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O oncologista
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tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está sendo ativamente investigada para o
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tratamento e prevenção de metástases cerebrais em pacientes com melanoma. A TMZ
pode se tornar uma parte importante dos regimes de tratamento para melanoma
metastático avançado. existem evidências que sugerem que os pacientes tratados com
TMZ apresentam menor incidência de recaída do sistema nervoso central em
comparação com os pacientes tratados com dacarbazina. Portanto, a TMZ está sendo
ativamente investigada para o tratamento e prevenção de metástases cerebrais em
pacientes com melanoma. A TMZ pode se tornar uma parte importante dos regimes de
tratamento para melanoma metastático avançado.
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O temozolomida (TMZ; Temodar [Temodal no Reino Unido e na Europa],
Schering-Plough Corporation; Kenilworth, NJ) é um novo agente alquilante oral que
demonstrou eficácia no tratamento de uma variedade de tumores sólidos, incluindo
câncer maligno primário tumores e melanoma metastático [ 1 - 7 ]. A TMZ tem certas
vantagens sobre muitos agentes alquilantes existentes devido à sua estrutura química
única e propriedades farmacocinéticas [ 8 , 9 ]. Devido ao seu pequeno peso molecular,
a TMZ atravessa eficientemente a barreira hematoencefálica [ 10] Assim, a TMZ é
eficaz contra tumores cerebrais primários e, por esse motivo, a TMZ também está
sendo investigada ativamente para o tratamento de neoplasias do sistema nervoso
central secundário (SNC), particularmente em pacientes com melanoma metastático.
Além disso, a TMZ pode ser administrada por via oral, sem restrições alimentares, e
essencialmente 100% da dose administrada por via oral entra na corrente sanguínea.
A TMZ também está associada a uma baixa incidência de eventos adversos graves. Ao
contrário das nitrosoureias e de outros agentes alquilantes que reticulam quimicamente
o DNA e estão associados a uma toxicidade hematológica cumulativa grave, com
limitação de dose, a TMZ está associada a mielossupressão não-cumulativa
geralmente leve.
A TMZ tem sido extensivamente investigada para o tratamento de gliomas de alto grau,
incluindo astrocitoma anaplásico (AA) e glioblastoma multiforme (GBM), e para o
tratamento de melanoma metastático. Com base nos resultados de um estudo de fase
II em pacientes com AA recorrente [ 4], a Food and Drug Administration (FDA) dos
Estados Unidos concedeu recentemente à TMZ a aprovação acelerada para o
tratamento de AA refratários em pacientes adultos na primeira recidiva com progressão
da doença em um regime contendo nitrosoureia e procarbazina. Um estudo de fase IV
está em andamento para confirmar a eficácia da TMZ em pacientes com AA refratária.
O TMZ ainda não foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do GBM, porque
o Comitê Consultivo para Drogas Oncológicas (ODAC) não aceitou a sobrevida livre de
progressão por seis meses como um desfecho clínico adequado no teste principal. No
entanto, a TMZ está atualmente licenciada na Europa para o tratamento de qualquer
glioma refratário de alto grau. Atualmente, também estão em andamento estudos para
demonstrar a eficácia da TMZ como quimioterapia de primeira linha em pacientes com
gliomas de alto grau recém-diagnosticados. Apesar de vários estudos demonstrarem
atividade, a TMZ não recebeu aprovação nos Estados Unidos ou na Europa para o
tratamento de melanoma metastático. Esses estudos incluem um estudo randomizado
de fase III [11] demonstrando que a TMZ é pelo menos tão ativa quanto a dacarbazina
(DTIC), que é o único agente de quimioterapia atualmente licenciado pelo FDA para o
tratamento de melanoma. O ODAC indicou que demonstrar equivalência ao DTIC não
era suficiente para recomendar a aprovação nos Estados Unidos. O TMZ foi aprovado
na Austrália para uso em melanoma metastático. A principal vantagem potencial do
TMZ sobre o DTIC é que o TMZ é capaz de penetrar no SNC e pode ser eficaz contra
as metástases do SNC. Embora os dois fármacos sejam convertidos no mesmo
composto ativo (isto é, 5- (3-dimetil-1-triazenil) imidazol-4-carboxamida [MTIC]), o DTIC
é metabolizado apenas no fígado, enquanto o TMZ é capaz de atravessar o CNS, onde
é espontaneamente hidrolisado no metabolito ativo. Esta revisão resumirá a
farmacologia clínica da TMZ, revisará os dados no glioma recorrente e discutirá o
potencial da TMZ no tratamento do melanoma metastático avançado.
Figura 1.
Metabolismo da
temozolomida em solução
aquosa. Reproduzido com
permissão [9].
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Nesta página Em uma nova janela
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F C
Com base no perfil de toxicidade favorável observado nos primeiros ensaios clínicos,
estudos subsequentes investigaram doses de 150 mg / m 2 / dia × 5 dias para
pacientes que haviam sido previamente tratados com quimioterapia citotóxica (dose
total = 750 mg / m 2 por ciclo) , com um aumento planejado para 200 mg / m 2 / dia se
nenhuma mielossupressão maior fosse evidente no dia 22 do ciclo de 28 dias. Para
pacientes não previamente tratados, a dose inicial é tipicamente de 200 mg / m 2 / dia x
5 dias (dose total = 1000 mg / m 2 por ciclo). Um esquema de dosagem oral contínua
também foi investigado em um estudo de fase I [ 14 ]. Administração de 75 mg / m 2/
dia por seis a sete semanas foi bem tolerado e resultou em um aumento de duas vezes
na exposição ao medicamento ao longo de quatro semanas em comparação com o
esquema de cinco dias a cada 28 dias. Este regime produziu uma taxa de resposta
objetiva de 33% entre 24 pacientes com diferentes tipos de tumores, incluindo 17
pacientes com gliomas. O regime diário contínuo se presta a uma combinação
potencial com terapia de radiação fracionada.
Tabela 1.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Farmacocinética de dose única
de temozolomida
Figura 2.
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[16].
Dois estudos investigaram a relação entre os níveis de AGT celular e a resposta à TMZ
e produziram resultados díspares [ 7 , 24 ]. Middleton et al. [ 7 ] relataram que entre 33
pacientes com melanoma nos quais o nível de AGT pré-tratamento e a resposta clínica
puderam ser correlacionados, o nível de AGT não foi preditivo de resposta à TMZ. Por
outro lado, Friedman et al . [ 24] relataram que, entre os pacientes recém-
diagnosticados com gliomas de alto grau, os pacientes com menos de 20% de células
coradas com AGT apresentaram uma taxa de resposta substancialmente mais alta em
comparação com pacientes com mais de 20% de células positivas para AGT (76%
versus 27%). Entre 25 pacientes com menos de 20% de células positivas para AGT,
havia três pacientes com resposta completa, 12 pacientes com resposta parcial e
quatro com doença estável. Isto é comparado com apenas uma resposta parcial e dois
pacientes com doença estável entre 11 pacientes com mais de 20% de células AGT-
positivas. Este estudo sugere que a menor expressão de AGT se correlaciona com a
resposta melhorada à TMZ.
Neste estudo, a TMZ produziu uma taxa de PFS em seis meses de 46% na população
com intenção de tratar. A taxa de sobrevivência global de seis meses foi de 75%, com
uma sobrevivência global mediana de 13,6 meses (Tabela 2 ⇓ ) [ 4 ]. Isso se compara
muito favoravelmente aos estudos publicados; a sobrevida média esperada para
pacientes com AA recorrente é de apenas seis a nove meses [ 26 - 31 ]. O número de
pacientes que responderam neste estudo também foi muito encorajador. A taxa de
resposta geral de 62% é superior à maioria das taxas de resposta relatadas na
literatura [ 26] e um número substancial (8%) de pacientes obteve uma resposta
completa. Dentro da população total de pacientes neste estudo, 54 pacientes foram
considerados portadores de doença refratária, tendo falhado no tratamento com
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procarbazina, vincristina e lomustina (regime PCV), que é a terapia de primeira linha
padrão para AA. Dentro deste subgrupo a taxa de PFS de seis meses foi de 45%, a
taxa de sobrevida global de seis meses foi de 74%, com uma mediana de 15,9 meses,
e 59% dos pacientes responderam ao TMZ (Tabela 2 ⇓ ).
Tabela 2.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Resumo da eficácia em
pacientes com glioma
anaplásico
A TMZ foi bem tolerada neste estudo. Náusea, vômito, dor de cabeça, fadiga e
constipação foram os eventos adversos mais comumente relatados. A maioria dos
eventos adversos não hematológicos foram de gravidade leve a moderada (Grau 1 ou
2 da Organização Mundial da Saúde [OMS]). Apenas 7% dos pacientes tratados
desenvolveram trombocitopenia (6% grau 3/4) e apenas 2% dos pacientes tratados
desenvolveram neutropenia e leucopenia grau 3/4. A mielossupressão geralmente não
era cumulativa e resultou na interrupção do tratamento em apenas cinco pacientes. A
maioria (93%) dos pacientes recebeu mais de um ciclo de tratamento e 50% dos
pacientes receberam cinco ciclos. Poucas reduções de dose ou atrasos no tratamento
foram necessários neste estudo devido à toxicidade. Reduções de dose ocorreram em
apenas 4% dos ciclos, principalmente por toxicidade hematológica. Atrasos no
tratamento devido à toxicidade hematológica ocorreram em 28% dos ciclos. Com base
nos resultados deste estudo, o FDA aprovou o uso de TMZ em pacientes com AA
refratário na primeira recidiva.
Pacientes com melanoma metastático avançado (estágio IV) também têm poucas
opções de tratamento disponíveis. A taxa de sobrevida em cinco anos para esses
pacientes é inferior a 5% e a sobrevida média é de seis a nove meses. As opções de
tratamento atuais incluem quimioterapia sistêmica de agente único com agentes como
DTIC, cisplatina e nitrosoureias; quimioterapia combinada; terapia sistêmica com
agentes biológicos, particularmente interleucina 2 (IL-2); e combinações de
quimioterapia e agentes biológicos (isto é, bioquimioterapia). A quimioterapia de agente
único produz taxas de resposta de aproximadamente 20%, com poucas, se houver,
remissões a longo prazo. Historicamente, o DTIC produziu taxas de resposta de 15% a
25%, com durações medianas de resposta de cinco a seis meses,33 ] Como é o caso
da maioria dos agentes quimioterápicos, as respostas geralmente não são duráveis. A
quimioterapia combinada produz taxas de resposta mais altas, mas não melhora a
sobrevida em comparação com a quimioterapia de agente único, apesar da toxicidade
e custo adicionais [ 34 ]. A dacarbazina permaneceu a base de muitos regimes de
quimioterapia combinada, incluindo o popular regime de Dartmouth, que consiste em
DTIC, cisplatina, carmustina e tamoxifeno. No entanto, um recente estudo randomizado
do Eastern Cooperative Oncology Group demonstrou que o regime de Dartmouth não
era significativamente mais eficaz que o DTIC de agente único e estava associado a
uma toxicidade significativamente maior [ 34] Portanto, apesar de mais de 20 anos de
pesquisa, o DTIC continua sendo o padrão com o qual todos os novos agentes
quimioterápicos são comparados. A dose única de IL-2 de agente único produz
remissão sustentada em um pequeno subconjunto de pacientes (5% a 10%) [ 35 ], mas
a toxicidade é considerável. A bioquimioterapia é uma abordagem promissora com
Ajuda em
resultados encorajadores em estudos de fase II [ 36 - 39 ], mas um benefício de
sobrevivência não foi confirmado por estudos randomizados em andamento [ 40 , 41 ]. PDF
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31/10/2019 Temozolomida, um novo agente alquilante com atividade no sistema nervoso central, pode melhorar o tratamento do melanoma m…
A atividade da TMZ no melanoma metastático foi estabelecida pela primeira vez em
vários estudos de fase I / II conduzidos pela Campanha de Pesquisa do Câncer [ 5 - 7
]. Posteriormente, um grande estudo multicêntrico, randomizado e de fase III, foi
conduzido por pesquisadores europeus para comparar prospectivamente a eficácia da
TMZ com a do DTIC [ 11 ]. Este estudo envolveu 305 pacientes com melanoma
2
metastático avançado que foram randomizados para receber TMZ oral (200 mg / m ×
2
5 dias, a cada 28 dias) ou DTIC intravenoso (250 mg / m × 5 dias, a cada 21 dias). Os
pacientes elegíveis tinham idade superior a 18 anos e anteriormente não eram tratados
por doença metastática. Pacientes com metástases cerebrais foram excluídos. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global, e os desfechos secundários
incluíram PFS, taxa de resposta e qualidade de vida. Os pacientes foram estratificados
antes da randomização com base em fatores prognósticos importantes, incluindo sexo,
status de desempenho da OMS e local (es) de doença metastática. Os grupos de
tratamento foram bem equilibrados em relação à idade, status de desempenho da
OMS, locais de metástases e tempo desde o diagnóstico inicial até o diagnóstico de
doença metastática. De importância,
Tabela 3.
Veja esta tabela:
Nesta janela Em uma nova janela Resumo da eficácia em
pacientes com melanoma
metastático avançado
Embora o estudo de fase III descrito acima não tenha avaliado a eficácia da TMZ em
pacientes com metástases cerebrais, essa continua sendo uma questão importante e
que está sendo abordada atualmente. Com base na farmacologia clínica da TMZ, foi
sugerido que a TMZ pode ser eficaz na prevenção e tratamento de metástases
cerebrais. Os níveis de TMZ no líquido cefalorraquidiano foram avaliados em um único
2
paciente com melanoma após a administração de TMZ na dose de 150 mg / m / dia
por cinco dias consecutivos. Este estudo mostrou que a concentração média de TMZ
no líquido cefalorraquidiano era aproximadamente 30% da concentração plasmática no
dia 1 e no dia 5 [ 43] Esses achados são consistentes com estudos pré-clínicos
publicados anteriormente [ 10 ]. Portanto, espera-se que a TMZ seja mais eficaz que o Ajuda em
DTIC em pacientes com metástases cerebrais e possa ter um papel na prevenção de
metástases cerebrais. Um relatório recente de uma revisão retrospectiva de casos PDF
forneceu suporte preliminar para essa suposição. Summers et al. [ 44 ] relataram que
entre 40 pacientes com melanoma avançado tratados com TMZ ( n = 19) ou DTIC ( n=
21), a incidência de recidiva no SNC foi menor nos pacientes tratados com TMZ. Dois
dos 19 (10%) pacientes tratados com TMZ desenvolveram metástase no SNC, em
comparação com 8 dos 21 (38%) pacientes tratados com DTIC. Um estudo
internacional multicêntrico de fase II da TMZ em pacientes com melanoma com
metástases cerebrais antes da terapia com radiação também foi concluído
recentemente e os dados estarão disponíveis em breve.
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31/10/2019 Temozolomida, um novo agente alquilante com atividade no sistema nervoso central, pode melhorar o tratamento do melanoma m…
que demonstraram eficácia nesta doença. Vários esquemas de combinação foram
investigados em ensaios de fase I. Nós relatamos um estudo de fase I da TMZ em
combinação com interferon alfa-2b em pacientes com melanoma metastático não
tratado anteriormente [ 45 ]. O relatório preliminar deste estudo demonstrou que 750
2 de 2
mg / m TMZ por cinco dias mais interferon alfa-2b (5 a 10 milhões de UI / m por
via subcutânea três vezes por semana) foi bem tolerada. A toxicidade hematológica
que limita a dose resultou em reduções de dose em apenas 3 dos 43 ciclos; toxicidade
hematológica reversível resultou em atrasos na dose em 18 dos 43 ciclos. Um estudo
de fase I da TMZ em combinação com cisplatina também foi relatado [ 46 ]. A
justificativa para essa combinação é baseada na atividade de agente único
demonstrada de cada uma dessas drogas no melanoma, bem como na observação de
que a cisplatina pode inativar a AGT; concentrações subterapêuticas de cisplatina
podem aumentar a sensibilidade dos blastos leucêmicos à TMZ [ 46 ]. Este estudo
2
estabeleceu a dose máxima tolerada de cisplatina em 75 mg / m no dia 1 de cada
2
ciclo de 28 dias com TMZ (200 mg / m / dia x 5 dias). A cisplatina não alterou a
farmacocinética da TMZ nem alterou o seu perfil de toxicidade. Não foram relatados
dados de eficácia. Esses estudos preliminares estabeleceram que a TMZ pode ser
combinada com outros agentes quimioterápicos e com agentes biológicos sem
aumentar a toxicidade.
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Resumo / Texto completo GRÁTIS
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