Metabolismo

do Nitrogênio
SUMÁRIO
1. Biossíntese de aminoácidos, transaminação e desaminação oxidativa................ 3

2. Ureia e amonia ....................................................................................................6

3. Fenilalanina e tirosina..........................................................................................8

4. Leucina, isoleucina, valina, metionina, catecolaminas........................................ 11

5. Biossíntese do heme.........................................................................................16

6. Degradação do heme.........................................................................................18

7. Compostos adicionais.......................................................................................21

Referências.........................................................................................................................25
1. BIOSSÍNTESE DE AMINOÁCIDOS,
TRANSAMINAÇÃO E DESAMINAÇÃO
OXIDATIVA
Os aminoácidos são os elementos constituintes das proteínas. Cada aminoáci-
do tem um carbono central, denominado carbono α, ao qual estão ligados quatro
grupos diferentes como um grupo amino básico (—NH2), um grupo carboxila ácido
(—COOH), um átomo de hidrogênio (—H) e uma cadeia lateral distinta (—R). Com ex-
ceção da glicina, todos os aminoácidos contêm, pelo menos, um átomo de carbono
assimétrico (o átomo de carbono α), que dá origem a dois isômeros, que são optica-
mente ativos, ou seja, são capazes de promover a rotação do plano da luz polarizada.
Existem 20 aminoácidos encontrados nas proteínas, codificados pelo DNA, eles são
classificados de acordo com os grupos funcionais de suas cadeias laterais. Os ami-
noácidos podem ser divididos em essenciais, 9 aminoácidos, e não essenciais, 11
aminoácidos. Os chamados essenciais são aqueles que não podem ser sintetizados
endogenamente e devem ser obtidos a partir do alimento, já os aminoácidos não es-
senciais são aqueles que o organismo é capaz de sintetizar. Muitos dos aminoácidos
essenciais são sintetizados por reações de transaminação. A transaminação é uma
reação caracterizada pela transferência de um grupo amina de um aminoácido para
um cetoácido, para formar um novo aminoácido e um novo ácido α-cetônico. As en-
zimas são chamadas transaminases ou de aminotransferases. Dez dos aminoácidos
não essenciais são derivados da glicose por meio de intermediários derivados da
glicólise e do ciclo de Krebs, por exemplo, a dição de um grupo amino do glutamato
aos α-cetoácidos como piruvato, α-cetoglutarato e oxaloacetato produzirá os amino-
ácidos alanina, glutamato e aspartato, nessa ordem. A tirosina é uma exceção, pois
é derivada da fenilalanina, um aminoácido essencial, a cisteína recebe seu esqueleto
de carbono da serina, um produto do 3-fosfoglicerato, no processo da glicólise. No
entanto, o enxofre da cisteína vem do aminoácido essencial chamado metionina.
A remoção dos grupos α-amino dos aminoácidos é uma etapa inicial no catabo-
lismo dos aminoácidos. O nitrogênio no grupo amino será excretado como ureia ou
incorporado em outros compostos, o nitrogênio é removido pelo processo chamado
transaminação ou desaminação oxidativa. A ureia é formada no fígado, no ciclo da
ureia, já a amônia, que não é porventura convertida em ureia, é transportada pa-
ra os rins para ser secretada na urina, esse processo acidifica a urina. Quando os
L-aminoácidos chegam ao fígado, o primeiro passo no seu catabolismo é a remoção
dos grupos α-amino promovida por enzimas chamadas aminotransferases. Nessas
reações de transaminação, o grupo α-amino é transferido para o átomo de carbono
α do α-cetoglutarato, produzindo o respectivo α-cetoácido análogo do aminoácido e
glutamato. Esta é uma reação reversível e há ampla distribuição das transaminases
pelos tecidos, algumas são mitocondriais outras são citossólicas e outras estão em

Metabolismo do Nitrogênio 3
ambos os compartimentos celulares. O glutamato conduz os grupos amino para
serem utilizados por vias biossintéticas ou, então, para uma sequência final de rea-
ções pelas quais são formados produtos nitrogenados degradados que, a seguir, são
excretados. Na desaminação oxidativa o glutamato que recolhe os grupos amino
de vários aminoácidos nas reações de transaminação é oxidado e desaminado por
ação da glutamato desidrogenase nas mitocôndrias das células hepáticas. Na etapa
1, da transaminação, teremos a transferência do grupo α-amino de um α-aminoácido
para α-cetoglutarato, produzindo um α-cetoácido a partir do aminoácido e glutamato
a partir no α-cetoglutarato. As aminotransferases, transaminases, catalisam reações
de transaminação reversíveis que ocorrem na síntese e degradação de aminoácidos.
As duas aminotransferases (ALT e AST) mais comuns transferem nitrogênio do as-
partato e alanina para o α-cetoglutarato, fornecendo α-cetoácidos que são usados
como substratos para gliconeogênese. As aminotransferases ou transaminases uti-
lizam o piridoxal fosfato, derivado da vitamina B6, como um cofator. A piridoxamina
atua como um intermediário na transferência do grupo amino entre um α-aminoácido
e um α-cetoácido. Na etapa 2, a desaminação oxidativa do glutamato é o principal
mecanismo para a liberação do nitrogênio do aminoácido na forma de amônia car-
regada (íon amônio) e ocorre, principalmente, no fígado e nos rins. Ainda na etapa 2,
a glutamato desidrogenase catalisa essa reação reversível usando NAD+ e NADP+,
essa reação enzimática resulta na conversão do glutamato em α-cetoglutarato e
amônio. A regulação alostérica da glutamato desidrogenase favorece a liberação de
amônio quando o suprimento de energia é insuficiente. Por exemplo, o ATP e o GTP
são sinais de alta carga energética e inibem a enzima. Já o ADP e GDP são sinais de
baixar carga energética e estimulam a liberação de nitrogênio dos aminoácidos.

Saiba mais! A hiperamonemia, aumento da amônia no sangue,

está associada a alguns distúrbios como: encefalopatia com sintomas de ano-
rexia, vômitos, ataxia, letargia, irritabilidade, baixo desenvolvimento intelectual e
nos casos mais graves o coma.

Se liga! As aminotransferases requerem como coenzima o pirido-

xal-fosfato (forma enzimática da vitamina B6), o qual se encontra como grupo
prostético das transaminases.

Metabolismo do Nitrogênio 4
Figura 1: Fórmulas químicas moleculares dos aminoácidos essenciais.
Fonte: Timonina/shutterstock.com.

Figura 2: Estrutura dos Aminoácidos.

Fonte: gstraub/shutterstock.com

Metabolismo do Nitrogênio 5
2. UREIA E AMONIA
O ciclo da ureia é realizado no fígado e é o principal mecanismo de eliminação da
amônia tóxica. O ciclo da ureia funciona, principalmente, no fígado para converter
NH4+ (amônia) altamente tóxico em ureia não tóxica. O glutamato é a fonte primária
de NH4+ usado no ciclo da ureia, entretanto, a amônia é produzida de outras fontes
que são metabolizadas pelo ciclo. As reações do ciclo da ureia ocorrem na matriz
mitocondrial e no citosol. Duas reações mitocondriais geram citrulina, que é trans-
portada para o citosol. Na etapa 1, a Carbamoil Fosfato Sintetase I (CPS I) catalisa
a primeira etapa limitante de taxa em que NH+,4 CO2 e ATP reagem para produzir
carbamoil fosfato. O N-acetilglutamato é um ativador necessário do CPS I e é abun-
dante após a ingestão de uma refeição rica em proteínas. Na etapa 2, o fosfato de
Carbamoil, com a adição de Ornitina, é convertido em citrulina pela ornitina transcar-
bamoilase. Três reações citosólicas incorporam nitrogênio do aspartato para formar
ornitina, que entra novamente na mitocôndria, e ureia, que deixa a célula. Na etapa 3,
a citrulina reage com o aspartato (fornece nitrogênio) e é convertida em argininos-
succinato pela argininossuccinato sintetase. Na etapa 4, o arginossuccinato é con-
vertido em arginina pela argininossuccinato liase e libera fumarato, que entra no ciclo
do ácido cítrico para produzir glicose ou aspartato por transaminação. Na etapa de
número 5, a arginina é convertida em ureia e ornitina pela arginase, que é uma enzi-
ma localizada apenas no fígado.
A ureia entra no sangue e a maior parte é filtrada e excretada na urina. Uma pe-
quena quantidade, entretanto, se difunde para o intestino, onde é convertida por
ureases bacterianas em amônia para eliminação nas fezes como amônia carregada
(NH4+). A regulação do ciclo da ureia envolve mecanismos de curto e longo prazo.
O N-acetilglutamato é um ativador alostérico necessário do CPS I, fornecendo con-
trole de curto prazo. NH4+ elevado causa expressão aumentada das enzimas do
ciclo da ureia, proporcionando controle de longo prazo, por exemplo, durante fome
prolongada.
No metabolismo da amônia, a amônia é convertida, principalmente, em ureia,
com exceção da amônia derivada da glutamina, que é usada para acidificar a urina.
Como fontes de amônia temos alguns aminoácidos como o glutamato, por exem-
plo. A amônia é derivada da desaminação oxidativa do glutamato pela glutamato
desidrogenase. O glutamato recebe grupos amino dos aminoácidos por meio da
transaminação. A glutamina, outro aminoácido, nos túbulos proximais dos rins, a
glutamina é convertida pela glutaminase em amônia e glutamato. As monoaminas
produzem amônia, pois as aminas oxidases liberam amônia da epinefrina, serotonina
e histamina. A proteína dietética produz amônia, pois as ureases bacterianas liberam
amônia dos aminoácidos das proteínas da dieta e da ureia que se difunde para o in-
testino. Dependendo do pH, a amônia liberada pelas ureases é carregada (NH4+) e
não difusível através do tecido ou não carregada (NH3) e difusível através do tecido.

Metabolismo do Nitrogênio 6
Em pH fisiológico, é produzido NH4+, que é eliminado nas fezes. Em condições alca-
lóticas (alcalose respiratória e metabólica), NH3 é produzido (menos prótons dispo-
níveis), que é reabsorvido na veia porta para distribuição ao ciclo da ureia no fígado.
As purinas e pirimidinas podem liberar a amônia. Ela é liberada de aminoácidos no
catabolismo desses nucleotídeos. A amônia produzida nos tecidos extra-hepáticos
é tóxica e é transportada na circulação, principalmente, como ureia e glutamina. A
glutamina é sintetizada a partir do glutamato usando a enzima glutamina sintetase,
que combina amônia, ATP e glutamato para formar glutamina. A amônia carregada
pela glutamina é importante na acidificação da urina. Nos túbulos renais proximais, a
glutamina é convertida pela glutaminase em glutamato e NH4+. A amônia se difunde
para o lúmen dos túbulos coletores como amônia sem carga (NH3), que se combina
com prótons para produzir cloreto de amônio, ou seja, acidifica a urina.
A hiperamonemia resulta, principalmente, da incapacidade de desintoxicar o NH4+
no ciclo da ureia, levando a níveis elevados de amônia no sangue. A hiperamonemia
hereditária resulta de defeitos nas enzimas do ciclo da ureia. Deficiências de enzi-
mas que são usadas no início do ciclo, ou seja, CPS I e ornitina transcarbamoilase,
estão associadas a níveis mais elevados de amônia no sangue e manifestações
clínicas mais graves do que deficiências de enzimas que são usadas mais tarde no
ciclo, por exemplo, arginase. A hiperamonemia adquirida ocorre mais comumente na
cirrose alcoólica e na síndrome de Reye em razão da interrupção do ciclo da ureia.
Na cirrose, a arquitetura do fígado é distorcida, levando ao desvio do sangue portal
para a veia hepática ou reserva de sangue na veia porta, ou seja, hipertensão portal.
A síndrome de Reye ocorre, principalmente, em crianças com gripe ou varicela que
recebem salicilatos. Na síndrome de Reye, a função do ciclo da ureia é interrompida
por alteração gordurosa difusa nos hepatócitos e danos às mitocôndrias por salici-
latos. Os sinais e sintomas de hiperamonemia incluem dificuldades de alimentação,
vômitos, ataxia, letargia, irritabilidade, baixo desenvolvimento intelectual e coma.
Pode ocorrer morte se os sinais e sintomas não forem tratados. O tratamento não
farmacológico para a hiperamonemia é uma dieta pobre em proteínas, isso diminui
a liberação de amônia dos aminoácidos pelas ureases bacterianas. O tratamento
farmacológico inclui o seguinte: ingestão oral de lactulose que fornece íons H+ pa-
ra combinar com NH3 para formar NH4+, que é excretado. A neomicina oral mata
as bactérias que liberam amônia dos aminoácidos. O benzoato de sódio forma um
aduto com a glicina para produzir ácido hipúrico e puxa a glicina para fora do pool
de aminoácidos. O fenilacetato forma um aduto com a glutamina e puxa a glutamina
(glutamato mais amônia) para fora do pool de aminoácidos.

Metabolismo do Nitrogênio 7
 Figura 3: Ciclo da ureia. Esquema de reações bioquímicas anatômicas, a partir da amônia.
Fonte: VectorMine/shutterstock.com.

3. FENILALANINA E TIROSINA
A transaminação do nitrogênio do aminoácido produz esqueletos de carbono dos
aminoácidos como α-cetoácidos que entram no metabolismo intermediário em vá-
rios pontos. Os aminoácidos são classificados como glicogênicos (degradados em
piruvato ou intermediários no ciclo do ácido cítrico), cetogênicos (degradados em
acetil-CoA ou acetoacetil-CoA) ou ambos glicogênicos e cetogênicos. Os esqueletos
de carbono remanescentes, após a remoção do grupo α-amino dos aminoácidos, são
degradados em intermediários que podem ser usados para produzir energia no ciclo
do ácido cítrico ou para sintetizar glicose, aminoácidos, ácidos graxos ou corpos

Metabolismo do Nitrogênio 8
cetônicos. A tirosina é convertida em catecolaminas, hormônios tireoidianos, mela-
nina e dopamina, e é degradada em homogentisato. Os aminoácidos de cadeia rami-
ficada como leucina, isoleucina e valina são degradados em α-cetoácidos de cadeia
ramificada que podem entrar no ciclo do ácido cítrico. A metionina aceita um grupo
metil do metil-folato para se tornar S-adenosilmetionina, um doador comum de um
único carbono no metabolismo. Os intermediários metabólicos são formados pela
degradação de aminoácidos. O Acetil-CoA e acetoacetil-CoA são cetogênicos, todos
esses outros produtos são glicogênicos. As etapas do metabolismo de degradação,
catabólicas, dos aminoácidos são: etapa 1, o piruvato é formado por seis aminoáci-
dos que são exclusivamente glicogênicos, exceto o triptofano, que é glicogênico e
cetogênico: alanina, cisteína, glicina, serina, treonina e triptofano. Na etapa 2, a acetil-
-CoA é formada por dois aminoácidos: isoleucina (cetogênica e glicogênica) e leuci-
na (exclusivamente cetogênica). Na etapa 3, a Acetoacetil-CoA, que é interconvertível
com acetil-CoA, é formado por cinco aminoácidos: leucina e lisina, ambos exclusi-
vamente cetogênicos e fenilalanina, triptofano e tirosina, todos são cetogênicos e
glicogênicos. Na etapa 4, o α-cetoglutarato é formado a partir de cinco aminoácidos
exclusivamente glicogênicos: glutamato, glutamina, histidina, arginina e prolina. Na
etapa 5, a succinil-CoA é formada a partir de quatro aminoácidos por meio do propio-
nil-CoA, que é substrato da gliconeogênese: isoleucina, valina, metionina e treonina.
Na etapa 6, o fumarato é formado por dois aminoácidos que são glicogênicos e ce-
togênicos: fenilalanina e tirosina. Na etapa 7, o oxaloacetato é formado por dois ami-
noácidos exclusivamente glicogênicos: aspartato e asparagina.
O Metabolismo de fenilalanina e tirosina deve ser conhecido, pois esses aminoá-
cidos são importantes percussores de hormônios. A tirosina possui um importante
papel na síntese dos hormônios tireoidianos (triiodotironina [T3] e tiroxina [T4]),
melanina e catecolaminas. Na etapa de número 1 do metabolismo desses aminoá-
cidos, a fenilalanina é convertida em tirosina pela fenilalanina hidroxilase. A reação
requer tetrahidrobiopterina (BH4) e oxigênio. Na etapa 2, a diidrobiopterina (BH2) é
convertida de volta em BH4 pela di-hidrobiopterina redutase usando NADPH como
cofator. fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, normalmente, não são produzidos
em grandes quantidades, a menos que haja uma deficiência de fenilalanina hidroxila-
se. Na etapa 4, a tirosina é convertida pela tirosina hidroxilase em dopa, que é usada
para sintetizar as catecolaminas por meio de uma série de reações intermediárias. A
reação requer BH4 e oxigênio. A diidrobiopterina BH2 é convertida de volta em BH4
pela di-hidrobiopterina redutase usando NADPH como cofator. Na etapa 5, a tirosina
também pode ser convertida pela tirosinase em dopa e outros intermediários para
produzir melanina. A deficiência de tirosinase produz albinismo, um distúrbio autos-
sômico recessivo (AR). Na etapa 6, a síntese de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) na
glândula tireoide começa com a iodação de resíduos de tirosina. A condensação de
resíduos de tirosina iodada forma T3 e T4. Na etapa 7, o homogentisato é convertido
em maleilacetoacetato pela homogentisato oxidase. A deficiência de homogentisato
oxidase produz alcaptonúria.

Metabolismo do Nitrogênio 9
 Metabolismo da fenilalanina, tirosina e suas desordens genéticas.
Desordem genética Enzima associada
Fenilalanina hidroxilase: Catalisa a con-
versão de fenilalanina e fenilcetonas e
PKU Clássico (AR)
ácidos neurotóxicos e diminuição dos
níveis de tirosina.
Tirosinase: Cataliza a reação de conver-
são da tirosina para DOPA e de DOPA
Albinismo (AR) para melanina; os melanócitos estão
presentes, mas não contêm pigmentos
de melanina.
Homogentisato oxidase: Catalisa
a conversão de homogentisato em
maleilacetoacetato.
A deficiência leva ao aumento de homo-
Alcaptonúria (AR) gentisado na urina (torna-se preta quan-
do oxidada pela luz).
A cartilagem aticular e a esclera escure-
cem (ocronose) em razão da deposição
de homogentisado).
Fumarilacetoacetato hidrolase: cataliza
a conversão de maleulacetoacetato em
Tirosinose (AR) fumarilacetoacetato.
A deficiência leva ao aumento dos ní-
veis de tirosina.
Fonte: Produção autoral.
Associações clínicas
Retardo mental; pele clara (diminuição
da síntese de melanina pela tirosina).
Odor de rato no indivíduo afetado.
Vômito simulando estenose ilórica
congênita.
Ralizar a triagem para fenilalanina, após
a criança ser exposta à fenilalanina no
leite materno.
Tratamento: restringir a fenilalanina, adi-
cionar tirosina e restringir o aspartame
(contém fenilalanina) da dieta.
Mulheres grávidas com PKU devem res-
tringir fenilalanina da dieta para prevenir
danos neurotóxicos ao feto no útero.
Inexistência da melanina no cabelo
(cabelo branco), olhos (fotofobia, nis-
tagmo) e pele (pele rósea e risco au-
mentado de câncer de pele relacionado
com exposição solar aos raios UV.
Atrite degenerativa na coluna, quadril e
joelho.
Dano ao fígado (hepatite progride para
cirrose e carcinoma hepatocelular) e
rins (aminoacidúria e acidose renal
tubular).
Metabolismo do Nitrogênio 10
 Se liga! A deficiência de fenilalanina hidroxilase produz fenilcetonú-
ria clássica (PKU).

4. LEUCINA, ISOLEUCINA, VALINA,

METIONINA, CATECOLAMINAS
Os aminoácidos de cadeia ramificada são metabolizados, principalmente, no
músculo e em menor extensão em outros tecidos extra-hepáticos. O metabolismo
dos aminoácidos de cadeia ramificada envolve uma série de reações que resultam
na conversão da leucina (cetogênica) em acetil-CoA e acetoacetato; isoleucina
(cetogênica e glicogênica) em acetil-CoA e succinil-CoA; e valina (glicogênica) em
succinil-CoA. Uma das enzimas usadas no processo de degradação é a α-cetoácido
desidrogenase de cadeia ramificada, que é deficiente na doença da urina do xarope
de bordo. Os cetoácidos de cadeia ramificada fazem com que a urina tenha cheiro de
xarope de bordo. A leucinose ou doença da urina do xarope de(o) bordo constitui-se
em erro inato do metabolismo causado por deficiência da enzima desidrogenase de
cetoácidos de cadeia ramificada, resultando em acúmulo dos aminoácidos leucina,
isoleucina e valina. A manifestação clínica é de encefalopatia metabólica. O xarope
de bordo é um adoçante natural popular que tem fama de ser mais saudável e mais
nutritivo que o açúcar branco e uma alternativa vegana ao mel de abelha. O xarope
de bordo, mais conhecido no mundo como maple syrup, é a seiva circulante das ár-
vores de bordo. Apesar do nome ser pouco conhecido, a folha dessa árvore é bastan-
te famosa, pois está presente na bandeira nacional do Canadá, sendo considerada
um emblema do país.
Em relação ao metabolismo da metionina, devemos observar o papel da metioni-
na na doação de grupos metil, ressíntese por homocisteína com auxílio de vitamina
B12 e folato, síntese de cisteína e produção de succinil-CoA no ciclo do ácido cítri-
co. O aminoácido essencial metionina é o precursor da S-adenosilmetionina (SAM),
que é o mais importante doador do grupo metil (CH3) nas reações de metilação
biológica, por exemplo, a norepinefrina recebe um grupo metil do SAM para produzir
epinefrina. Na etapa 1, a SAM é formado pela transferência do grupo adenosil do
ATP para a metionina. Na etapa 2, após a doação de seu grupo metil, SAM se torna
S-adenosilhomocisteina. O grupo metil é transferido para uma variedade de aceitado-
res, por exemplo, norepinefrina, resultando em um produto de metilação, por exem-
plo, epinefrina. Na etapa 3, a S-adenosil-homocisteína é convertida em homocisteína.

Metabolismo do Nitrogênio 11
A homocisteína pode ressintetizar a metionina com o auxílio da vitamina B12 e do
folato. A vitamina B12 remove o grupo metil do N5-metiltetrahidrofolato (N5-metil-
FH4) e produz o tetrahidrofolato (FH4). A vitamina B12 metilada (metil-B12) transfere
o grupo metil para a homocisteína, que produz metionina. Na etapa 5, a homociste-
ína combinada com a serina é convertida em cistationina pela cistationina sintase.
Na etapa 6, a cistationina, após uma reação intermediária, é convertida em propionil-
-CoA e cisteína. O propionil-CoA também é produzido pelo metabolismo dos ácidos
graxos de cadeia ímpar e é um produto intermediário no metabolismo dos amino-
ácidos de cadeia ramificada valina e isoleucina. Na etapa 7, o propionil-CoA é con-
vertido em metilmalonil-CoA pela propionil-CoA carboxilase, que usa biotina como
cofator. A deficiência de propionil-CoA carboxilase produz acidemia propiônica. Na
etapa 8, o metilmalonil-CoA é convertido em succinil-CoA pela metilmalonil-CoA mu-
tase, que usa a vitamina B12 como cofator. Succinil-CoA é um substrato do ciclo do
ácido cítrico usado para sintetizar glicose (por gliconeogênese) e heme. A deficiên-
cia de vitamina B12 leva ao acúmulo de metilmalonil-CoA e propionil-CoA, causando
disfunção neurológica permanente. A deficiência de metilmalonil-CoA mutase produz
acidemia metilmalônica.

Saiba mais! Heme é uma estrutura em anel que contém ferro,

sintetizada a partir de glicina e succinil-CoA, que atua na ligação do oxigênio
(nos glóbulos vermelhos) e nas reações de redução-oxidação (na maioria das
células).

Saiba mais! O triptofano é convertido em serotonina, melatonina

e niacina.

Saiba mais! Outros produtos de aminoácidos especiais são

γ-aminobutirato (GABA), histamina, creatinina e dimetilarginina assimétrica
(ADMA).

Metabolismo do Nitrogênio 12
 Se liga! A deficiência de cistationina sintase produz homocistinúria.

As catecolaminas, também conhecidas como aminas biogênicas, são um grupo

de neurotransmissores derivados da tirosina na via da dopa. A tirosina desempenha
um papel importante na síntese de catecolaminas, que são neurotransmissores
importantes. As catecolaminas (dopamina, epinefrina e norepinefrina) são neuro-
transmissores importantes derivados da tirosina e são formados pela via da dopa
no tecido neural e na medula adrenal. A norepinefrina é um neurotransmissor com
atividade excitatória no cérebro (hipotálamo e tronco cerebral) e no sistema nervoso
simpático. A dopamina, localizada, principalmente, na substância negra e no hipo-
tálamo ventral, é um neurotransmissor com múltiplas funções que afetam o com-
portamento, especialmente as respostas de recompensa. A estimulação dos nervos
simpáticos para a medula adrenal causa a liberação de epinefrina e norepinefrina,
que afetam os vasos sanguíneos (a vasoconstrição é maior com a norepinefrina do
que com a epinefrina); o coração (a contração é maior com epinefrina do que com
norepinefrina); e o trato gastrointestinal (ambos inibem o peristaltismo). Na etapa 1
do metabolismo das catecolaminas, a sequência de reação para a síntese de cate-
colaminas começa com tirosina, que é convertida em dopa pela tirosina hidroxilase,
enzima limitadora da taxa de cobre, no citoplasma. A reação requer tetrahidrobiop-
terina (BH4). A diidrobiopterina (BH2) é convertida de volta em BH4 pela diidrobiop-
terina redutase, usando NADPH como cofator. Na etapa 2, a dopa é convertida em
dopamina pela dopa descarboxilase. Essa reação ocorre nas vesículas de armazena-
mento na medula adrenal e nas vesículas sinápticas nos neurônios. A catecol-O-me-
tiltransferase (COMT) e a monoamina oxidase (MAO) estão envolvidas em reações
que metabolizam a dopamina em ácido homovanílico (HVA). Na etapa 3, a dopamina
é convertida em norepinefrina pela dopamina hidroxilase, uma enzima que contém
cobre, que usa o ácido ascórbico como cofator. A COMT e a MAO metabolizam a
norepinefrina em ácido vanilmandélico (VMA). Na etapa 4, a norepinefrina é converti-
da em epinefrina pela N-metiltransferase, usando um grupo metil doado por SAM. A
N-Metiltransferase está localizada apenas na medula adrenal; portanto, a epinefrina é
sintetizada apenas na medula adrenal. A COMT metaboliza a epinefrina em metane-
frina, que é convertida em VMA pela MAO. HVA, VMA e metanefrinas são excretados
na urina e os níveis são comumente medidos para a triagem de tumores da medula
adrenal ou do sistema nervoso simpático.

Metabolismo do Nitrogênio 13
 Se liga! Os tumores da medula adrenal secretam catecolaminas
em excesso, levando à hipertensão.

Saiba mais! Feocromocitomas são tumores benignos unilaterais

da medula adrenal que ocorrem, principalmente, em adultos.

Saiba mais! Neuroblastomas são tumores malignos unilaterais

da medula adrenal que ocorrem, principalmente, em crianças.

Se liga! A síntese de dopamina é deficiente na doença de Parkinson

idiopática.

Metabolismo do Nitrogênio 14
 Metabolismo da leucina, isoleucina, valina e metionina.
Desordens genéticas e associações clínicas

Desordem Enzima Associações

Genética associada clínicas

Semelhante à síndrome de Marfan:

Cistationina sintase:
Cristalino deslocado, aracnodactilia (de-
Catalisa a conversão de homocisteína
dos de aranha), características eunucoi-
mais serina em cistationina.
des (envergadura > altura).
A deficiência leva ao aumento dos níveis
Homocistinúria As características distintivas incluem
de homocisteína e metionina.
trombose de vasos de retardo mental (por
A homocisteína danifica as células en-
exemplo, vasos cerebrais), osteoporose.
doteliais, causando trombose e doença
Tratamento: altas doses de vitamina B6,
tromboembólica.
restrição de metionina, adição de cisteína.

Complicações neurológicas e de
Propionil carboxilase:
desenvolvimento.
Catalisa a conversão de propionil-CoA em
Tratamento: dieta pobre em proteínas;
Acidemia metilmalonil-CoA.
L-carnitina (melhora a β-oxidação de
propiônica A deficiência leva ao aumento dos níveis
ácidos graxos); aumento da ingestão de
de ácido propiônico e ácidos graxos de
metionina, valina, isoleucina e ácidos
cadeia ímpar no fígado.
graxos de cadeia ímpar.

Metimalonil-CoA mutase: Catalisa a Complicações neurológicas e de

conversão de ácido metilmalônico em desenvolvimento.
Acidemia succinil-CoA, usando vitamina B12 como Exclua a deficiência de vitamina B12 co-
metilmalônica cofator. mo causa.
A deficiência leva a níveis aumentados de Tratamento: o mesmo que para a acide-
ácidos metilmalônico e propiônico. mia propiônica.

α-cetoácido desidrogenase de cadeia

ramificada:
Enzima. Normalmente. presente no mús-
culo e catalisa a segunda etapa na degra-
Doença da urina de dação da isoleucina, leucina e valina.
xarope do bordo
A deficiência leva a níveis aumentados de
aminoácidos de cadeia ramificada e seus
cetoácidos correspondentes no sangue e
na urina.
Dificuldades de alimentação, vômitos,
convulsões, hipoglicemia, fatal sem
tratamento.
A urina tem cheiro de xarope de bordo.
Tratamento: restringir a ingestão de
aminoácidos de cadeia ramificada à
quantidade necessária para a síntese de
proteínas.

Fonte: Produção autoral.

Metabolismo do Nitrogênio 15
 5. BIOSSÍNTESE DO HEME
O heme é um componente da hemoglobina, mioglobina e citocromos que é sinte-
tizado na maioria dos tecidos do corpo. Heme é uma molécula cíclica plana (como
uma roda) com um átomo de ferro no centro e um arranjo assimétrico de cadeias
laterais ao redor do aro. A parte do heme que funciona como borda é uma porfirina.
As porfirinas são formadas pela ligação de anéis de pirrole com pontes de metileno
para criar compostos de anel que ligam o ferro em ligações de coordenação em seu
centro. Os porfirinogênios (ou seja, precursores da porfirina) são incolores e não
fluorescentes no estado reduzido. Quando os compostos de porfirinogênio na urina
eliminada são oxidados e expostos à luz, eles se tornam porfirinas, que têm uma cor
de vinho tinto e fluorescem sob a luz ultravioleta (UV). As porfirinas na circulação pe-
riférica absorvem a luz ultravioleta próximo à superfície da pele, tornando-se agentes
fotossensibilizadores que danificam a pele e produzem vesículas e bolhas.
A síntese do heme começa na mitocôndria, passa para o citosol e, em seguida, entra
novamente na mitocôndria. Na etapa 1, glicina e succinil-CoA são combinados pela enzi-
ma mitocondrial δ-aminolevulínico sintase (ALA sintase), que é uma enzima limitante da
taxa, para formar ácido δ-aminolevulínico. A reação requer PLP (piridoxal fosfato), deriva-
do da vitamina B6, como cofator. A deficiência de piridoxina produz anemia relacionada
a uma diminuição na síntese de heme levando a uma diminuição na hemoglobina. Um
aumento no heme suprime a ALA sintase; uma diminuição no heme (por exemplo, após
o metabolismo de uma droga no fígado) aumenta a atividade da enzima. Na etapa 2, o
ácido δ-aminolevulínico é convertido em porfobilinogênio pela enzima citosólica ácido
δ-aminolevulínico desidratase (ALA desidratase). O chumbo desnatura a ALA desidra-
tase, levando a um aumento do ácido δ-aminolevulínico. Na etapa 3, o porfobilinogênio
é convertido em hidroximetilbilano pela enzima citosólica uroporfirinogênio I sintase.
A uroporfirinogênio I sintase é deficiente na porfiria aguda intermitente. Na etapa 4, o
hidroximetilbilano é convertido em uroporfirinogênio III pela enzima citosólica uroporfi-
rinogênio cossintase III. Parte do hidroximetilbilano é convertido não enzimaticamente
em uroporfirinogênio I, que é posteriormente convertido em coproporfirinogênio I. O uro-
porfirinogênio I e o coproporfirinogênio I são oxidados espontaneamente em uroporfirina
I e coproporfirina I, respectivamente. A deficiência da cosintase de uroporfirinogênio III
produz porfiria eritropoiética congênita. Na etapa 5, o uroporfirinogênio III é convertido
em coproporfirinogênio III pela enzima citosólica uroporfirinogênio descarboxilase. O
uroporfirinogênio III e o coproporfirinogênio III podem ser oxidados espontaneamente
em uroporfirinogênio I e coproporfirinogênio I, respectivamente. Na etapa 6, o coproporfi-
rinogênio III é convertido em protoporfirinogênio IX e este último em protoporfirina IX, por
meio de reações de oxidase que ocorrem na mitocôndria. Na etapa 7, a ferroquelatase
combina ferro com protoporfirina IX para formar heme. O chumbo inibe a ferroquelatase,
levando a uma diminuição do heme e um aumento da protoporfirina IX.

Metabolismo do Nitrogênio 16
Associações clínicas das deficiências enzimáticas e doenças genéticas.
Metabolismo do Heme
Doença
Enzima associada
genética
Uroporfirinogênio I sinta-
Porfiria aguda se: catalisa a conversão
intermitente de porfobilinogênio em
hidroximetilbilano
Cosintase de uroporfirino-
Porfiria eritro-
gênio III: catalisa a conver-
poiética congê-
são de hidroximetilbilano
nita (AR)
em uroporfirinogênio III
Porfiria cutânea Uroporfirinogênio descar-
tardia boxilase: catalisa a conver-
(AD ou são de uroporfirinogênio III
adquirida) em coproporfirinogênio III
Fonte: Produção autoral.
Associações clínicas
Deficiência leva ao aumento dos níveis de PBG e
δ-ALA na urina;
Quadro clínico: ataques recorrentes de dor abdominal indu-
zida neurologicamente (imita um abdômen cirúrgico); A dor
abdominal geralmente leva à exploração cirúrgica (barriga
cheia de cicatrizes) sem encontrar qualquer causa; A urina
exposta à luz desenvolve uma cor de vinho tinto devido à
porfobilina (ou seja, teste do peitoril da janela)
Diagnóstico: o ensaio enzimático para eritrócitos é o tes-
te de confirmação quando o paciente é assintomático;
Ataques precipitados por drogas que induzem o sistema do
citocromo P450 do fígado (por exemplo, álcool); drogas que
induzem ALA sintase (por exemplo, progesterona); e restri-
ção dietética
Tratamento: carga de carboidratos e infusão de heme, os
quais inibem a atividade da ALA sintase
A deficiência leva a níveis aumentados de uroporfirinogênio
I e seu produto de oxidação uroporfirina I
Quadro clínico: anemia hemolítica e lesões cutâneas fotos-
sensíveis com vesículas e bolhas; A uroporfirina I produz
uma cor de vinho tinto na urina e nos dentes e induz uma
reação de fotossensibilidade na pele
Tratamento: proteção da pele da luz; Transplante de medula
óssea
A deficiência leva ao acúmulo de uroporfirinogênio III, que
se converte espontaneamente em uroporfirinogênio I e co-
proporfirinogênio I e suas respectivas porfirinas oxidadas
Quadro clínico: predominantemente associada a lesões
cutâneas fotossensíveis que consistem em vesículas e
bolhas e doença hepática (por exemplo, cirrose)
Os fatores de exacerbação incluem terapia com ferro, álco-
ol, estrogênios e hepatite C (causa adquirida mais comum
de PCT); A uroporfirina I produz uma cor de vinho tinto na
urina e predispõe a lesões cutâneas fotossensíveis; Os ní-
veis de PBG são normais
Tratamento: flebotomia (reduzir os níveis de ferro no fíga-
do) e cloroquina
Metabolismo do Nitrogênio 17
6. DEGRADAÇÃO DO HEME
Os produtos finais da degradação do heme são a bilirrubina e seu produto degra-
dativo, o urobilinogênio. A oxidação do urobilinogênio em urobilina fornece a cor nas
fezes e na urina. A maior parte do heme degradado vem da hemoglobina de eritró-
citos antigos, que são fagocitados pelos macrófagos (principalmente no baço). Na
etapa 1, as oxidases convertem o heme livre em bilirrubina em macrófagos localiza-
dos no baço. Na etapa 2, a bilirrubina não conjugada (bilirrubina indireta) combina-se
com a albumina no sangue e é captada pelos hepatócitos pelas proteínas de ligação.
A bilirrubina não conjugada não é filtrada na urina, porque é lipossolúvel e ligada à
albumina. Na etapa 3, nos hepatócitos, a bilirrubina não conjugada é conjugada pela
reação com duas moléculas de ácido glucurônico, uma reação que é catalisada pela
uridina difosfato glicuroniltransferase (UGT). Diglucuronideo de bilirrubina, ou bilirru-
bina conjugada (direta), é solúvel em água.
A bilirrubina conjugada não tem acesso ao sangue, a menos que haja inflamação
no fígado (por exemplo, hepatite) ou obstrução ao fluxo biliar (por exemplo, cálculo
biliar no ducto biliar comum). A bilirrubina conjugada é secretada ativamente nos
ductos biliares e armazenada na vesícula biliar para eventual liberação no duodeno.
Na etapa 4, as bactérias intestinais hidrolisam a bilirrubina conjugada e reduzem a
bilirrubina livre a urobilinogênio incolor. A oxidação do urobilinogênio produz urobili-
na, que dá às fezes sua cor marrom característica. Na etapa 5, há aproximadamente
20% do urobilinogênio é reabsorvido de volta para o sangue no íleo terminal (ou seja,
circulação entero-hepática) e é reciclado para o fígado e rins. Na urina, o urobilinogê-
nio é oxidado em urobilina, que dá à urina sua cor amarela. A cor das fezes e da urina
é dada pela urobilina. A hiperbilirrubinemia resulta da superprodução ou eliminação
defeituosa da bilirrubina e pode causar icterícia. A medição da concentração sérica
de bilirrubina conjugada e bilirrubina não conjugada fornece pistas para a causa da
icterícia. BI + BD = BT. Expressar o percentual de bilirrubina conjugada da bilirrubi-
na total, bilirrubina conjugada dividida pela bilirrubina total, é mais frequentemente
usado na classificação dos tipos de icterícia. A bilirrubina predominantemente não
conjugada, a porcentagem de bilirrubina conjugada é inferior a 20% do total, está pre-
sente em anemias hemolíticas associadas à destruição de hemácias por macrófa-
gos, por exemplo, esferocitose congênita, e problemas com captação e conjugação
de bilirrubina, por exemplo, doença de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar. A esferoci-
tose hereditária é uma doença autossômica dominante com um defeito na anquirina,
a proteína contrátil ligada à superfície interna de uma hemácia que ajuda a manter
sua forma característica. A doença de Gilbert é uma doença autossômica dominante
benigna com um defeito na captação e conjugação da bilirrubina, perdendo apenas
para a hepatite como a causa mais comum de icterícia, por exemplo, nos Estados
Unidos. A síndrome de Crigler-Najjar é uma doença genética associada à deficiência
parcial ou total de UGT, sendo esta última incompatível com a vida. A hepatite viral

Metabolismo do Nitrogênio 18
está associada a uma hiperbilirrubinemia mista (aumento na bilirrubina não conju-
gada e conjugada) em virtude de problemas com captação, conjugação e secreção
de bilirrubina nos ductos biliares. A porcentagem de bilirrubina conjugada está entre
20% e 50% da bilirrubina total. A icterícia obstrutiva é, principalmente, um tipo con-
jugado de hiperbilirrubinemia, porcentagem de bilirrubina conjugada maior que 50%
do total, e é causada pela obstrução dos dutos biliares (por exemplo, cálculo biliar no
ducto biliar comum). As fezes são claras e o urobilinogênio não está presente na uri-
na, porque a bile que contém bilirrubina é impedida de alcançar o intestino delgado.

Figura 4: Excremento verde e amarelo em fralda suja de icterícia neonatal de bebês recém-nascidos,
hiperbilirrubinemia com bilirrubina alta.
Fonte: Blanscape/shutterstock.com.

Metabolismo do Nitrogênio 19
 Figura 5: Bebê prematuro deitado na incubadora e em tratamento para hiperbilirrubinemia neonatal sob
terapia de luz ultravioleta. Unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN), para recém-nascidos prematuros.
Fonte: AePatt Journey/shutterstock.com.

Figura 6: Coloração amarelada da pele e esclera ou icterícia profunda em rosto. Pode ocorrer em he-
patite, colangite, colangiohepatite, leptospirose, insuficiência hepática e hemólise.
Fonte: Zay Nyi Nyi/shutterstock.com.

Metabolismo do Nitrogênio 20
7. COMPOSTOS ADICIONAIS
A síntese de serotonina, melatonina e niacina a partir de triptofano. A primeira
reação no metabolismo do triptofano é catalisada pela triptofano hidroxilase, que
converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A reação requer BH4 como cofator. O
5-hidroxitriptofano é convertido em serotonina usando piridoxina, vitamina B6, co-
mo cofator. A serotonina (5-hidroxitriptamina) é sintetizada, principalmente, na rafe
mediana do tronco cerebral, glândula pineal e células cromafins do intestino. O 5-hi-
droxitriptofano é convertido em serotonina usando piridoxina (vitamina B6) como
cofator. A serotonina é um neurotransmissor que suprime a dor e ajuda a controlar
o humor e sua deficiência de serotonina está associada à depressão. A serotonina
estimula a contração da musculatura lisa do trato gastrointestinal, aumentando o
peristaltismo, e aumenta a formação de coágulos sanguíneos quando liberada das
plaquetas como vasoconstritor de arteríolas. A serotonina é convertida em melato-
nina na glândula pineal usando SAM como um doador de metila. A melatonina está
envolvida na regulação do ciclo sono-vigília. A serotonina é excretada como ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA) na urina.
A síndrome carcinoide, envolvendo uma secreção excessiva de serotonina, geral-
mente, ocorre quando um tumor carcinoide do intestino delgado faz metástase para
o fígado. A serotonina produzida pelos nódulos metastáticos ganha acesso à circula-
ção sistêmica através das tributárias da veia hepática e causa rubor da pele, quedas
repentinas da pressão arterial, diarreia aquosa, ou seja, hiperperistalse, e um aumen-
to de 5-HIAA na urina.
A síntese de γ-aminobutirato (GABA) é feita a partir do glutamato. O glutamato
é descarboxilado em GABA, um neurotransmissor inibitório no sistema de gânglios
basais. A síntese de histamina é iniciada a partir de histidina. A histidina é descarbo-
xilada para produzir histamina, um potente vasodilatador que é liberado pelos mastó-
citos durante as reações de hipersensibilidade do tipo I.
A síntese de creatina utiliza a arginina, glicina e SAM. A creatina é combinada
com ATP em uma reação catalisada pela creatina quinase para produzir fosfato de
creatina, que é um composto de armazenamento de alta energia presente no tecido,
particularmente, no músculo e no cérebro. O fosfato de creatina fornece uma fonte
imediata de grupos fosfato para regenerar o ATP pela reação reversa também cata-
lisada pela creatina quinase. A creatina é convertida espontaneamente em creatini-
na, que é excretada a uma taxa constante na urina, daí a utilidade da sua medição/
mensuração.

Metabolismo do Nitrogênio 21
 Dimetilarginina assimétrica, ADMA, é formada como um subproduto metabólico
da renovação contínua de proteínas em todas as células do corpo e é um compo-
nente normal do plasma sanguíneo humano. A ADMA inibe a síntese de óxido nítrico
(NO) no endotélio vascular e inibe a vasodilatação produzida pelo NO. A biossíntese
de ADMA ocorre durante a metilação de resíduos de proteínas, que liberam ADMA
não ligado durante sua degradação proteolítica. A ADMA está implicada na hiperten-
são e na formação de placa aterosclerótica.

Figura 7: Estrutura molecular da dopamina e serotonina.

Fonte: NeMaria/shutterstock.com.

Figura 8: Ilustração em 3D de uma sinapse e neurônio.

Fonte: KateStudio/shutterstock.com.

Metabolismo do Nitrogênio 22
 Saiba mais! O GABA está aumentado na encefalopatia hepática.

Saiba mais! O triptofano é um precursor para a síntese de niaci-

na. A deficiência de triptofano ou niacina produz pelagra.

Metabolismo do Nitrogênio 23
 MAPA: RESUMO METABOLISMO DO NITROGÊNIO

Urina Excreção Amônia tóxica

Carbamoil fosfato
Rins sintetase

Monoaminas Amônia glutamato

Hiperamonemia Ciclo da ureia no fígado

incapacidade de
desintoxicar o NH4+
α-cetoglutarato
defeitos nas METABOLISMO Biossíntese de
enzimas Fenilalanina e Tirosina
DO NITROGÊNIO aminoácidos
glutamato
desidrogenase
T3 e T4 Transaminação
aminotransferases
percussores de
Desaminação
hormônios leucina, isoleucina, valina,
metionina, catecolaminas
Melanina e remoção dos ALT e AST
catecolaminas aminoácidos de grupos α-amino
cadeia ramificada
Catecolaminas glutamato
α-cetoácido
desidrogenase
Conversão
Doença da urina do Encefalopatia
Leucinose
xarope de(o) bordo metabólica

Fenilalanina hidroxilase Metabolizados músculo

Metabolismo do Nitrogênio 24
REFERÊNCIAS
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