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antioxidantes

Hipótese

Olhamos na direção errada há mais de 100 anos? Dor muscular

de início tardio é, na verdade, microdano neural em vez de dano
muscular

Balazs Sonkodi*, Istvan Berkes e Erika Koltai

Departamento de Ciências da Saúde e Medicina Desportiva, Universidade de Educação Física, 1123 Budapeste,
Hungria; berkesdr@gmail.com (IB); koltai.erika@tf.hu (EK)
* Correspondência: bsonkodi@gmail.com

Recebido: 4 de janeiro de 2020; Aceito: 3 de março de 2020; Publicado: 5 de março de 2020

Resumo: De acordo com nossa hipótese, a dor muscular de início tardio (DMIT) é uma axonopatia compressiva
aguda das terminações nervosas do fuso muscular. É causada pela superposição de compressão quando
contrações excêntricas repetitivas são executadas sob demanda cognitiva. A axonopatia de compressão aguda
pode coincidir com microlesões dos tecidos circundantes e é potencializada pela inflamação imunomediada. A
DMIT é mascarada pela atividade do sistema nervoso simpático no início, mas uma vez que ela diminui, um
modo de segurança entra em ação para evitar mais lesões.
A DMIT manifesta-se quando as fibras sensoriais não nociceptivas microlesadas do fuso muscular param de
inibir os efeitos das fibras sensoriais nociceptivas microlesadas e hiperexcitadas, fornecendo assim a 'porta
aberta' no corno dorsal para a hiperalgesia. As espécies reativas de oxigênio e o óxido nítrico desempenham
um papel cruzado nos mecanismos paralelos e interligados de degeneração-regeneração desses tecidos
lesionados. Propomos que a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial gerou envolvimento de radicais
livres na axonopatia de compressão aguda. Os 'exercícios de porta fechada' podem ter importância terapêutica
não farmacológica, pois reduzem a dor neuropática, além de terem efeito antiinflamatório. Finalmente, a DMIT
poderia ter um papel ontogenético importante, não apenas aumentando a capacidade de escapar do perigo
para sobreviver na natureza, mas também desencadeando o crescimento muscular.

Palavras-chave: DMIT; superposição de compressão; fuso muscular; axonopatia de compressão aguda; controle
de portão; exercício de portão fechado; mitocondrial; radicais livres

1. Introdução

A dor muscular de início tardio (DMIT) foi definida como dor de início tardio, rigidez muscular, inchaço,
perda da capacidade de geração de força, redução da amplitude de movimento articular e diminuição da função
proprioceptiva [1]. Theodore Hough escreveu sobre DMIT pela primeira vez em 1902, associando a dor a
rupturas nos músculos [2], mas o mecanismo da DMIT ainda não é totalmente compreendido. Na DMIT, a dor
não é sentida por cerca de 8 horas, atinge o pico 1 ou 2 dias depois [3] e desaparece dentro de 7 dias após o exercício [4].
Acredita-se que a dor seja resultado de microtrauma nos músculos seguido de inflamação [4]. Várias teorias,
como ácido láctico, espasmo muscular, inflamação, dano ao tecido conjuntivo, dano muscular e efluxo
enzimático, tentam explicar o mecanismo da DMIT [5], mas nenhuma teoria única respondeu inteiramente ao
problema.
De acordo com nossa superposição de compressão com a teoria da axonopatia aguda induzida por demanda
cognitiva, a lesão das terminações nervosas excessivamente comprimidas no fuso muscular poderia ser a causa
predominante da dor e de outros sintomas. A mesma força pode danificar o músculo como um fenômeno
coincidente, que aumenta ainda mais, mas não causa os sintomas da DMIT [4].

Antioxidantes 2020, 9, 212; doi:10.3390/antiox9030212 www.mdpi.com/journal/antioxidants

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2. Antecedentes da nossa hipótese

2.1. O fuso muscular

Cólon et al. [6] formularam uma descrição detalhada do fuso muscular. Os fusos musculares contêm fibras
musculares intrafusais com inervação sensorial, gama-motoneurônio (ÿ-MN) [7–9] e simpática [10]. A sua
principal função é a propriocepção e, através desta informação, é fornecida uma representação interna da
posição e movimento do corpo ao cérebro, ou seja, também o sentido global de nós mesmos [11]. “Após uma
mudança na tensão muscular, os fusos musculares enviam sinais através de neurônios sensoriais aferentes que
são retransmitidos para neurônios dentro da medula espinhal. Os motoneurônios que recebem informações
aferentes podem então sinalizar às fibras intrafusais ou extrafusais para relaxarem ou se contraírem em resposta
à entrada sensorial [7]. Com o feedback sensorial aferente, o arco reflexo atua como um circuito fechado
automatizado para que o movimento voluntário possa ser alcançado de maneira precisa e adequada ” [6].
A inervação sensorial das fibras intrafusais consiste em neurônios sensoriais do Tipo Ia e do Tipo II.
“Os neurônios sensoriais do Tipo Ia inervam as fibras intrafusais com envoltórios anuloespirais ao redor da região
equatorial e os neurônios sensoriais do Tipo II empregam terminações em spray de flores em direção às
extremidades periféricas da fibra. Os ÿ-MNs também inervam as extremidades periféricas das fibras intrafusais por
meio de terminações em spray de flores (ver Figura 1). As extremidades periféricas das fibras intrafusais relaxam ou
contraem lentamente sob o controle de ÿ-MNs. Esses ÿ-MNs modulam a tensão, a sensibilidade e o comprimento
das fibras intrafusais para que os fusos musculares possam manter a sensibilidade constante durante a ação
muscular dinâmica e evitar a superextensão, o que pode levar a um estresse indevido no músculo e nos tendões e
causar danos nas articulações. ]” [6]. Além do acima exposto, há evidências anatômicas de inervação simpática
direta também nos fusos musculares humanos [10].
A cápsula externa do fuso muscular consiste em células perineuriais achatadas e uma cavidade
cheia de líquido pode ser encontrada no espaço periaxial. O perineuro dos nervos aferentes e eferentes
do fuso muscular é contínuo com a cápsula externa e serve como uma barreira seletiva, como a barreira
hematoencefálica. Os nervos motores e sensoriais são amielínicos dentro da cápsula do fuso muscular
[12]. Nossa teoria atribui um papel funcional à existência da cavidade fluida. No modo normal , o fuso
muscular pode estar em três posições: esticado, relaxado (veja o fuso muscular esticado e relaxado na
Figura 1) ou posição frouxa, quando apenas as fibras extrafusais se contraem. De acordo com nossa
hipótese, quando o fuso muscular se estica, a cavidade fluida se achata com fluido incompressível em
seu interior, resultando em mais disparos nas terminações nervosas das fibras sensoriais Tipo Ia e Tipo
II, devido à compressão desta posição sanduíche (ver Fuso muscular esticado na Figura 1). Quanto
mais relaxado o fuso muscular está, mais relaxada fica a cavidade fluida, o que significa menos disparos
nas terminações nervosas sensoriais devido à menor compressão. Na posição frouxa, não há estímulo
nas terminações nervosas sensoriais.

2.2. Microlesão por compressão das terminações nervosas do fuso muscular

Bewick et al. destacaram que o estiramento induziu deformação na região sensorial dos terminais nervosos
do fuso muscular da rã [13]. Também foi observado que o estiramento do fuso muscular dos mamíferos
acompanha a extensão da região sensorial e o aumento do espaçamento entre as anuloespirais dos terminais
primários [13–15].
No exercício excêntrico, propomos que o fuso muscular seja excessivamente alongado e a cavidade
fluida se achate ainda mais com líquido incompressível em seu interior, resultando em compressão
significativamente melhorada (veja o fuso muscular excessivamente esticado na Figura 1). A compressão
aumentada poderia aprisionar as terminações nervosas dentro do fuso muscular, e a repetição de contrações
excêntricas poderia levar a microlesões nas terminações nervosas.
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Antioxidantes 2020, 9, x PARA REVISÃO POR PEER 3 de 15

Figura
Figura 1.1.Três
Três posições
posições do muscular.
do fuso fuso muscular.
(1) Fuso (1) Fusorelaxado:
muscular muscular relaxado:
quanto quanto
mais relaxado mais
o fuso relaxado
muscular está,o mais
relaxada fica a cavidade fluida; (2) Fuso muscular alongado: quando o
Quanto maior o fuso muscular, mais relaxada fica a cavidade fluida; (2) Fuso muscular esticado: quando o fuso muscular
se estica, a cavidade fluida se achata com fluido incompressível em seu interior, resultando em mais
o fuso muscular se estica, a cavidade fluida se achata com líquido incompressível em seu interior, resultando em mais
compressão e disparo das terminações nervosas; (3) Fuso muscular excessivamente esticado: incompressível
compressão e disparo das terminações nervosas; (3) Fuso muscular excessivamente esticado: o fluido retém e causa
microlesões nas terminações nervosas devido à superposição de compressão
fluido incompressível aprisiona e causa microlesões nas terminações nervosas devido à superposição quando o exercício
excêntrico repetitivo é executado de maneira inusitada ou extenuante (desenhado com base em
de compressão quando o exercício excêntrico repetitivo é executado de maneira inusitada ou extenuante
Descrição do cólon [6]).
(desenhado com base na descrição de Colon [6]).

3. Hipótese: DOMS é uma Axonopatia de Compressão Aguda com Possível Coincidência de Tecido
3. Hipótese: DOMS
potencializada é uma axonopatia
por inflamação de compressão aguda com possíveis microlesões teciduais coincidentes e é
imunomediada
Microlesões e é potencializada por inflamação imunomediada
Hody et al. [16] dividiram o DMIT em duas fases, onde o dano mecânico inicial é seguido
Hody
por um et secundário
dano al. [16] dividiram a DMIT
mais grave em duasMorgan
e citaram fases, onde o dano
et al. [17], mecânico
que inicialfases:
definiu essas é seguido
primária
por um
Não dano secundário
chamaríamos a fase mais grave edecitou
secundária faseMorgan et embora
de dano, al. [17], que definiram essas fases: fases de dano primário e secundário.
e fases de dano secundário. Não chamaríamos a fase secundária
envolvidos são prejudiciais, mas trata-se antes de restaurar de fase de dano, embora concordemos que alguns mecanismos
a homeostase.
concordamos que alguns mecanismos envolvidos são prejudiciais, mas trata-se antes de restaurar a homeostase após o dano
inicial.
após o dano inicial.
3.1. Fase de dano primário: Axonopatia de compressão aguda e possível microlesão tecidual coincidente
durante o exercício
3.1. Fase excêntrico
de dano primário: axonopatia de compressão aguda e possível microlesão tecidual coincidente durante exercício
excêntrico
A DMIT geralmente é sentida após exercícios extenuantes ou não habituais. Em repouso e exercício moderado,
há principalmente controle
A DMIT geralmente parassimpático,
é sentida ao extenuantes
após exercícios entrar em altas intensidades,
ou não habituais. Em há uma emudança
repouso equilibrada
exercício moderado,
em
há direção ao controle
principalmente simpático
controle [18,19]. Aumento
parassimpático, do fluxo
ao entrar sanguíneo
em altas em proporção
intensidades, há umaà intensidade do exercício
mudança equilibrada
que ocorreao
em direção paralelamente ao[18,19].
controle simpático aumento da descarga
O aumento do fluxoneural simpática
sanguíneo paraaos
proporcional osestímulos
músculos da ativos [20].doSimpático
intensidade exercício
para os músculos
acontece ativos está aumentando
paralelamente ao aumentosignificativamente mesmo simpática
da descarga neural com forças muito
para baixas e aumentando
os músculos ativosproporcionalmente
[20]. Simpático
aestímulos
força deaos
contração
músculos sem
ativoslimiar [21]. Comosignificativamente
estão aumentando os tendões e as fáscias
mesmo comencapsulam os músculos
forças muito baixas em uma
e aumentando em
proporção
à força deao compartimento,
contração suspeitamos
sem limite [21]. Comoque com o tempo,
os tendões esta fronteira
e as fáscias com oos
encapsulam aumento do fluxo sanguíneo e músculos fortes
músculos
aem
força interna podesuspeitamos
um compartimento, induzir um efeito
que, detempo,
com o compartimento
essa fronteira com
com omaior compressão.
aumento Portanto,
do fluxo sanguíneo e o fortevemos
aumentoque
da
atividade do sistema
a força muscular nervoso
interna simpático
poderia induzir(SNS) durante
um efeito exercícios extenuantes
compartimental com aumentoou da
nãocompressão.
habituais Portanto, somos um fator
subjacente essencial no DOMS.
visão de que o aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) durante exercícios desacostumados ou . Além do
acima extenuante
o exercício exposto, seéoum
músculo for excessivamente
fator subjacente essencial alongado
na DMIT. em exercícios excêntricos, suspeitamos
que os nervos,
Além fibras musculares,
do exposto, se o músculo tecidos conjuntivos
for alongado e o fuso muscular
excessivamente estarãoexcêntrico,
no exercício mesmo sob um túnel
suspeitamos
de
que os nervos, as fibras musculares, os tecidos conjuntivos e o fuso muscular ficarão ainda sob efeito de túnel, causando é
efeito, causando maior compressão. De acordo com o princípio da superposição [22] da física, o
maior
compressão. De acordo com o princípio da superposição [22] da física, é a superposição da compressão que resulta em uma
força de compressão ainda maior. Portanto, nossa teoria
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superposição de compressão que resulta em força de compressão ainda maior. Portanto, nossa teoria
implica que a superposição de compressão - isto é, alongamento excêntrico além do tônus simpático -
implica uma força significativamente maior que poderia potencialmente causar microlesões aos fusos
musculares, fibras musculares e tecidos conjuntivos afetados, mas a atividade do SNS- a compressão
derivada apenas em exercícios de alta intensidade não é força prejudicial suficiente para atingir o fuso muscular.
Além da situação de sobrecarga física acima, os músculos ficam fatigados durante exercícios intensos.
De acordo com nossa teoria, quando um exercício excêntrico incomum ou extenuante é executado até um
ponto em que o músculo está fatigado e incapaz de produção de força suficiente, mas a atividade muscular
deve ser mantida cognitivamente no nível de desempenho previamente acostumado ou atingir uma meta,
então “vai acima do limite” é desejado para realizar. Propomos que a atividade do SNS na forma de uma
resposta aguda ao estresse (ASR) é um fator homeostático, que serve ao propósito de “ultrapassar o limite”
com inervação simpática direta nos fusos musculares. Foi demonstrado que uma vez que o músculo fatigado
não consegue satisfazer a demanda geradora de força a partir de mudanças intrínsecas, então a
excitabilidade do pool de motoneurônios poderia ser facilitada pelo feedback aferente [23,24].
Brownstone et ai. [25] teorizaram que a facilitação dos circuitos pré-motores nos ÿ-MNs contrairia as fibras musculares intrafusais
desproporcionalmente. Além disso, focar a atenção em uma tarefa secundária a qualquer fraqueza percebida também aumenta
a sensibilidade do fuso muscular [26]. Foi demonstrado que a contração isométrica submáxima sustentada leva, em última
análise, a um declínio progressivo na descarga do fuso muscular aferente [27]. De acordo com a teoria de Brownstone et al. [25],
o aumento da atividade pré-motora e a concomitante entrada aferente do fuso acabarão por terminar em uma fuga da homeostase
na esclerose lateral amilotrófica. Propomos que os insultos mecânicos e metabólicos coincidentes excessivos acima prejudicam
o fornecimento de energia das mitocôndrias nos terminais sensoriais do fuso muscular, e esta deficiência de energia
eventualmente leva a uma fuga da homeostase, que chamamos de DMIT.

A cavidade fluida poderia se comportar de forma semelhante a um interruptor no início da DMIT,

quando a superposição da força de compressão atinge o nível que microlesa as terminações nervosas
aprisionadas e comprime as terminações nervosas contra o fluido incompressível. A formulação da dor
neuropática pode ser iniciada devido à microlesão dos terminais das fibras sensoriais Tipo II, e o sistema
fusimotor fornecerá a função reduzida do arco reflexo neuromuscular para proteger da macrolesão [8]. A
função reduzida pode ser resultado dos estímulos aumentados dos terminais nervosos sensoriais tipo Ia
microlesados e dos ÿ-MNs do sistema fusimotor, resultando em uma diminuição da amplitude de movimento
e, eventualmente, diminuição da força muscular. A programação precisa da diminuição da amplitude de
movimento e da diminuição da força muscular é realizada pelo cruzamento entre fibras sensoriais do Tipo Ia
e ÿ-MNs, fibras sensoriais do Tipo Ia e fibras sensoriais do Tipo II, e também entre as fibras sensoriais ÿ-,
ÿ-, e ÿ-MNs. Com base nesta hipótese, a DMIT é mais uma axonopatia de compressão aguda do que um problema muscular.
Em resumo, propomos que na fase de dano primário da DMIT, a formulação da dor neuropática foi
iniciada devido à microlesão neuronal, mas ainda não é sentida, e a função reduzida do sistema fusimotor
no arco reflexo motoneural ainda não se manifesta , devido ao efeito supressor da atividade do SNS. A ASR
poderia prevalecer com base na atividade do SNS na fase de dano primário como um condutor homeostático,
a fim de sustentar a força muscular, que possui duas vias neste processo.
A inervação simpática direta do fuso muscular pode aumentar os estímulos simpáticos, o que amortece o controle de feedback
do comprimento muscular [10,28–30], o que significa que movimentos finos podem ser trocados por respostas de “fuga e luta”
[10]. A atividade do SNS também poderia suprimir a dor através da inibição descendente da nocicepção na medula espinhal [31],
proporcionando a resposta do “calor da batalha”. É importante notar que a inibição descendente da nocicepção na medula
espinhal suprime a dor muscular causada pelos músculos aferentes do Tipo III/IV no músculo fatigante [32], mas não a dor
neuropática de início tardio , que é iniciada, mas não sentida ainda na fase de dano primário. De acordo com a Teoria da Dor de
Controle de Portão [33], as fibras não nociceptivas microlesadas de condução mais rápida (fibras sensoriais do Tipo Ia) inibem
indiretamente os efeitos das fibras nociceptivas microlesadas (fibras sensoriais do Tipo II), fechando a porta para a transmissão
da dor. estímulos [34]. Propomos que a ASR possa acontecer durante situações não habituais
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ou exercício excêntrico extenuante quando os músculos estão fatigados e nesta curta janela de tempo de ASR
na fase de dano primário, quando contrações de alongamento repetitivas podem causar microdanos às
terminações nervosas no fuso muscular.
De acordo com nossa hipótese, a superposição de compressão com axonopatia aguda induzida por demanda
cognitiva dentro do fuso muscular é essencial na DMIT. A possível microlesão pela mesma superposição de força de
compressão dos músculos circundantes e tecidos conjuntivos é um fenômeno coincidente e posteriormente interligado,
mas não é obrigatório para DMIT [4].

3.2. Fase Secundária: Inflamação e Regeneração Imunomediada Induzida por Microlesões após Exercício
Excêntrico Microdano

Não é objetivo deste artigo explicar as teorias da DMIT ou julgá-las, mas sim destacar as descobertas
científicas que apoiam a nossa hipótese. Nossa teoria implica que vários processos paralelos de degeneração-
regeneração imunomediados poderiam estar na fase secundária da DMIT nos tecidos microlesados afetados,
como músculos e tecidos conjuntivos. Esses processos paralelos de degeneração-regeneração e inflamação
concomitante podem ser específicos do tecido e não necessariamente se sobreporem em termos de
cronograma, mas podem estar interligados por meio de conversas cruzadas.
Lesões teciduais e inflamação estão associadas para facilitar a sensação de dor [35], mas não são essenciais para
DMIT [4], exceto para a microlesão dos neurônios sensoriais do fuso muscular. Os sistemas imunológico e nociceptivo
estão destinados a identificar estímulos nocivos e, como resultado, desencadeiam respostas para prevenir danos nos
tecidos e restaurar a homeostase [35].
Uma vez terminado o exercício incomum ou extenuante e a atividade do SNS diminui, então a inflamação
imunomediada e sua conversa cruzada em múltiplas interfaces entram em ação nos tecidos microlesados até
a regeneração. Exemplos de interfaces de conversa cruzada são a via da ciclooxigenase-1 (COX-1) –
prostaglandina E2 (PGE2); a via do fator de crescimento nervoso COX-2 (NGF); a via da COX-2, PGE2 e do
fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF), leucotrienos; citocinas; espécies que reagem ao
oxigênio; e óxido nítrico.

3.2.1. Hiperalgesia mecânica: dor neuropática potencializada por dor inflamatória

Lund et al. demonstraram que neurônios aferentes primários no fuso muscular podem estar relacionados à
alodinia [36]. A lesão dos neurônios nociceptivos pode desencadear alterações moleculares e, como resultado,
desenvolver atividade espontânea patológica [37]. Sob condição patológica, neurônios sensoriais primários de grande
porte podem se tornar hiperexcitáveis, o que é mediado pela via COX-1 – PGE2 (38).
De acordo com nossa teoria, os estímulos de dor podem surgir na fase de dano primário da DMIT devido à
condição patológica – isto é, as terminações nervosas das fibras do Tipo II comprimidas e microlesadas, causando
hiperexcitabilidade. Este poderia ser o início do acúmulo de dor neuropática, mas as fibras não nociceptivas
microdanificadas e de condução mais rápida (fibras sensoriais do Tipo Ia) poderiam inibir indiretamente os efeitos das
fibras nociceptivas (fibras sensoriais do Tipo II), fechando a porta para a transmissão de seus estímulos, resultando em
um estado hipoalgésico baseado na Teoria da Dor do Controle do Portão [34]. Essa inibição indireta pode ser a razão
do retardo da sensação dolorosa na fase secundária da DMIT.
Zhu et al. descobriram em ratos neuropáticos que apenas os neurônios não nociceptivos lesionados em
mecanorreceptores de baixo limiar, semelhantes ao fuso muscular, apresentavam velocidade de condução
significativamente reduzida com início tardio, e suspeitaram que esses neurônios estivessem relacionados à alodinia
[39]. Lund et al. demonstraram o envolvimento dos aferentes Ia do fuso do músculo masseter no desenvolvimento de
alodinia em ratos e também encontraram axônios nociceptivos de pequeno calibre além dos aferentes primários [36].
As descobertas de Zhu et al. também mostraram que os neurônios ganglionares da raiz dorsal da fibra C provavelmente
não são os neurônios sensoriais primários que causam alodinia tátil, mas sim neurônios sensoriais do tipo A [39–41].
De acordo com nossa superposição de compressão com a teoria da axonopatia aguda induzida por demanda
cognitiva, os terminais axônicos sensoriais tipo Ia não nociceptivos poderiam passar por alterações patológicas
nas terminações nervosas anuloespirais microlesadas, e essa axonopatia poderia resultar em uma velocidade de
condução significativamente mais lenta com um início tardio [39]; portanto, eles se tornam incapazes de indiretamente
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inibindo os efeitos das fibras sensoriais hiperexcitadas e nociceptivas do Tipo II. Assim, a axonopatia dos neurônios
sensoriais do Tipo Ia fornece exclusivamente a “porta aberta” e o caminho para a DMIT.
Além disso, não excluiríamos o papel da inervação simpática direta neste acoplamento de velocidade. Schlereth
et al. [31] levantaram a possibilidade de que o SNS pudesse controlar a inflamação periférica e a ativação
nociceptiva. Como o SNS é capaz de reverter a inibição da descida espinhal para facilitação espinhal [31], é
provável que a dor muscular inflamatória das fibras tipo IV ou C possa ser facilitada pelo SNS, uma vez que
haja uma 'porta aberta', resultando no acoplamento de sintomas neuropáticos e vias inflamatórias da dor na
DMIT.
O início tardio da dor é tipicamente sentido durante o estiramento e contração muscular, mas não em repouso [42].
De acordo com nossa teoria, não há estímulos nos terminais sensoriais do Tipo II na posição relaxada do
fuso muscular (veja o fuso muscular relaxado na Figura 1), mas uma vez que surge o estiramento e a
contração, há estímulos nos hiperexcitados sensores do Tipo II. terminais (veja o fuso muscular esticado ou
excessivamente esticado na Figura 1). Essa teoria também poderia explicar que a dor é causada por
exercícios excêntricos e exercícios isométricos em menor extensão devido à magnitude da microlesão que
causa os elementos de alongamento excessivo desses exercícios (veja o fuso muscular excessivamente esticado na Figura 1).
O exercício concêntrico puro não causa dor [42], porque os elementos de alongamento excessivo são mínimos
ou inexistentes, causando, portanto, nenhuma superposição de compressão nos terminais nociceptivos (veja
o fuso muscular esticado na Figura 1).
Pinho e cols. [35] observaram que a lesão tecidual e a inflamação são processos interligados, resultando
em sensibilidade elevada à dor (hiperalgesia) na DMIT. O aumento da sensibilidade da atividade do nociceptor
é resultado da PGE2 pela estimulação dos canais iônicos [43]. Mizumura et al. [4] revisaram que o NGF é
produzido quando ocorre isquemia [44] ou lesão nervosa [45] na DMIT, mas a via COX-2 – GDNF também está
envolvida com conversa cruzada no nível da COX-2 [46]. Murase et al. [47] mostraram em ratos que a liberação
de bradicinina durante o exercício desempenha um papel essencial no desencadeamento da hiperalgesia
mecânica muscular . Os nociceptores nos tecidos microlesados circundantes também podem ser estimulados,
aumentando ainda mais a sensação de dor [5]. Os resultados mostram até que a elevação da sensibilidade à
dor foi maior para a fáscia do que para o músculo [48–50].
De acordo com nossa teoria, a hiperalgesia mecânica poderia ser resultado de uma axonopatia compressiva
aguda (fase de dano primário) potencializada por dor inflamatória (fase secundária). A dor na DMIT foi atribuída às fibras
C dos tecidos microlesados [4], mas propomos que a axonopatia das fibras sensoriais microlesadas do Tipo Ia no fuso
muscular poderia fornecer exclusivamente a 'porta aberta' para a dor na DMIT. Portanto, os neurônios sensoriais do
Tipo II, hiperexcitados e microlesados , poderiam propagar a dor mais cedo para o “portão aberto”. O envolvimento das
fibras C na hiperalgesia pode ser apenas secundário, mas importante, porque esses neurônios contribuem para retardar
a soma temporal [34]. O acoplamento das vias da dor pode ser facilitado pela atividade do SNS [31], uma vez que o
portão esteja aberto. A ' porta aberta' significa envolvimento e controle do sistema nervoso central (SNC) no corno dorsal
[34], mas esta importante modulação do SNC não é o assunto deste artigo.

Em resumo, com base em Sun et al. [38], propomos que a via COX-1 – PGE2 poderia sensibilizar as fibras
sensoriais do Tipo II no fuso muscular microdanificado. Baseado em Mizumura et al. [4], a via COX-2 – PGE2 – GDNF
poderia sensibilizar as fibras sensoriais do Tipo III e, com base em Murase et al. [47], a via COX-2-NGF poderia
sensibilizar as fibras sensoriais ou C do Tipo IV no músculo microdanificado.
Murase et al. [46] apresentaram que existe uma conversa cruzada ao nível da COX-2. De acordo com a nossa
teoria, esta conversa cruzada pode significar que as vias da dor das fibras Tipo III e C estão interligadas após
microdanos musculares (via da dor inflamatória), se houver. Propomos também que, se houver coincidência
de dano muscular com DMIT, então poderá haver interferência no nível de PGE2, resultando no acoplamento
das vias de dor das fibras sensoriais do Tipo II (dor neuropática) com as já interligadas do Tipo III/IV. fibras
sensoriais. Além disso, nossa teoria identifica a via COX-1 – PGE2 como uma via crítica na DMIT. A COX-1 –
PGE poderia ser o mecanismo que Mizumura et al. [4] suspeito de estar presente na DMIT, além de identificar
o dano e a inflamação das fibras musculares ( vias COX-2 – PGE2 – GDNF e COX-2 – NGF) não essenciais
para a DMIT.
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3.2.2. Inflamação imunomediada

Cheung et al. [5] revisaram que contrações musculares excêntricas repetitivas resultarão em acúmulo de
edema e infiltração de células inflamatórias [51–53]. As enzimas proteolíticas nas fibras musculares começam a
degradar as estruturas celulares lesionadas. Este processo de degradação com bradicinina, histamina e
prostaglandinas elevadas concomitantes convida monócitos e neutrófilos ao local da lesão [54]. Um aumento da
permeabilidade da microcirculação induzido pelo exercício resultará gradualmente em níveis elevados de líquido
rico em proteínas no músculo [53]. Eventualmente, o aumento da pressão osmótica induz compressão [55], levando
a um efeito compartimental nos nervos sensoriais e nos tecidos afetados.
Murase et al. [47] demonstraram que a regulação positiva do mRNA do NGF também estava presente na
DMIT em um período de 12 horas a 2 dias, e isso está se correlacionando com o pico tardio de dor muscular na
DMIT [3]. O nível máximo de edema nos tecidos danificados também parece coincidir com o pico de dor muscular
[56,57].
Proteases e fosfolipases são ativadas pelo acúmulo de cálcio após dano ao sarcolema com produção
concomitante de leucotrienos e prostaglandinas [58,59]. Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular ,
além de atrair neutrófilos [60]. Os primeiros neutrófilos que chegam e são ativados alimentarão o ciclo inflamatório
por fagocitose, liberando radicais livres de oxigênio e proteases e causando mais lesões teciduais [61].

Mizumura et al. [4] relataram que o dano e a inflamação das fibras musculares não são essenciais para a
DMIT, e outros mecanismos devem estar presentes [4]. Há evidências em estudos humanos de que não há
diferenças entre marcadores inflamatórios para indivíduos que executaram contração excêntrica e aqueles que
executaram contração concêntrica [62]. Outro estudo mostrou a existência de hiperalgesia mecânica sem lesão
muscular em músculos eletricamente estimulados submetidos a contrações excêntricas [63].
Esses achados estão de acordo com nossa hipótese de que a causa do início da DMIT poderia ser a
superposição de compressão com axonopatia aguda induzida por demanda cognitiva no fuso muscular, e a
inflamação dos tecidos microlesados, incluindo o músculo, desempenha um papel secundário, mas não um papel
casual na fase secundária, facilitando os sintomas da DMIT.
Kuphal et al. [64] mostraram em estudos com animais que a natação (exercício concêntrico) é uma abordagem não
farmacológica para o tratamento da dor neuropática periférica. Nossa superposição de compressão com a teoria da axonopatia
aguda induzida por demanda cognitiva poderia ser importante no uso da intervenção com exercícios como uma ferramenta
terapêutica na dor neuropática e no manejo da doença, porque ao manter uma "porta fechada" com o exercício, a dor neuropática
poderia ser reduzida, mas todas as características anti-inflamatórias benéficas do exercício poderiam ser aproveitadas. Portanto,
propomos o uso dos termos “exercício de portão fechado” e “exercício de portão aberto” do ponto de vista terapêutico. 'Exercício
de portão fechado' significaria o tipo de exercício que não causa microlesões no aferente primário não nociceptivo do fuso
muscular. Pelo contrário, o “exercício de porta aberta” poderia ser um estímulo para os neurônios nociceptivos, porque os
neurônios aferentes primários microlesados não são capazes de inibi-los; portanto, está associado ao DOMS.

Foi demonstrado em ratos que mesmo uma lesão remota em um nervo periférico pode resultar em vazamento
da barreira hemato-medula espinhal (BSCB) através de uma via inflamatória seletiva [65].
Beggs et al. [66] mostraram que a lesão do nervo periférico e a estimulação elétrica das fibras C causam, cada
uma, um aumento transitório na BSCB e na permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB). O aumento da
permeabilidade da BSCB não pôde ser observado 6 horas após a lesão do nervo, mas foi aparente após 24 horas,
atingiu o pico em cerca de 24-48 horas e retornou ao nível normal 7 dias após a lesão do nervo periférico (66). Não
é de surpreender que o cronograma dessa permeabilidade transitória do BSCB [66] esteja altamente correlacionado
com o cronograma do DOMS [3,4]. Outro estudo envolvendo camundongos demonstrou infiltração e ativação de
células T no corno dorsal da medula espinhal após lesão do nervo periférico, contribuindo para o acúmulo de
hipersensibilidade semelhante à dor neuropática [67]. Radu et al. [68] propuseram que a infiltração de células T
nos animais com lesão nervosa pode estar correlacionada com o aumento na permeabilidade da BSCB. Libby et
al. [69] revelaram insuspeitamente que as redes de sinalização inflamatória em ação nas doenças cardiovasculares
isquêmicas ligavam a inflamação local e sistêmica. De acordo com a nossa teoria, propomos que um vazamento semelhante do
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O BSCB após o 'exercício de portão aberto' é executado com uma conversa cruzada inflamatória resultante.
Argumentamos que o 'exercício de porta aberta' poderia potencialmente vincular a inflamação local (DMIT) à
inflamação sistêmica (envelhecimento, doenças neurogenerativas, doenças autoimunes, etc.). Além disso,
propomos também um vazamento durante a DMIT na barreira seletiva do fuso muscular [12] . Sem esta fuga,
o cross-talk proposto ao nível da PGE2 não poderia acontecer.

3.2.3. Diminuição da força e rigidez muscular

Diminuições na potência muscular e redução da amplitude de movimento são sintomas característicos da

DMIT [5,70,71]. Essas reduções foram dedicadas ao microdano das fibras musculares lesionadas [72], mas a
DMIT nem sempre vem acompanhada de dano muscular [63,73]. Por outro lado, acredita-se que a rigidez, como
outro sintoma da DMIT, esteja relacionada à causa inflamatória e não ao dano muscular [74].

De acordo com nossa hipótese, propomos que esses sintomas sejam principalmente resultado da função de segurança
do arco reflexo motoneural causado pela axonopatia compressiva aguda do neurônio aferente primário não nociceptivo no fuso
muscular. O dano muscular e a inflamação são apenas secundários e não exclusivos da DMIT [4]. A função de segurança do
arco reflexo motoneural poderia servir ao propósito de evitar macrolesões [8] quando os ÿ-MNs do músculo fatigado recebem
menos informações dos neurônios aferentes primários não nociceptivos microlesados. Propomos que, na ontogênese, as
terminações nervosas anuloespirais dos neurônios aferentes primários evoluíram para essa forma de terminação superficial
superior com o propósito, além de detectar a propricepção, de serem mais propensas a microlesões em situações repetitivas de
alongamento excessivo. Quando ocorrem microdanos, os neurônios não nociceptivos apresentam velocidade de condução
significativamente reduzida com início retardado [39] e, portanto, menos entrada em ÿ-MNs, resultando na função de segurança
do arco reflexo motoneural na forma de diminuição da força e rigidez muscular.

4. Espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO)

O envolvimento de ERO na DMIT foi relatado [75], e a fonte de produção é atribuída a agentes inflamatórios
no músculo [76]. Os radicais livres desempenham um papel crucial no processo de degeneração de remoção
do músculo danificado. Além disso, eles também são importantes no processo de regeneração como moléculas
sinalizadoras para regular o crescimento, diferenciação e proliferação de células musculares [77].
Radak et al. foram os primeiros a propor o envolvimento do NO na DMIT [78,79] com funções como
diminuição da força muscular [80,81], sensação de dor e regeneração [82,83]. De acordo com nossa teoria,
esperamos envolvimento semelhante do NO na fase secundária da DMIT.
Cashman et al. [84] enfatizaram a maior vulnerabilidade do sistema nervoso aos danos dos radicais livres
devido à alta demanda energética [85]. O óxido nítrico tem um efeito vasodilatador protetor, mas seu radical
pode danificar proteínas, lipídios e células [86], provavelmente resultando em falha energética [87] e apoptose
[88,89]. O resultado desses distúrbios inclui aumento da nocicepção, bem como a degeneração distal das fibras
nervosas [90].
Propomos que os radicais livres gerados pela cadeia de transporte de elétrons mitocondriais não
devem ser excluídos na axonopatia sensorial de compressão aguda da DMIT. De acordo com nossa teoria,
a força devido à superposição de compressão sob demanda cognitiva poderia causar um insulto metabólico
tão grave nas mitocôndrias axonais nos neurônios sensoriais dos fusos musculares que prejudica o
fornecimento de energia do axônio, o que é semelhante a Bennett et al. Hipótese de [90] que explica a
degeneração terminal da árvore (TAD). De acordo com Bennett et al., “se a deficiência de energia for
suficientemente grave, então ocorre a degeneração, e o limiar para a degeneração será mais baixo no
compartimento neuronal que tem a maior necessidade de energia [90]”. Eles propõem que o eixo terminal
do axônio sensorial é o compartimento com maior necessidade de energia. Acreditamos que o fuso
muscular seja um compartimento analógico na DMIT.
Holanda et al. [91] já propuseram a possibilidade de “axonopatia terminal” em 1998, ideia que se
aproxima do conceito de TAD. Um número aumentado de mitocôndrias poderia ser encontrado em tal
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local onde a demanda metabólica é alta [92,93] e os terminais sensoriais do fuso muscular são
abundantes em mitocôndrias [12]. Bennet et al. [90] também demonstraram que o paclitaxel, que é
um agente antineoplásico causador de axonopatia, evocou mecanoalodinia e mecanohiperalgesia
com início tardio. O aparecimento de sintomas de início tardio foi determinado pelo acúmulo de
toxicidade e dependente da dosagem. A dor neuropática induzida pelo paclitaxel não causou
degeneração do axônio do nervo periférico, mas a lesão do TAD por si só poderia ter sido suficiente
para produzir mecano-hiperalgesia. Suspeitamos de uma lesão semelhante nas terminações
nervosas dos neurônios sensoriais do fuso muscular que causa a mecano-hiperalgesia na DMIT.

5. DOMS e Ontogênese

Elefteriou et al. [94] revisaram como a rápida proliferação de nervos sensoriais positivos para o peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) está envolvida no crescimento ósseo novo em chifres de veado [95].
A evidência do envolvimento neuronal foi apoiada pelas descobertas de que o crescimento ósseo foi reduzido
após a desnervação [96,97], apoiando o papel funcional dos neurônios sensoriais no crescimento ósseo. A rápida
proliferação de uma rede densa periosteal de nervos sensoriais positivos para CGRP e substância P também é
observada em roedores no reparo de fraturas [98–100]. O periósteo é inervado principalmente por esta rede
altamente densa de fibras sensoriais positivas para CGRP que são sensíveis a estímulos nociceptivos [101] e dor
[102], mas as fibras simpáticas também inervam esse compartimento ósseo [103], como no fuso muscular [103]. 10].
De acordo com a hipótese de Berger et al. [104], os ossos evoluíram ontogeneticamente para aumentar a
capacidade de escapar do perigo na natureza. Em consonância com esta teoria, mostraram em animais e
humanos que os factores de stress induzem um rápido fluxo de osteocalcina circulante, que é necessário para
desenvolver uma ASR. A osteocalcina inibe a atividade dos neurônios parassimpáticos pós-sinápticos, a fim de
permitir que o tônus simpático se torne pleno (104). Nossa teoria de superposição de compressão com axonopatia
aguda induzida por demanda cognitiva implica que a atividade do SNS induzida por exercício excêntrico
extenuante ou incomum pode ser um fator subjacente essencial no início da DMIT com provável envolvimento de
ASR, portanto, o possível papel da osteocalcina na conversa cruzada deve ser investigado .
Nós também propomos que, além da hipótese de Berger et al. de uma capacidade aprimorada de escapar
do perigo e, assim, sobreviver na natureza, a DMIT poderia ter um papel significativo a desempenhar na
ontogênese, ativando nervos e tecidos circundantes, como causar o crescimento de músculos e também
adaptando o sistema nervoso para acompanhar o processo de crescimento. A aplicabilidade da regra de Hilton
[94] implica indiretamente que os músculos e os ossos possivelmente crescem de mãos dadas num processo
análogo. Propomos que a orientação do nervo sensorial no fuso muscular poderia ter um papel funcional e
essencial semelhante no crescimento muscular, semelhante ao que foi observado no crescimento ósseo.

6. conclusões

De acordo com nossa hipótese, a DMIT é uma axonopatia compressiva aguda das terminações
nervosas do fuso muscular causada pela superposição repetitiva de compressão com uma demanda
cognitiva coincidente, associada a possíveis microlesões nos tecidos circundantes e potencializada
por inflamação imunomediada. Nossa teoria afirma que a DMIT ocorre apenas se a superposição
de compressão atinge o fuso muscular e microlesa as terminações nervosas sob demanda cognitiva.
Os pilares da nossa hipótese são os seguintes:

a. DMIT pode ser uma axonopatia de compressão aguda das terminações nervosas do fuso muscular, b. A causa
da DMIT pode ser a superposição repetitiva de compressão sob condições cognitivas.
demanda e um insulto metabólico resultante,
c. DOMS pode ser iniciado a partir do fuso muscular, d. A
cavidade fluida no fuso muscular poderia desempenhar um papel funcional importante na DMIT,
e. Suspeita-se que a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial gerou envolvimento de radicais livres com um
Lesão tipo TAD na axonopatia aguda das terminações nervosas sensoriais na DMIT,
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f. A atividade do SNS induzida por exercício excêntrico inusitado ou extenuante pode ser um fator subjacente essencial no
início da DMIT, g. O DOMS pode ser iniciado
mais cedo do que é experimentado, mas no início é suprimido por
Atividade do SNS,

h. O início tardio da dor pode ser resultado do estado hipoalgésico da 'porta fechada' causado pelo disparo aumentado das
fibras sensoriais microlesadas do Tipo Ia, além da supressão inicial do SNS. Pode haver uma conversa cruzada no
nível de PGE2 entre
eu.
as vias da dor, fibras sensoriais microlesadas hiperexcitadas do Tipo II no fuso muscular
j. poderiam substituir, com a possível ajuda do SNS, a velocidade de condução reduzindo a inibição das fibras
sensoriais microlesadas do Tipo Ia com início tardio. O resultado será uma 'porta aberta' no corno dorsal e o caminho
para a hiperalgesia na DMIT, k. Manter uma “porta fechada” com exercícios concêntricos pode ter importância no
tratamento de doenças não farmacológicas
e da dor neuropática, aliviando simultaneamente a dor e desfrutando das características antiinflamatórias positivas do
exercício; portanto, chamamos-lhe um “exercício de portão fechado”, l. A DMIT pode causar um aumento transitório
da barreira hemato-medula espinhal e do músculo seletivo.

permeabilidade da barreira do eixo,

m. DOMS pode ser uma função de segurança em contrações excêntricas repetitivas, pois se resolve quando a microlesão
das terminações nervosas sensoriais e motoneurônios aferentes do fuso muscular é regenerada. Finalmente,
n. suspeitamos que DOMS poderia desempenhar um papel importante na ontogênese, desencadeando o crescimento
muscular e adaptando o sistema nervoso sistema no processo de crescimento.

A variabilidade dos prazos e dos sintomas da DMIT, após o início, dependerá da extensão da
lesão nos tecidos circundantes e dos tecidos afetados. As diferenças individuais podem ser explicadas
pela complexidade das vias e pela comunicação cruzada dos tecidos microlesados e do sistema
imunológico. O tipo e a duração do exercício excêntrico, o status de treinamento, a idade, a genética e
as alergias subjacentes e a inflamação ou doenças de baixo grau também podem afetar os prazos e a
extensão dos sintomas na DMIT.

Contribuições dos Autores: Conceitualização, BS; recursos, EK; redação – preparação do rascunho original, BS; redação – revisão
e edição, BS; visualização, EK; supervisão, IB Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este estudo foi apoiado pelo Programa de Excelência Científica TUDFO/51757/2019-ITM, da Universidade de
Educação Física, Ministério da Inovação e Tecnologia, Hungria, bolsas concedidas a EK (ZR)
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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