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31/10/2019 Temozolomida, um novo agente alquilante com atividade no sistema nervoso central, pode melhorar o tratamento do melanoma m…

O oncologista
theoncologist.alphamedpress.org

doi: 10.1634 / theoncologist.5-2-144


The Oncologist
April 2000
vol.
5
no.
2
144-151

Temozolomida, um novo agente alquilante


com atividade no sistema nervoso central,
pode melhorar o tratamento do melanoma
metastático avançado
Sanjiv S. Agarwala e John M. Kirkwood

+ Afiliações de autores

Sanjiv S. Agarwala, MD, Diretor Associado, Melanoma Center, Instituto de Câncer da


Universidade de Pittsburgh, 200 Lothrop Street, Pittsburgh, Pensilvânia 15213, EUA.
Telefone: 412-648-6507; Fax: 412-648-6579; e-mail: agarwalass@msx.upmc.edu
Recebido em 25 de janeiro de 2000.
Aceito em 14 de março de 2000.

A temozolomida (TMZ) é o primeiro novo agente quimioterápico a ser aprovado para o


tratamento de gliomas malignos de alto grau em mais de 20 anos. Este novo agente
alquilante oral demonstrou atividade promissora não apenas em tumores cerebrais,
mas em uma variedade de tumores sólidos, incluindo melanoma maligno. O TMZ é
100% biodisponível quando tomado por via oral e, devido ao seu pequeno tamanho e
propriedades lipofílicas, é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica. As
concentrações no sistema nervoso central são aproximadamente 30% das
concentrações plasmáticas. Depois de entrar no sistema nervoso central, a TMZ pode
ser convertida espontaneamente no metabólito ativo. Essas propriedades
farmacológicas o tornam um agente ideal para o tratamento de neoplasias do sistema
nervoso central. Em pacientes com melanoma metastático avançado, as metástases
cerebrais são uma das principais causas de falha do tratamento. Nesse cenário, a TMZ
demonstrou ser tão eficaz quanto a dacarbazina, com um perfil de segurança
semelhante. Mais importante, existem evidências que sugerem que os pacientes
tratados com TMZ têm uma menor incidência de recaída do sistema nervoso central
em comparação com os pacientes tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está
sendo ativamente investigada para o tratamento e prevenção de metástases cerebrais
em pacientes com melanoma. A TMZ pode se tornar uma parte importante dos regimes
de tratamento para melanoma metastático avançado. A TMZ demonstrou ser tão eficaz
quanto a dacarbazina, com um perfil de segurança semelhante. Mais importante,
existem evidências que sugerem que os pacientes tratados com TMZ têm uma menor
incidência de recaída do sistema nervoso central em comparação com os pacientes
tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está sendo ativamente investigada para o
tratamento e prevenção de metástases cerebrais em pacientes com melanoma. A TMZ
pode se tornar uma parte importante dos regimes de tratamento para melanoma
metastático avançado. A TMZ demonstrou ser tão eficaz quanto a dacarbazina, com
um perfil de segurança semelhante. Mais importante, existem evidências que sugerem
que os pacientes tratados com TMZ têm uma menor incidência de recaída do sistema
nervoso central em comparação com os pacientes tratados com dacarbazina. Portanto,
a TMZ está sendo ativamente investigada para o tratamento e prevenção de
metástases cerebrais em pacientes com melanoma. A TMZ pode se tornar uma parte
importante dos regimes de tratamento para melanoma metastático avançado. existem
evidências que sugerem que os pacientes tratados com TMZ apresentam menor
incidência de recaída do sistema nervoso central em comparação com os pacientes Ajuda em

tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está sendo ativamente investigada para o
PDF
tratamento e prevenção de metástases cerebrais em pacientes com melanoma. A TMZ
pode se tornar uma parte importante dos regimes de tratamento para melanoma
metastático avançado. existem evidências que sugerem que os pacientes tratados com
TMZ apresentam menor incidência de recaída do sistema nervoso central em
comparação com os pacientes tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está sendo
ativamente investigada para o tratamento e prevenção de metástases cerebrais em
pacientes com melanoma. A TMZ pode se tornar uma parte importante dos regimes de
tratamento para melanoma metastático avançado.

Agentes antineoplásicos Alquilação Sistema nervoso central


Terapia medicamentosa Imidazóis Melanoma Metástase de neoplasia
Farmacocinética

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I
™ ™
O temozolomida (TMZ; Temodar [Temodal no Reino Unido e na Europa],
Schering-Plough Corporation; Kenilworth, NJ) é um novo agente alquilante oral que
demonstrou eficácia no tratamento de uma variedade de tumores sólidos, incluindo
câncer maligno primário tumores e melanoma metastático [ 1 - 7 ]. A TMZ tem certas
vantagens sobre muitos agentes alquilantes existentes devido à sua estrutura química
única e propriedades farmacocinéticas [ 8 , 9 ]. Devido ao seu pequeno peso molecular,
a TMZ atravessa eficientemente a barreira hematoencefálica [ 10] Assim, a TMZ é
eficaz contra tumores cerebrais primários e, por esse motivo, a TMZ também está
sendo investigada ativamente para o tratamento de neoplasias do sistema nervoso
central secundário (SNC), particularmente em pacientes com melanoma metastático.
Além disso, a TMZ pode ser administrada por via oral, sem restrições alimentares, e
essencialmente 100% da dose administrada por via oral entra na corrente sanguínea.
A TMZ também está associada a uma baixa incidência de eventos adversos graves. Ao
contrário das nitrosoureias e de outros agentes alquilantes que reticulam quimicamente
o DNA e estão associados a uma toxicidade hematológica cumulativa grave, com
limitação de dose, a TMZ está associada a mielossupressão não-cumulativa
geralmente leve.

A TMZ tem sido extensivamente investigada para o tratamento de gliomas de alto grau,
incluindo astrocitoma anaplásico (AA) e glioblastoma multiforme (GBM), e para o
tratamento de melanoma metastático. Com base nos resultados de um estudo de fase
II em pacientes com AA recorrente [ 4], a Food and Drug Administration (FDA) dos
Estados Unidos concedeu recentemente à TMZ a aprovação acelerada para o
tratamento de AA refratários em pacientes adultos na primeira recidiva com progressão
da doença em um regime contendo nitrosoureia e procarbazina. Um estudo de fase IV
está em andamento para confirmar a eficácia da TMZ em pacientes com AA refratária.
O TMZ ainda não foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do GBM, porque
o Comitê Consultivo para Drogas Oncológicas (ODAC) não aceitou a sobrevida livre de
progressão por seis meses como um desfecho clínico adequado no teste principal. No
entanto, a TMZ está atualmente licenciada na Europa para o tratamento de qualquer
glioma refratário de alto grau. Atualmente, também estão em andamento estudos para
demonstrar a eficácia da TMZ como quimioterapia de primeira linha em pacientes com
gliomas de alto grau recém-diagnosticados. Apesar de vários estudos demonstrarem
atividade, a TMZ não recebeu aprovação nos Estados Unidos ou na Europa para o
tratamento de melanoma metastático. Esses estudos incluem um estudo randomizado
de fase III [11] demonstrando que a TMZ é pelo menos tão ativa quanto a dacarbazina
(DTIC), que é o único agente de quimioterapia atualmente licenciado pelo FDA para o
tratamento de melanoma. O ODAC indicou que demonstrar equivalência ao DTIC não
era suficiente para recomendar a aprovação nos Estados Unidos. O TMZ foi aprovado
na Austrália para uso em melanoma metastático. A principal vantagem potencial do
TMZ sobre o DTIC é que o TMZ é capaz de penetrar no SNC e pode ser eficaz contra
as metástases do SNC. Embora os dois fármacos sejam convertidos no mesmo
composto ativo (isto é, 5- (3-dimetil-1-triazenil) imidazol-4-carboxamida [MTIC]), o DTIC
é metabolizado apenas no fígado, enquanto o TMZ é capaz de atravessar o CNS, onde
é espontaneamente hidrolisado no metabolito ativo. Esta revisão resumirá a
farmacologia clínica da TMZ, revisará os dados no glioma recorrente e discutirá o
potencial da TMZ no tratamento do melanoma metastático avançado.

A TMZ pertence a uma nova classe de agentes alquilantes conhecidos como


imidazotetrazinas. Esses compostos contêm um anel imidazol e são estrutural e
funcionalmente semelhantes ao DTIC, que é um membro do subgrupo triazeno [ 9 ]. O
TMZ foi sintetizado pela primeira vez por Stevens e colaboradores em 1984 [ 8 ], e eles
foram os primeiros a demonstrar que o TMZ possui atividade anticâncer [ 8 , 12] A TMZ
é uma molécula pequena com um peso molecular de 194 daltons e, portanto, é
facilmente absorvida no trato digestivo e, por ser lipofílica, é capaz de atravessar a
barreira hematoencefálica. A TMZ é robustamente estável no pH ácido do estômago.
No entanto, uma vez em contato com o pH levemente básico do sangue e dos tecidos,
a TMZ sofre espontaneamente hidrólise no metabólito ativo MTIC, que se decompõe
Ajuda em
rapidamente para formar o íon metildiazônio reativo (Fig. 1 ⇓ ) [ 9] A penetração da
TMZ no SNC foi estudada em ratos e macacos rhesus, e esses estudos demonstraram PDF
que os níveis de droga no cérebro e no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente
30% a 40% da concentração plasmática [ 10 ]. O metabólito MTIC, no entanto, não
penetra efetivamente no SNC.

Figura 1.

Metabolismo da
temozolomida em solução
aquosa. Reproduzido com
permissão [9].

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O ião methyldiazonium formado pela quebra de MTIC metila principalmente resíduos


de guanina na molécula de ADN, resultando na formação de O 6 - e N 7 -metilguanina.
A formação de S 6 -metilguanina é principalmente responsável pelos efeitos citotóxicos
de TMZ e DTIC. Quando as enzimas de reparação de emparelhamentos incorrectos do
ADN tentativa de retirada O 6 -metilguanina, eles geram quebras simples e de cadeia
dupla do DNA, conduzindo à activação de vias apoptóticas. N 7-metilguanina é
comparativamente menos citotóxica, porque a via de reparo por excisão de
nucleotídeos pode extirpar com sucesso esses adutos sem danificar o DNA. A TMZ
não resulta em reticulação química das fitas de DNA. Portanto, é menos tóxico para as
células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea do que as nitrosoureias (ou
seja, carmustina, lomustina), compostos de platina e procarbazina, que reticulam o
DNA.

F C

A TMZ é rapidamente absorvida após administração oral e a biodisponibilidade é de


aproximadamente 100%. A absorção da TMZ é minimamente afetada pelos alimentos.
A absorção é reduzida em apenas aproximadamente 9% quando ingerida com
alimentos, e este não é um efeito clinicamente significativo [ 13 ]. No entanto, para
reduzir o potencial de náusea e vômito, recomenda-se que os pacientes tomem TMZ
pelo menos 1 hora antes da refeição ou, preferencialmente, na hora de dormir.

Os estudos clínicos de fase I e II determinaram que a dose máxima tolerada é de 1.000


mg / m 2 dividida em cinco dias em cada ciclo de 28 dias [ 1 - 6] A TMZ é geralmente
bem tolerada nesses níveis de dose. Os eventos adversos não hematológicos mais
comuns são náusea, vômito, dor de cabeça, fadiga e constipação. Esses eventos
geralmente têm gravidade leve a moderada, e náuseas e vômitos são facilmente
controlados com antieméticos padrão. Com relação às toxicidades hematológicas, a
incidência de neutropenia e trombocitopenia grau 3/4 é geralmente menor que 10% e
menos de 10% dos pacientes necessitaram de hospitalização, transfusão de sangue
ou descontinuação da terapia devido à mielossupressão. A mielossupressão
geralmente não é cumulativa e raramente resulta na descontinuação do tratamento.

Com base no perfil de toxicidade favorável observado nos primeiros ensaios clínicos,
estudos subsequentes investigaram doses de 150 mg / m 2 / dia × 5 dias para
pacientes que haviam sido previamente tratados com quimioterapia citotóxica (dose
total = 750 mg / m 2 por ciclo) , com um aumento planejado para 200 mg / m 2 / dia se
nenhuma mielossupressão maior fosse evidente no dia 22 do ciclo de 28 dias. Para
pacientes não previamente tratados, a dose inicial é tipicamente de 200 mg / m 2 / dia x
5 dias (dose total = 1000 mg / m 2 por ciclo). Um esquema de dosagem oral contínua
também foi investigado em um estudo de fase I [ 14 ]. Administração de 75 mg / m 2/
dia por seis a sete semanas foi bem tolerado e resultou em um aumento de duas vezes
na exposição ao medicamento ao longo de quatro semanas em comparação com o
esquema de cinco dias a cada 28 dias. Este regime produziu uma taxa de resposta
objetiva de 33% entre 24 pacientes com diferentes tipos de tumores, incluindo 17
pacientes com gliomas. O regime diário contínuo se presta a uma combinação
potencial com terapia de radiação fracionada.

A farmacocinética da TMZ após administração a 150 e 200 mg / m 2 em um esquema


de cinco dias foi avaliada em humanos (Tabela 1 ⇓ ) [ 15 ]. Os dados indicam que a
TMZ é rapidamente absorvida e eliminada. O tempo médio até a concentração
plasmática máxima foi inferior a 1 h e a meia-vida de eliminação terminal média foi de
aproximadamente 1,8 h. A concentração plasmática máxima foi de 7,75 e 10,7 μg / ml
nas doses de 150 e 200 mg / m 2 , respectivamente. A Figura 2 ⇓ [ 16 ] mostra a curva
de concentração plasmática após administração oral de uma dose única de TMZ
variando de 100 a 250 mg / m 2. Quase toda a dose administrada foi eliminada dentro
de 8 h. Devido à sua rápida eliminação e seu mecanismo de ação, a TMZ tem um risco
reduzido de causar toxicidade hematológica cumulativa. A área média do plasma sob a
Ajuda em
curva da TMZ após administração oral foi de 22,6 e 29,7 μg • h / ml após uma dose de
150 e 200 mg / m 2 , respectivamente. Essas características farmacocinéticas foram PDF
avaliadas em vários estudos clínicos e são consistentes entre estudos e em diferentes
subgrupos de pacientes, incluindo pacientes pediátricos [ 5 , 17 - 20 ].

Tabela 1.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Farmacocinética de dose única
de temozolomida

Figura 2.

Curva da concentração plasmática versus tempo após administração


oral de uma dose única de temozolomida (TMZ). Dos dados no arquivo

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[16].

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Vários mecanismos celulares de resistência a agentes alquilantes foram identificados.


Isso inclui defeitos no reparo de incompatibilidade de DNA, reparo de excisão
aumentado e remoção enzimática aumentada de grupos alquil. Uma das principais
6
enzimas responsáveis pela remoção de grupos metilo a partir de O -metilguanina é O
6 6
-alquilguanina-transferase (AGT), também conhecido como O -metilguanina
metiltransferase. A superexpressão da AGT pode levar à resistência aos efeitos
citotóxicos da MTIC. No entanto, a TMZ é capaz de esgotar os níveis de AGT em
vários tipos de células, reduzindo assim o potencial de resistência a medicamentos [ 21
- 23] Uma vantagem potencial da administração contínua de baixa dose de TMZ pode
ser a depleção mais sustentada de AGT que pode ser alcançada usando esse
esquema.

Dois estudos investigaram a relação entre os níveis de AGT celular e a resposta à TMZ
e produziram resultados díspares [ 7 , 24 ]. Middleton et al. [ 7 ] relataram que entre 33
pacientes com melanoma nos quais o nível de AGT pré-tratamento e a resposta clínica
puderam ser correlacionados, o nível de AGT não foi preditivo de resposta à TMZ. Por
outro lado, Friedman et al . [ 24] relataram que, entre os pacientes recém-
diagnosticados com gliomas de alto grau, os pacientes com menos de 20% de células
coradas com AGT apresentaram uma taxa de resposta substancialmente mais alta em
comparação com pacientes com mais de 20% de células positivas para AGT (76%
versus 27%). Entre 25 pacientes com menos de 20% de células positivas para AGT,
havia três pacientes com resposta completa, 12 pacientes com resposta parcial e
quatro com doença estável. Isto é comparado com apenas uma resposta parcial e dois
pacientes com doença estável entre 11 pacientes com mais de 20% de células AGT-
positivas. Este estudo sugere que a menor expressão de AGT se correlaciona com a
resposta melhorada à TMZ.

A TMZ demonstrou atividade em pacientes com AA e GBM recorrentes. O estudo de


fase II essencial em pacientes com AA recorrente registrou 162 pacientes em 15 locais
nos Estados Unidos e 17 locais internacionais [ 25 ]. Pacientes elegíveis tinham
histologicamente confirmado AA ou oligoastrocitoma anaplásico e haviam falhado na
terapia inicial, o que poderia incluir cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Os pacientes
poderiam ter recebido apenas um regime de quimioterapia anterior que incluísse uma
nitrosoureia. Os pacientes elegíveis foram obrigados a ter um bom status de
desempenho de Karnofsky (ou seja, ≥70) e uma expectativa de vida de pelo menos 12
2
semanas. Todos os pacientes receberam TMZ na dose de 150 a 200 mg / m / dia × 5
dias a cada 28 dias até a progressão da doença, por no máximo dois anos. Este é o
maior estudo já realizado nesta população de pacientes e foi bem projetado com
critérios prospectivos rigorosamente definidos para determinar a resposta e a
progressão usando a ressonância magnética com gadolínio. O status neurológico do
paciente e o uso de corticosteroides também foram considerados pelos investigadores
Ajuda em
ao determinar a resposta e a progressão, e as respostas foram confirmadas pela
revisão neurorradiológica central dos exames de ressonância magnética. Os principais PDF
desfechos clínicos foram sobrevida livre de progressão (PFS) em seis meses,
sobrevida global e taxa de resposta.

Neste estudo, a TMZ produziu uma taxa de PFS em seis meses de 46% na população
com intenção de tratar. A taxa de sobrevivência global de seis meses foi de 75%, com
uma sobrevivência global mediana de 13,6 meses (Tabela 2 ⇓ ) [ 4 ]. Isso se compara
muito favoravelmente aos estudos publicados; a sobrevida média esperada para
pacientes com AA recorrente é de apenas seis a nove meses [ 26 - 31 ]. O número de
pacientes que responderam neste estudo também foi muito encorajador. A taxa de
resposta geral de 62% é superior à maioria das taxas de resposta relatadas na
literatura [ 26] e um número substancial (8%) de pacientes obteve uma resposta
completa. Dentro da população total de pacientes neste estudo, 54 pacientes foram
considerados portadores de doença refratária, tendo falhado no tratamento com

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procarbazina, vincristina e lomustina (regime PCV), que é a terapia de primeira linha
padrão para AA. Dentro deste subgrupo a taxa de PFS de seis meses foi de 45%, a
taxa de sobrevida global de seis meses foi de 74%, com uma mediana de 15,9 meses,
e 59% dos pacientes responderam ao TMZ (Tabela 2 ⇓ ).

Tabela 2.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Resumo da eficácia em
pacientes com glioma
anaplásico

A TMZ foi bem tolerada neste estudo. Náusea, vômito, dor de cabeça, fadiga e
constipação foram os eventos adversos mais comumente relatados. A maioria dos
eventos adversos não hematológicos foram de gravidade leve a moderada (Grau 1 ou
2 da Organização Mundial da Saúde [OMS]). Apenas 7% dos pacientes tratados
desenvolveram trombocitopenia (6% grau 3/4) e apenas 2% dos pacientes tratados
desenvolveram neutropenia e leucopenia grau 3/4. A mielossupressão geralmente não
era cumulativa e resultou na interrupção do tratamento em apenas cinco pacientes. A
maioria (93%) dos pacientes recebeu mais de um ciclo de tratamento e 50% dos
pacientes receberam cinco ciclos. Poucas reduções de dose ou atrasos no tratamento
foram necessários neste estudo devido à toxicidade. Reduções de dose ocorreram em
apenas 4% dos ciclos, principalmente por toxicidade hematológica. Atrasos no
tratamento devido à toxicidade hematológica ocorreram em 28% dos ciclos. Com base
nos resultados deste estudo, o FDA aprovou o uso de TMZ em pacientes com AA
refratário na primeira recidiva.

Um estudo de fase II semelhante, grande e bem projetado, foi realizado em pacientes


com GBM recorrente e demonstrou uma melhora significativa na PFS de seis meses
em comparação com a procarbazina [ 32 ]. Além disso, este estudo demonstrou que a
TMZ foi bem tolerada, prolongou o tempo de piora clínica e foi associada a uma melhor
qualidade de vida em comparação com a procarbazina. Ambos os ensaios em
pacientes com gliomas recorrentes de alto grau demonstraram que a TMZ é ativa e
produz taxas de resposta comparáveis a outros agentes quimioterápicos atualmente
disponíveis. Portanto, a TMZ pode fornecer um benefício clínico significativo para
pacientes com gliomas recorrentes de alto grau.

Pacientes com melanoma metastático avançado (estágio IV) também têm poucas
opções de tratamento disponíveis. A taxa de sobrevida em cinco anos para esses
pacientes é inferior a 5% e a sobrevida média é de seis a nove meses. As opções de
tratamento atuais incluem quimioterapia sistêmica de agente único com agentes como
DTIC, cisplatina e nitrosoureias; quimioterapia combinada; terapia sistêmica com
agentes biológicos, particularmente interleucina 2 (IL-2); e combinações de
quimioterapia e agentes biológicos (isto é, bioquimioterapia). A quimioterapia de agente
único produz taxas de resposta de aproximadamente 20%, com poucas, se houver,
remissões a longo prazo. Historicamente, o DTIC produziu taxas de resposta de 15% a
25%, com durações medianas de resposta de cinco a seis meses,33 ] Como é o caso
da maioria dos agentes quimioterápicos, as respostas geralmente não são duráveis. A
quimioterapia combinada produz taxas de resposta mais altas, mas não melhora a
sobrevida em comparação com a quimioterapia de agente único, apesar da toxicidade
e custo adicionais [ 34 ]. A dacarbazina permaneceu a base de muitos regimes de
quimioterapia combinada, incluindo o popular regime de Dartmouth, que consiste em
DTIC, cisplatina, carmustina e tamoxifeno. No entanto, um recente estudo randomizado
do Eastern Cooperative Oncology Group demonstrou que o regime de Dartmouth não
era significativamente mais eficaz que o DTIC de agente único e estava associado a
uma toxicidade significativamente maior [ 34] Portanto, apesar de mais de 20 anos de
pesquisa, o DTIC continua sendo o padrão com o qual todos os novos agentes
quimioterápicos são comparados. A dose única de IL-2 de agente único produz
remissão sustentada em um pequeno subconjunto de pacientes (5% a 10%) [ 35 ], mas
a toxicidade é considerável. A bioquimioterapia é uma abordagem promissora com
Ajuda em
resultados encorajadores em estudos de fase II [ 36 - 39 ], mas um benefício de
sobrevivência não foi confirmado por estudos randomizados em andamento [ 40 , 41 ]. PDF

O fracasso dos atuais regimes de bioquimioterapia, que podem produzir respostas


objetivas ao tumor em mais de 50% dos pacientes tratados, geralmente é resultado da
recaída do SNC. Vários pacientes aparentemente "curados" pela terapia com altas
doses de IL-2 sofreram recaída isolada do SNC [ 35] A maioria dos pacientes com
doença metastática avançada acabará morrendo por insuficiência respiratória ou
metástases cerebrais. Portanto, qualquer agente que possa efetivamente penetrar no
SNC com atividade no melanoma pode proporcionar um grande avanço no tratamento
dessa doença. O TMZ parece ser candidato a esse agente. Demonstrou atividade
contra o melanoma e é capaz de penetrar no SNC; portanto, a TMZ pode ser uma nova
e interessante alternativa ao DTIC, que é ineficaz contra as metástases do SNC.

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A atividade da TMZ no melanoma metastático foi estabelecida pela primeira vez em
vários estudos de fase I / II conduzidos pela Campanha de Pesquisa do Câncer [ 5 - 7
]. Posteriormente, um grande estudo multicêntrico, randomizado e de fase III, foi
conduzido por pesquisadores europeus para comparar prospectivamente a eficácia da
TMZ com a do DTIC [ 11 ]. Este estudo envolveu 305 pacientes com melanoma
2
metastático avançado que foram randomizados para receber TMZ oral (200 mg / m ×
2
5 dias, a cada 28 dias) ou DTIC intravenoso (250 mg / m × 5 dias, a cada 21 dias). Os
pacientes elegíveis tinham idade superior a 18 anos e anteriormente não eram tratados
por doença metastática. Pacientes com metástases cerebrais foram excluídos. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global, e os desfechos secundários
incluíram PFS, taxa de resposta e qualidade de vida. Os pacientes foram estratificados
antes da randomização com base em fatores prognósticos importantes, incluindo sexo,
status de desempenho da OMS e local (es) de doença metastática. Os grupos de
tratamento foram bem equilibrados em relação à idade, status de desempenho da
OMS, locais de metástases e tempo desde o diagnóstico inicial até o diagnóstico de
doença metastática. De importância,

Como mostrado na tabela 3 ⇓ [ 42], O TMZ comparou favoravelmente com o DTIC


neste estudo. As taxas de resposta foram semelhantes e a TMZ demonstrou uma
vantagem de sobrevida livre de progressão, leve, mas não estatisticamente
significante, e geral. Esses resultados sugerem que a TMZ é pelo menos tão eficaz
quanto o DTIC nessa população de pacientes. Os perfis de toxicidade dos dois
medicamentos também eram quase idênticos. Ambos os tratamentos foram bem
tolerados. Os eventos adversos mais comuns foram náusea (52%), vômito (34%), dor
(34%), constipação (30%), dor de cabeça (22%) e fadiga (20%). A maioria desses
eventos adversos foi leve a moderada (grau 1 a 2 da OMS) e gerenciável. Ocorreu
trombocitopenia em 9% dos pacientes nos dois grupos, e trombocitopenia grau 3/4
ocorreu em 7% dos pacientes tratados com TMZ e em 8% dos pacientes tratados com
DTIC. A mielossupressão resultou na descontinuação em 3% dos pacientes tratados
com TMZ, em comparação com 5% dos pacientes tratados com DTIC. De interesse foi
que a TMZ demonstrou uma vantagem em termos de melhoria da qualidade de vida.
Na semana 24, uma proporção maior (86% versus 38%) dos pacientes no braço da
TMZ havia mantido ou melhorado os escores de funcionamento físico e qualidade de
vida global (77% versus 38%) em comparação com o braço do DTIC. De interesse foi
que a TMZ demonstrou uma vantagem em termos de melhoria da qualidade de vida.
Na semana 24, uma proporção maior (86% versus 38%) dos pacientes no braço da
TMZ havia mantido ou melhorado os escores de funcionamento físico e qualidade de
vida global (77% versus 38%) em comparação com o braço do DTIC. De interesse foi
que a TMZ demonstrou uma vantagem em termos de melhoria da qualidade de vida.
Na semana 24, uma proporção maior (86% versus 38%) dos pacientes no braço da
TMZ havia mantido ou melhorado os escores de funcionamento físico e qualidade de
vida global (77% versus 38%) em comparação com o braço do DTIC.

Tabela 3.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Resumo da eficácia em
pacientes com melanoma
metastático avançado

Embora o estudo de fase III descrito acima não tenha avaliado a eficácia da TMZ em
pacientes com metástases cerebrais, essa continua sendo uma questão importante e
que está sendo abordada atualmente. Com base na farmacologia clínica da TMZ, foi
sugerido que a TMZ pode ser eficaz na prevenção e tratamento de metástases
cerebrais. Os níveis de TMZ no líquido cefalorraquidiano foram avaliados em um único
2
paciente com melanoma após a administração de TMZ na dose de 150 mg / m / dia
por cinco dias consecutivos. Este estudo mostrou que a concentração média de TMZ
no líquido cefalorraquidiano era aproximadamente 30% da concentração plasmática no
dia 1 e no dia 5 [ 43] Esses achados são consistentes com estudos pré-clínicos
publicados anteriormente [ 10 ]. Portanto, espera-se que a TMZ seja mais eficaz que o Ajuda em
DTIC em pacientes com metástases cerebrais e possa ter um papel na prevenção de
metástases cerebrais. Um relatório recente de uma revisão retrospectiva de casos PDF
forneceu suporte preliminar para essa suposição. Summers et al. [ 44 ] relataram que
entre 40 pacientes com melanoma avançado tratados com TMZ ( n = 19) ou DTIC ( n=
21), a incidência de recidiva no SNC foi menor nos pacientes tratados com TMZ. Dois
dos 19 (10%) pacientes tratados com TMZ desenvolveram metástase no SNC, em
comparação com 8 dos 21 (38%) pacientes tratados com DTIC. Um estudo
internacional multicêntrico de fase II da TMZ em pacientes com melanoma com
metástases cerebrais antes da terapia com radiação também foi concluído
recentemente e os dados estarão disponíveis em breve.

A questão permanece como incorporar a TMZ nas atuais estratégias de tratamento


para melanoma metastático. Uma opção atraente é combiná-lo com outros agentes

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31/10/2019 Temozolomida, um novo agente alquilante com atividade no sistema nervoso central, pode melhorar o tratamento do melanoma m…
que demonstraram eficácia nesta doença. Vários esquemas de combinação foram
investigados em ensaios de fase I. Nós relatamos um estudo de fase I da TMZ em
combinação com interferon alfa-2b em pacientes com melanoma metastático não
tratado anteriormente [ 45 ]. O relatório preliminar deste estudo demonstrou que 750
2 de 2
mg / m TMZ por cinco dias mais interferon alfa-2b (5 a 10 milhões de UI / m por
via subcutânea três vezes por semana) foi bem tolerada. A toxicidade hematológica
que limita a dose resultou em reduções de dose em apenas 3 dos 43 ciclos; toxicidade
hematológica reversível resultou em atrasos na dose em 18 dos 43 ciclos. Um estudo
de fase I da TMZ em combinação com cisplatina também foi relatado [ 46 ]. A
justificativa para essa combinação é baseada na atividade de agente único
demonstrada de cada uma dessas drogas no melanoma, bem como na observação de
que a cisplatina pode inativar a AGT; concentrações subterapêuticas de cisplatina
podem aumentar a sensibilidade dos blastos leucêmicos à TMZ [ 46 ]. Este estudo
2
estabeleceu a dose máxima tolerada de cisplatina em 75 mg / m no dia 1 de cada
2
ciclo de 28 dias com TMZ (200 mg / m / dia x 5 dias). A cisplatina não alterou a
farmacocinética da TMZ nem alterou o seu perfil de toxicidade. Não foram relatados
dados de eficácia. Esses estudos preliminares estabeleceram que a TMZ pode ser
combinada com outros agentes quimioterápicos e com agentes biológicos sem
aumentar a toxicidade.

Atualmente, a TMZ está sendo investigada em vários protocolos de bioquimioterapia


de fase II nos quais a TMZ está sendo substituída pelo DTIC. O Cytokine Working
Group está conduzindo um estudo de fase II da TMZ em combinação com terapia de
radiação para pacientes com metástases cerebrais. Também foi proposto um estudo
para investigar se o regime diário de baixa dose de TMZ pode impedir a recaída do
SNC em pacientes que foram definitivamente tratados para metástases cerebrais de
melanoma com excisão cirúrgica ou radiocirurgia.

A TMZ demonstrou eficácia em pacientes com gliomas recorrentes de alto grau e


parece ser pelo menos equivalente em eficácia ao DTIC para o tratamento de
melanoma em estágio avançado, no qual pode ser eficaz no tratamento e prevenção
de metástases cerebrais. A TMZ é um agente alquilante biodisponível por via oral,
conveniente, com excelente tolerabilidade que pode ser útil como alternativa ao DTIC
como agente único ou como parte de regimes combinados, incluindo esquemas de
bioquimioterapia, para o tratamento de melanoma metastático. Sua facilidade e
conveniência de administração tornam a TMZ uma alternativa atraente ao DTIC para
pacientes com melanoma metastático nos quais a paliação é uma meta razoável.

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