produzida nos adipócitos
 É uma proteína pequena de 167 resíduos de aminoácidos

 Atua nos receptores hipotalâmicos

 Diminui o apetite

Teoria
Lipostática

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Grelina PYY3-36
Hormônio peptídico (28aa);
Produzidos nas células que forram o
 Hormônio peptídico (34aa);
estômago;
 Secretado pelas células endócrinas do revestimento do
Reconhecido originalmente como
intestino delgado e do cólon em resposta à entrada de bolo
estimulo para liberação de hormônio do
alimentar proveniente do estômago;
crescimento;
Estimulante poderoso do apetite ;
 O nível do PYY3-36 aumenta depois de uma refeição e

Receptores no hipotálamo afetam permanece alto por algumas horas;

apetite;  É transportado pelo sangue até o hipotálamo onde age
Altas [ ] nos momentos anteriores à sobre os neurônios orexígenos provocando a inibição da
refeição; liberação do NPY e reduzindo a sensação de fome.
Cai acentuadamente após a refeição

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