Principios Gerais da Ação dos

Antimicrobianos

Prof. Dr. Orleancio Azevedo, Ph.D.

 Evolução Histórica dos
Antimicrobianos
• Pasteur & Joubert (1877)
• Paul Ehrlich (1854-1915)
 Ação Seletiva
 Compostos arsênicais (Atoxil)
 Prêmio Nobel de Medicina 1908
• Gerard Domagk
 Prontosil rubrum – 1932
(sulfanilamida)
 Prêmio Nobel de Medicina 1939
 Evolução Histórica dos
Antimicrobianos

• Alexander Fleming (1881-1955)

 Penicilina em 1928 (Penicillium
notatum)
 Chain, Florey e cols.: uso clínico 1941
 Prêmio Nobel de Medicina 1946

• Selman A. Waksman (1888-1973)

 Estreptomicina – 1943 (Streptomyces
griseus)
 Prêmio Nobel de Medicina 1952
 Classificação dos
Antimicrobianos - I

Inibição e lesão da parede celular bacteriana

Espaço periplasmático
• Peniclinas
Parede celular Memb.
• Cefalosporinas citoplasmática
• Monobactâmicos
• Carbapenemas X
• Bacitracina
• Vancomicina BACTÉRIA
• Cycloserina
_________
• Imidazólicos
 Classificação dos
Antimicrobianos - II

Inibição da síntese e lesão da memb.

citoplasmática
• Polimixinas (polimixina B, colistina)
• Poliênios (nistatina; anfotericina)
Parede celular
Membrana
citoplasmática

X
BACTÉRIA

Espaço periplasmático
 Classificação dos
Antimicrobianos - III

Bloqueio ou modificação na síntese protéica

Membrana
• Aminoglicosídeos citoplasmática
Espaço periplasmático
• Cloranfenicol Parede celular
• Clindamicina
• Tetraciclinas BACTÉRIA
• Eritromicina
50S
• Espectinomicina
• Mupirocina 30S
X
Proteínas

Ribosomos
 Classificação dos
Antimicrobianos - IV

Modificação no metabolismo da célula

bacteriana
Membrana Espaço
citoplasmática periplasmático
• Sulfonamidas Parede celular
• Trimetoprim
• Dapsona DNA/RNA
• Isoniazida tetrahidrofolato

X BACTÉRIA
diidrofolato

PABA
X
 Classificação dos
Antimicrobianos - V

Modificação da síntese ou do
metabolismo de ácidos nucléicos
Espaço periplasmático
• Quinolonas
Parede celular
• Rifamicinas
• Nitrofurantoínas BACTÉRIA
• Nitroimidazólicos
DNA
X mRNA
Membrana
citoplasmática
 Classificação dos
Antimicrobianos - VI

• Análogos dos ác. nucléicos

 Aciclovir; ganciglovir (DNA-polimerase)
 Zidovudina; lamivudina (Transcriptase reversa)

• Inibidores da transcriptase reversa não-

nucleosídio
 Nevirapina; efavirenz

• Inibidores de enzimas essenciais

 Indinavir (protease)
 Zanamivir (neuraminidase)
 Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Fatores para seleção dos agentes

antimicrobianos

• Identificação do microorganismo
• Susceptibilidade antimicrobiana
• Ação bactericida versus bacteriostática
• Status do hospedeiro
Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Identificação do microorganismo

• Coloração pelo Gram (fluidos corporais -

estéril)

• Principais agentes etiológicos da infecção

 Celulite (Streptococcus grupo A e S. aureus)
 Otite média (S. pneumoniae, H. influenzae ou Moraxella
catarrhalis)
 Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Testes de susceptibilidade antimicrobiana

• Antibiograma qualitativo (Método de difusão)

• Antibiograma quantitativo (Método de diluição)
 Ação dos Antimicrobianos

• Crescimento bacteriano normal

• Ação bactericida
morte celular

• Ação bacteriostática
bloqueio do
crescimento
 Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Ação bactericida vs. bacteriostática

• Infecção simples não-complicada → agente

bacteriostático

• Indicação de agentes bactericidas

 Paciente neutropênico
 Infecções severa → endocardite, meningite
Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Status do hospedeiro I
• História de alergia
 Penicilinas, sulfonamidas

• Idade
 Tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas e
sulfonamidas na infância e recém-nascido

• Farmacocinética
 Local de ação (CMI)

• Função renal e hepática

 Aminoglicosídeos, cloranfenicol, eritromicina e
rifampicina
 Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Status do hospedeiro II
• Gravidez
 Estreptomicina (ouvido)
 Tetraciclinas (osso e dente)
 Sulfonamidas (Kernicterus)

• Fatores genéticos
 Hemólise por deficiência G-6-P-Dehidrogenase
(sulfonamidas, cloranfenicol, nitrofurantoína, pirimetamina e
sulfonas)
Seleção do Antimicrobiano para
Terapêutica

Status do hospedeiro III

• Sítio anatômico da infecção

 Cérebro, LCR, olho, prostáta
 Endocardite, meningite e osteomielite
 Intracelular (M. tuberculosis, Legionella, Listeria,
Salmonella, e Shigella)

• Defesas do hospedeiro
 PMN (500 - 1000 cels./mm3), linfócitos (CD4 / CD8)
 Imunoglobulinas e complemento
 Uso Combinado de
Antimicrobianos

• Terapia empírica
 Pneumonia (macrolídio + cefuroxima)
• Tratamento de infecções mistas
 Infecção intra-abdominal
 Abscesso cerebral
• Sinergismo de ação
 Endocardite por enterococos (Penicilina + Gentamicina)
 Pneumocystis carinii (SM + TM)
• Prevenção e emergência de R
 Tuberculose; osteomielite; endocardite; e Helicobacter
pylori
 Profilaxia com Agentes
Antimicrobianos

• Conceito: droga única → agente específico

• Ações práticas
 Rifampicina → meningite meningocócica
 Penicilina G → sífilis / gonorréia
 SM + TM → infecção urinária
 Transplantes de órgãos
 Lesão valvular
 Prevenção de infecção cirúrgica
Intestinais (cefoxitina)
Cardiovasculares (cefazolina / vancomicina)
Neurocirurgias (cefazolina / vancomicina)
 Superinfecção

• Conceito:
droga de amplo espectro → agente R

• Hipótese:
Enterobacteriaceae
 Flora normal → Pseudomonas
Clostridium difficile
Candida
NEJM 353:2442, Dec. 8, 2005
CMAJ 171:466, Oct. 31, 2004
LANCET 366:1079, Sep. 24, 2005
LANCET 366:1079, Sep. 24, 2005
NEJM 353:2442, Dec. 8, 2005
CMAJ 171:466, Oct. 31, 2004
 Usos Inadequados dos
Antimicrobianos

• Tratamento de infecções intratávais

 Sarampo; Inf. Resp. altas; inf. GIs
• Tratamento de febre
 Curta duração (inf. Virais)
 Longa duração (1/4 infecções)
• Dosagem inadequada
 Penicilina (Convulsões); gentamicina (oto- e nefro)
  Resistência
• Necessidade de cirurgia
 Abscesso, corpo estranho
• Terapia empírica
 > 50% nos EUA
  90% no Brasil
 Mecanismos de aquisição de
resistência

• Conjugação → DNA-plasmídio / transposon

• Mutação → DNA-cromossomo (SM; RMP; Q)
• Transdução → DNA-fago (Pen; Erit; Tet; Cloran)
• Transformação → DNA-plasmídio/cromossomo
(Pen; PLP)
 Origem dos Genes de Resistência
Bacteriana

Proteção dos microorganismos produtores

de antibióticos

• Streptomyces (Aminoglicosídeos) → transferases

• Genes plasmidiais (Transposon) semelhantes em G + / -
 ß-Lactamases (ß-Lactâmicos)
 Tet M (Tetraciclinas)

Jacoby GA and Archer GL. NEJM 324:601-12, 1991

 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

• Modificação dos receptores ou enzimas bacterianas

• Diminuição da concentração do antimicrobiano

• Inativação do antimicrobiano

• Via metabólica alternativa bacteriana

• Falha na modificação e ativação do antimicrobiano

Neu HC Science 257:1064, 1992

 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• ß-lactâmicos Alteração de PBPs Cromossomo S. aureus, S. epidermidis

Penicilinas S. pneumonae,
Cefalosporinas S. sanguis, H. influenzae
Monobactâmicos N. gonorrhoeae,
Carbapenemas N. meningitidis, E. coli
P. aeruginosa
Diminuição da Cromossomo P. aeruginosa, E. cloacae
permeabilidade S. marcescens,
K. pneumoniae,
K. oxytoca

ß-lactamase Plasmídio / S. aureus, S. epidermidis

transposon / Enterococci,
Cromossomo P. aeruginosa,
Enterobacteriaceae
Gram Positiva Gram Negativa
O-polissacarídeo
beta-lactamase Porin

Lipídio A

Lipoproteína
Peptídio-

glicano
Ác. Teicóico beta-lactamase
PBP

Membrana

plasmática
 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• Quinolonas Alteração da Cromossomo S. aureus,

Norfloxacina DNA-girase S. epidermidis
Ofloxacina Enterobacteriaceae
Ciprofloxacina P. aeruginosa
Lomofloxacina
Redução na Cromossomo P. aeruginosa e
permeabilidade Enterobacteriaceae
 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• Aminoglicosídeos Alteração do Cromossomo Streptococci

Gentamicina ribosomo
Tobramicina
Amicacina Redução no Cromossomo Bacteroides
Netilmicina Uptake Pseudomonas
Enterobacteriaceae

Transferases Plasmídio / Staphylococci

transposon Enterococci
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• Eritromicina Metilação Plasmídio / Streptococci

• Clindamicina Cromossomo S. pneumoniae
Enterococci
Staphylococci

• Glicopeptídeos Alt. do sítio Plasmídio / Enterococci

Vancomicina de ligação Cromossomo Leuconostoc
Teicoplamina L. dextranicum
Pediococcus
Lactobacillus
S. pyogenes
 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• Cloranfenicol Acetil- Plasmídio / Staphylococci

transferase transposon / Streptococci
Cromossomo S. pneumoniae
Enterobacteriaceae
Neisseria

• Tetraciclinas Efluxo da Plasmídio / Staphylococci

Tetraciclina droga transposon Streptococci
Minociclina Enterococci
Doxiciclina Enterobacteriaceae
Bacteroides

Alt. da proteína Plasmídio / N. gonorrhoeae

ribosomal transposon Mycoplasma/Ureaplasma
 Mecanismos de resistência
bacteriana aos antimicrobianos

Antibióticos Mecanismos Base genética Patógeno

• Rifampicina Alteração da Cromossomo Staphylococci

DNA-polimerase Enterococci
Streptococci
Enterobacteriaceae
Pseudomonas

• Sulfonamidas Alteração dos Plasmídio / Staphylococci

• Trimetoprim sítios de ligações Cromossomo Streptococci
S. pneumoniae
Enterobacteriaceae
Neisseria

Redução na Cromossomo Pseudomonas

permeabilidade Campylobacter
 Problemas com Resistência
Bacteriana aos Antimicrobianos

Infecção Comunitária Resistência

Streptococcus pneumoniae Penicilina

Streptococcus pyogenes
Staphylococcus aureus
Neisseria gonorrhoeae
Shigella sp
Vibrio cholerae
Macrolídeos
Meticilina
ß-Lactâmicos / Quinolonas
Multiresistência
Multiresistência

Neu HC Scand J Infect Dis 91(Suppl):7-13, 1993

Lima AAM et al. Antimicrob Agents Chemother 39:256-9, 1995
Lima AAM and Lima NL. Curr Opin Infect Dis 6:63-71, 1993
 Problemas com Resistência
Bacteriana aos Antimicrobianos

Infecção Hospitalar Resistência

S. aureus Todos os agentes

Ent. faecium Vanc. / Aminoglicosídeos
S. pneumoniae Penicilinas / Cefalosporinas
Klebsiella Multiresistência
Ent. cloacae Multiresistência
P. aeruginosa Todos os agentes
Acinetobacter sp Multiresistência

Swartz MN Proc Ntl Acad Sci USA 91:2420-27, 1994

 Soluções para Terapêutica de
Resistência Bacteriana

• Streptococcus pneumoniae Glicopeptídeos

Novas quinolonas
Novos Estreptograminas

• Staphylococcus aureus / Vancomicina / teicoplamina

Staphylococcus epidermitis Novas quinolonas,
estreptograminas,
e tetraciclinas

• Enterococcus faecium Vancomicina (restrito)

Novos estreptograminas e
Lipopetídeos

Neu HC Scand J Infect Dis 91(Suppl):7-13, 1993

 Soluções para Terapêutica de
Resistência Bacteriana

• Ent. cloaceae Cefalosporinas de 4ª Geração +

aminoglicosídeos
vigilância na UTI e áreas de
transplantes

• Pseud. aeruginosa Cefalosporinas de 4ª geração

Novas quinolonas

• Xanthomonas Controle no uso de Imipenem

maltophilia Novos inibidores de diidrofolato
Higiene na UTI

Neu HC Scand J Infect Dis 91(Suppl):7-13, 1993

 Mecanismos de Resistência em
Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae Antimicrobianos Mecanismo

Shigella sp ß-Lactâmicos ß-Lactamases
Salmonella sp Aminoglicosídeos Transferases
Esch. coli Quinolonas ¯ Uptake / Alt. do sítio
Klebs. pneumoniae Cloranfenicol Acetiltransferase
Ent. cloacae Tetraciclinas Efluxo
Ser. marcescens Sulfonamidas Alt. do sítio
Trimetoprim Alt. do sítio

Jacoby GA and Archer GL. NEJM 324:601-12, 1991

 Uso de Antibióticos em Gonçalves
Dias, Fortaleza, CE - Jan. à Abr. / 86

• 62% (65 / 105) das crianças tomaram antibióticos

• 8,6 crianças em média / sem. tomaram antibóticos
• 5,3 dias foi a média da duração do tratamento
• Principais antimicrobianos:
Eritromicina
Penicilinas
Tetraciclinas
Sulfonamidas / Trimetoprim
Schorling JB et al. Am J Public Health 81:99-100, 1991
 Critérios para o Uso
Indiscriminado de Drogas

Critérios da Food and Drug Administration

(FDA, USA)

• Consistência na resposta terapêutica

• Simplicidade para auto-medicação
• Droga atóxica

Wenzel RP and Kunin CM. J Infect Dis 170:1256-9, 1994

 Uso Indiscriminado de
Antibióticos

Vantagens do uso indiscriminado de antibióticos

• Consumidor (diminui o custo da consulta)

• Em geral, os médicos não exigem legalidade
• Aumento do lucro para Industrias Farmacêuticas
• Redução nos custos de saúde para o Governo

Wenzel RP and Kunin CM. J Infect Dis 170:1256-9, 1994

 Uso Indiscriminado de
Antibióticos

Desvantagens do uso indiscriminado de antibióticos

• Uso inapropriado de antibióticos

• Aumento na resistência bacteriana
• Reações alérgicas e outros efeitos
• Impacto na relação médico-paciente e prática médica

Wenzel RP and Kunin CM. J Infect Dis 170:1256-9, 1994

Perspectivas na Quimioterapia
Antimicrobiana

• Educação e guias para o uso de antimicrobianos

• Vigilância global na resistência bacteriana

• Controle de infecção hospitalar e comunitária

• Desenvolvimento de novas drogas baseado nos

mecanismos de resistência bacteriana
 Agentes Antimicrobianos - I

Grupos Protótipo Ano

Sulfonamidas Prontosil 1932

Penicilinas Penicilina G 1941
Aminoglicosídeos Estreptomicina 1944
Cloranfenicol Cloranfenicol 1947
Tetraciclinas Clortetraciclina 1948
Macrolídeos Eritromicina 1952
Glicopeptídeos Vancomicina 1956
Nitroimidazoles Metronidazol 1959
 Agentes Antimicrobianos - II

Grupos Protótipo Ano

Quinolonas Ác. nalidíxico 1962
Lincosamidas Lincomicina 1962
Cefalosporinas Cefalotina 1962
Carboxi-penicilinas Carbenicilina 1965
Inibidores de diidroxifolato Trimetoprim 1968
Ureído-penicilinas Piperacilina 1977
Inibidores de ß-lactamases Clavulonato 1977
Aminotiazolil cefalosporinas Cefotaxima 1977
Monobactâmicos Aztreonam 1981
Carbapenemas Imipenem 1985