CEFALOSPORINAS

Profº Dr. Antonio Carlos Paes

Maio 2018
2

CEFALOSPORINAS
 Antimicrobianos de amplo espectro;
 Grupo dos beta-lactâmicos;
 Anel beta-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazina;
 Paredes químicas das penicilinas;
 Núcleo central: ácido 7-amino cefalosporâmico
 Adições de grupamentos e porções R originam derivados
com diferentes atividades antimicrobianas, resistência
às beta-lactamases, absorção intestinal, metabolismo e
efeitos tóxicos.
3

GIUSEPPE BROTZU

 1945: Professor Giuseppe Brotzu:

isolou do mar da Sardenha, perto
de um cano de esgoto o fungo
Cephalosporium acremonium
cujos extratos de cultura
apresentaram atividade
Giuseppe Brotzu
antimicrobiana.
4
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA

 1948: Não despertando

interesse na Itália
amostras do fungo foram
enviadas para a Inglaterra.
 Sir Howard Florey;
 Newton;
 Edward Penley Abraham.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
5
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA

 1953: Newton e Abraham

obtiveram a CEFALOSPORINA C.

 1961: Hader et al., - a partir da

cefalosporina C descobriram o
núcleo central do ácido 7-amino
cefalosporâmico.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
6
HISTÓRIA DA CEFALOSPORINA

 Modificações na cadeia lateral:

grande número de derivados
semissintéticos com ênfase apenas
naqueles com amplo espectro de
ação, resistência as beta-lactamases,
absorção intestinal e parenteral e
menos efeitos tóxicos;

 1962: CEFALOTINA: primeira

cefalosporina de uso clínico.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
7

MEDICINA VETERINÁRIA
Cefalexinas de Cefalexinas de
primeira geração: segunda geração:

 CEFALEXINA;  CEFUREXEMA;
 CEFADROXIL;  CEFACLOR;
 Absorção por via oral;  CEFAPROZILA;
 Utilização em Medicina Veterinária * Axetilfuroxima
8

MEDICINA VETERINÁRIA
Cefalexinas de Cefalexinas de
terceira geração: quarta geração:

 CEFTRIAXONA – IV/IM/SC
 CEFQUINOMA
 CEFTRIONA - IV/IM/SC (Cobactam) - (uso restrito
(uso restrito veterinário); veterinário);
 CEFTIOFUR - IM/SC
(uso restrito veterinário);
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MECANISMO DE AÇÃO DA CEFALOSPORINA

▸ bactericida;
▸ similar a Penicilina G;
▸ ligação com as proteínas
ligadoras de penicilinas (PBP –
Protein Binding Penicilin).
MAS...

Ligação apenas
PBP1
PBP3 Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
10

SÍTIO DE AÇÃO

PBP1
▸ Enzima transpeptidase:
 Promotora da união da cadeia do
peptídeoglicano.

▸ Consequência:
 Alongamento da célula bacteriana após
a divisão e lise muito rápida.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
11

SÍTIO DE AÇÃO

PBP3
▸ Enzima carboxipeptidase:
 Produção do peptideoglicano da
septação e divisão celular.

▸ Consequência:
 Produção de longos filamentos de
células bacterianas agregadas e inviáveis.
Acremonium species -Sabouraud Dextrose Agar (SAB) incubated at 30˚C for
18 days.
12
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
AS CEFALOSPORINAS

▸ Mutações cromossômicas;
▸ Plasmídeos;
▸ Transpozons.
 modificação estrutural das PBPs (1,3);
 produção de beta-lactamses (cefalosporinases).

 mais de 400 já identificadas;

 uso indiscriminado.
13
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
AS CEFALOSPORINAS

 produção de beta-lactamases de espectro estendido

(ESBL) inativam cefalosporinas de terceira e quarta
geração;
 impermeabilidade da membrana celular bacteriana as
cefalosporinas (menor produção de porinas utilizadas
pelas cefalosporinas para penetrar a célula bacteriana).
14
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

Interesse na Medicina Veterinária

▸ CEFALEXINA; ESPETRO DE AÇÃO

▸ CEFADROXILA.  bactérias G+: estafilococos
produtores de penicilinase;
* Absorção intestinal – VO  bactérias G-: Escherichia coli,
absorção excelente. Salmonella spp., Proteus
mirabilis.

* Atualidade: muita resistência bacteriana.

15

DIFUSÃO
▸ Muito boa.
▸ Concentrações terapêuticas:
 intestino; líquido pleural;
 fígado;  urina;
 pulmões;  líquido pericárdico;
 pele;  líquido sinovial;
 bile;  tecido ósseo.
 músculos;
16

BAIXA PENETRAÇÃO

▸ próstata;
▸ humor aquoso;
▸ humor vítreo.

 Não atravessam a barreira hemato-encefálica;

 Ultrapassam a barreira placentária (níveis de 15 a 30% da
concentração plasmática no líquido amniótico).
17

ELIMINAÇÃO
▸ ligação muito baixa com proteínas
plasmáticas;
▸ eliminação renal -- Filtração glomerular
Secreção tubular

 90% da dose administrada por via oral são recuperados na urina;

 metabolização basicamente nula.

▸ CEFALEXINA: meia vida sérica de 54 minutos;

▸ CEFADROXILA: meia vida sérica de 96 minutos.
18
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ Muito boa tolerância.

MAS...

* Potencializam os efeitos nefrotóxicos dos

aminoglicosídeos, jamais associar com furosemide.
19

DOSES

▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL
25 mg/kg 25 mg/kg
20

INTERVALO ENTRE DOSES

▸ CEFALEXINA ▸ CEFADROXIL
6 horas 8 horas

 Lembrar: meia vida sérica de

54 minutos;
 Posso optar por 8 horas???  Meia vida sérica de
 A necessidade ou zona de 96 minutos;
conforto não alteram a
farmacocinética.
21

INTERVALO MAIOR ENTRE DOSES

▸ Insuficiência Renal...

MAS...
22
INDICAÇÕES EM TERAPÊUTICA
VETERINÁRIA

▸ Dermatite em cães (infecções de pele);

▸ Infecções de tecidos moles em gatos;
▸ Infecções urinárias em cães e gatos.

* Ideal: orientação de antibiograma.

Há mais sucesso e melhor manejo com outras cefalosporinas.

23
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Será citado apenas o CEFACLOR.

▸ Cefalosporina clorada semissintética derivada da CEFALEXINA
com ação antibacteriana similar a esta e a CEFADROXILA.

 Absorção: idem – Não administrar com alimentos;

 Distribuição: idem;
 Eliminação: idem – meia vida sérica = 40 minutos;
 A dose terapêutica é inteiramente eliminada pelos rins em 6 horas.
24

CEFACLOR

▸ Intervalo entre doses = 6 horas;

▸ Dose = 25 mg/kg;
▸ Indicações: exatamente as mesmas;
▸ Efeitos colaterais indesejáveis: idem.
“É grande o
desenvolvimento de
RESISTÊNCIA
BACTERIANA frente as
CEFALOSPORINAS de
primeira e segunda
gerações”.
Profº Antonio Carlos Paes
26
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

▸ CEFTRIAXONA / CEFTRIONA
 cefalosporina semissintética;
 utilizada a partir de 1980;
 altamente hidrossolúvel;
 meia vida prolongada: 7 a 8 horas;
 eliminação: lenta;
 ação até 24 horas.
27

ESPECTRO DE AÇÃO
▸ amplo;
▸ ação eficaz contra bactérias G+ e G- (mais eficaz contra G-);
 Escherichia coli;
 Klebsiella penumoniae;
 Proteus mirabillis;
 Salmonella spp.;
 Enterobacter spp.; * INEFICAZ frente a Pseudomonas aeruginosa.
 Pasteurella multocida;
 Mannheimia haemolytica;
 Haemophilus spp.;
 Bordetella bronchiseptica.
28

ABSORÇÃO
▸ IV / IM / SC

DIFUSÃO
▸ Excelente pelos líquidos e tecidos orgânicos;
▸ Atravessa a barreira hematoencefálica inflamada
(concentração no LCR de 17% da concentração plasmática);
▸ Atravessa a barreira placentária.
29

ELIMINAÇÃO
▸ Renal: droga ativa pura – secreção tubular em cerca
de 2/3 da dose;
▸ Bile: outro 1/3.

INTERVALO ENTRE DOSES

▸ 24 horas.
30
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS

▸ Reações alérgicas de hipersensibilidade (raras);

▸ Dor no local de injeção;
* nossa experiência – sem problemas: IM / SC.

▸ Flebite – jamais ocorreu na nossa rotina.

31
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ Precipitação na vesícula biliar na forma de

ceftriaxonato de cálcio;
▸ Consequências -- Pequenos
Lama biliar
cálculos

▸ Efeito observado na espécie humana;

▸ Nossa rotina MI;
- CEFTRIONA
▸ Nossa esperiência;
- CEFTRIAXONA
LOGO...
32
DOSE EM MEDICINA VETERINÁRIA

▸ 25 mg/kg de peso vivo/dia

INDICAÇÕES EM MEDICINA
VETERINÁRIA
▸ infecções urinárias;
▸ prostatite;
▸ pneumonias;
▸ enterites;
▸ piodermites;
▸ septicemia;
▸ cães com parvovirose (Ceftriona).
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CEFTRIAXONAS

▸ Ceftriaxona;
▸ Rocefin;
MAS...

Temos a nossa
CEFTRIONA!

Fonte: Domínio Público.

34

CEFTIOFUR

▸ Ceftiofur Sódico;
▸ Cefalosporina de 3ª geração;
▸ Uso exclusivo em Medicina Veterinária;
▸ Uso por via IM ou SC.
35

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Amplo;
▸ Bactérias G+ e G-;
▸ Resiste bem a ação das beta-lactamases.
36

INDICAÇÃO EM CÃES
▸ Streptococcus spp.;
▸ Staphylococcus spp. – mesmo cepas produtoras de beta-lactamases.
▸ Leptospira interrogans **
▸ Escherichia coli;
▸ Salmonella spp.;
▸ Klebsiella penumoniae;
▸Proteus spp.;
▸ Bordetella bronchiseptica.
37

INDICAÇÃO EM CÃES
▸ Traqueobronquite infecciosa canina;
▸ Pnemonias;
▸ Dermatites;
▸ Enterites (Parvovirose);
▸ Pós-cirúrgico;
▸ Infecções urinárias;
▸ Piometra;
▸ Prostatite;
▸ Osteomielite;
▸ Artirtes
▸ Leptospirose **
Fonte: http://www.daypetclinic.com/parvo.html.
38

ABSORÇÃO

▸ IM: excelente;
▸ SC: há absorção: um pouco mais de tempo para
alcançar concentração plasmática ideal.
SE...

Se IV como seria em relação a IM?

39

ELIMINAÇÃO
▸ 95% da dose é eliminada em 24 horas;
▸ 60 a 80% da dose são eliminados na urina por secreção
tubular;
▸ 20%: excreção fecal.

EFEITOS INDESEJÁVEIS
▸ Não relatados.
40

DOSE
▸ Cães: 7,5 mg/kg – SC / IM.

INTERVALO ENTRE DOSE

▸ 24 horas.
41

CEFTIOFUR
▸ Apresenta excelente sinergismo com
AMICACINA e GENTAMICINA.

▸ GATOS:
* Medicação de uso parenteral. Avaliar muito bem a situação.
42

CEFTIOFUR

▸ Excenel®;
▸ Top Cef®;
▸ Lactus Cef Free®;
▸ Minoxel®.
43
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO

▸ CEFQUINOMA
 altamente resistente à ação das beta-lactamases;
 eficaz contra G+;
 ação excelente contra G-;
 ação frente Pseudomonas aeruginosa.

* Equivalentes em uso humano: CEFPIROMA e CEFEPIMA.

44

ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Escherichia coli;
▸ Staphylococcus aureus;
▸ Salmonella spp.;
▸ Pneumonococcus spp.;
▸ Proteus spp.;
▸ Moraxella spp.;
▸ Enterobacter spp.;
▸ Pseudomonas aeruginosa;
▸ Klebsiella pneumoniae;
▸ Streptococcus spp.;
▸ Bordetella bronchiseptica;
▸ Staphylococcus aureus;
▸ Moraxella spp.;
▸ Pneumonococcus spp.;
▸ Pseudomonas aeruginosa;
▸ Clostridium spp.
▸ Sterptococcus spp.;

* * Leptospira interrogans
45
EXPLICAÇÃO PELO AMPLO
ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Elevada resistência frente as beta-lactamases

produzidas por mutação cromossômica ou
induzidas por plasmídeos bacterianos;

▸ Possui afinidade muito elevada pelas proteinas

fixadoras de penicilinas (PBPs).
46

ABSORÇÃO

▸ IM ▸ SC

DIFUSÃO
▸ Excelente!
47
ELIMINAÇÃO

▸ Renal: filtração glomerular.

* 80% da dose em forma de droga pura não
metabolizada.

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ Nulos.
48
INDICAÇÃO EM CÃES

▸ As mesmas citadas para o CEFTIOFUR.

DOSE e INTERVALO ENTRE DOSE

▸ Dose ▸ Intervalo entre doses

5 mg/kg* 24 horas
* IM / SC
49

COBACTAM®

Fonte: Domínio Público.

Fonte: Domínio Público.
50

CEFOVECIN
CONVENIA®
CEFOVECIN - CONVENIA®
▸ Antibiótico beta-lactâmico;
▸ Derivado da CEFALOSPORINA C;
▸ Bactericida;
▸ Inibe a síntese da camada de peptideoglicanos da
parede celular bacteriana;
▸ Ligação com PBP1 e PBP3 ( Penicilin Binding Proteins);
▸ Precisa penetrar na célula bacteriana.
 BACTÉRIAS GRAM POSITIVAS

Penetração através da camada de mureína

Alcança mais facilmente o interior da célula

bacteriana
BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS

Parede celular mais complexa

lipopolissaarideos e lipoproteínas

porinas
 CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ São chamadas de amplo espectro:
Ação contra bactérias gram negativas;
 Manutenção de boa ação frente as bactérias gram positivas.

▸ Maior resistência frente as beta –

lactamases bacterianas;

▸ Podem ser inativadas por beta-

lactamases de espectro estendido (ESBL).
 CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
Uso em Medicina Veterinária:
 CEFTIOFUR;

 CEFOPORAZONE: anti-mastítico;

 CEFTRIONA: Ceftriaxona de uso humano

 CEFOVECIN: Convenia®
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO
▸ Amplo espectro de ação;
▸ Boa ação frente a Pseudomonas aeruginosa e
enterobacterias que produzem ESBL;
▸ Penetração mais rápida no interior da célula bacteriana;
▸ Maior resistência frente a hidrolise pelas beta-
lactamases bacterianas;
▸ São inativas contra Staphylococcus aureus metilcilina –
resistentes.
CEFALOSPORINAS DE
QUARTA GERAÇÃO

▸Uso veterinário: CEFQUINOMA

▸Uso humano: CEFEPIMA e CEFEPIRONA

 CEFOVECIN
▸ Especificamente desenvolvido para
utilização em Medicina Veterinária;
▸ Autorização para uso comercial:
 União Europeia: Junho 2006;
 USA: Junho 2008;
 Brasil: Convenia®.

Fonte: Domínio Público.

 CEFOVOCIN - CONVENIA®
▸ “A definição de antibiótico de longa ação é
ambígua”
Morena B. Wernick/ Cedric R. Muntener

▸ Variam de 48 horas:
 Amoxicilina de longa ação: recomendamos a cada 24 horas;
 Florfenicol: recomendamos a cada 24 horas (animais de produção);
 Tetraciclina LA.
TEMPO DE PERMANÊNCIA
(EM ALGUNS TRABALHOS)

▸ Ceftiofur em suínos:158 horas;

▸ Ceftiofur em bovinos:168 horas;
▸ Ceftriaxona: espécie humana - meia vida
de 10 horas.
ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO

▸ Requerimento primário:
 Exercer sua ação no local da infecção por longo
período de tempo;

 Sistema de lenta liberação:

• Beta-lactâmicos são bastante adequados para tal
propósito: ação bactericida tempo dependente.
62

ANTIBIÓTICO DE LONGA AÇÃO

▸ Requerem manutenção de concentração

plasmática (CIM): concentração inibitória
mínima: tendo como alvo as bactérias
nos intervalos entre aplicações.
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Obtenção de longa ação por modificação

na estrutura química na posição C 7.
 Uma das explicações de longa ação do Cefovecin.
 CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO
▸ Rápida absorção (completa absorção) após
injeção subcutânea;
▸ Biodisponibilidade de 99% em cães e gatos;
▸ Praticamente 99% de ligação com as proteínas
plasmáticas;
▸ Somente droga livre é eliminada pelos rins.
 CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Níveis terapêuticos de 10 a 14 dias em cães;

▸ Níveis terapêuticos de 14 dias em gatos;
▸ Cães e gatos: o Cefovecin não apresenta
metabolização hepática;
▸ Excreção da droga inalterada na urina.
CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Níveis terapêuticos das cefalosporinas de

terceira geração:
Muitos fluidos e tecidos
 Sangue
 Urina
 Bile
 Fluido peritonial
 Pele
 CEFALOSPORINAS DE
TERCEIRA GERAÇÃO

▸ Se comporta como Ceftriaxona e/ou Ceftiofur:

 Ossos  Fluidos pleurais
 Pulmões  Esputo
 Tecidos uterinos  Liquido sinovial
 Próstata  Lágrima

▸ SNC: ultrapassa a BHE quando as meninges

estão inflamadas .
ESPECTRO DE AÇÃO DO
CEFOVECIN

▸ Bactérias isoladas de Cães e Gatos:

Escherichia coli
Pasteurella multocida
Proteus spp.
Klebsiella peumoniae
Enterobacter
Streptococcus spp.
Clostridium spp. Bactérias anaeróbicas da flora causadora de periodontite.
NÃO APRESENTA AÇÃO FRENTE:

▸Enterococcus spp.

▸Pseudomonas aeruginosa
DOSE TERAPÊUTICA DE CEFOVECIN

Cães e Gatos:

▸ 8 mg/kg – SC;

▸Intervalo de aplicação: 14 dias para ambas as

espécies.
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ Cefalosporinas são relativamente seguras;

▸ Efeitos colaterais raramente ocorrem;
▸ Hipersensibilidade:
Febre, prurido, anafilaxia
Eosinofilia

▸ Sintomas gastroentéricos (não graves):

Anorexia
Vômitos
Diarréia
INOCULAÇÃO EXPERIMENTAL
CÃES E GATOS

▸ 180 mg/kg
 Dose 22 vezes superior a dose terapêutica;
 Sem anormalidades hematológicas, hepáticas e renais.
 TESE KANSAS STATE UNIVERSITY MANHATTAN –
KANSAS 2014 - MEGAN RENE LAWRENCE

▸ Efeitos do Cefovecin na flora fecal de cães

saudáveis:
Número absoluto de Escherichia coli caiu em cães tratados no terceiro dia;
No sétimo dia: aparecimento de cepa numerosa de Escherichia coli resistentes;
Elevação de cepas de Enterococcus spp.

▸ Pós tratamento: maior ocorrência de

resistência nesses cães frente aos antibióticos
beta-lactâmicos.
INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS

▸ Piodermites;
▸ Abscessos;
▸ Feridas;
▸ Infecções do trato urinário;
▸ Infecções do aparelho respiratório;
▸ Infecções gengivais e periodontais.
INDICAÇÃO PARA CÃES E GATOS

▸ Análise crítica do exposto!

76

CEFTIOFUR EM BOVINOS

▸ Apesar do preço há boa relação custo/benefício;

▸ Não alcança o leite;
▸ Nome comercial:
LACTUS CEF FREE® - CEFTIOFUR;
▸ Carência após o uso: zero dia;
▸ Suínos: 2 dias.

Fonte: Domínio Público.

77

INDICAÇÕES DE USO

▸ Pneumonias;
▸ Pasteureloses;
▸ Enterites;
▸ Bezerros - Paratifo
- Colibacilose

▸ Afecções dos cascos;

▸ Ceratoconjuntivite;
▸ Metrites.
Fonte: Domínio Público.
78

PEQUENOS RUMINANTES

▸ Avaliar MUITO BEM a relação custo/benefício;

Fonte: Domínio Público.

79

CEFTIOFUR EM EQUINOS

▸ Formulação adequada para a espécie;

▸ Garrotilho;
▸ Pneumonias;
▸ Enterites;
▸ Endometrites.
Fonte: Domínio Público.
80

CEFQUIMONA EM BOVINOS

▸ Idem CFETIOFUR.

CEFQUIMONA EM EQUINOS

▸ Idem CFETIOFUR.
81

FLUORQUINOLONAS
FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

▸ Quinolonas – ácido nalidíxico;

▸ Fluorquinolona – átomo de flúor na mólecula
estrutural básica;
▸ “A verdade sobre as fluorquinolonas em
Medicina Veterinária”.
CLASSIFICAÇÃO
Primeira geração
▸ Ácido nalidíxico,
▸ Ácido oxolínico e outros (quinolonas)

Segunda geração
▸ Norfloxacino
▸ Ciprofloxacino
▸ Enofloxacino
▸ Orbifloxacino
▸ Lomefloxacino
▸ Danofloxacino
▸ Penofloxacino
▸ Enrofloxacino
▸ Ofloxacino
 CLASSIFICAÇÃO

Terceira geração
▸ Levofloxacino • Moxifloxacino
▸ Gatifloxacino
• Gemifloxacino
▸ Moxifloxacino
▸ Gemifloxacino

Quarta geração
• Sitafloxacino
▸ Trovafloxacino
▸ Dinafloxacino
 ABSORÇÃO
▸ VO – muito boa
* exceção: Norfloxacino – biodisponibilidade de 30%
▸ Enrofloxacino – Ciprofloxacino – 70% (superior nos cães)
▸ Orbifloxacino – 100% praticamente
▸ Levofloxacino – 100% (idem IV)
▸ Gatifloxacino - 100% (idem IV)
▸ IV – cuidados – Qual utilizar?
▸ IM – todos
▸ SC – cuidados especiais
* Nossa experiência
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

Extremamente boa – supera os beta-lactâmicos

▸ Próstata
▸ Tecido ósseo
▸ Pele
▸ Aparelho genital
▸ BHE – Ciprofloxacino – não são boas opções
FLUORQUNOLONAS E CÉLULAS
FAGOCITÁRIAS

▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos

alveolares;
*podem alcançar dez vezes a concentração plasmática
(em média duas a sete vezes).
*existe quimiotaxia.
METABOLIZAÇÃO

▸Hepática – enzima P-450 – sempre parcial

▸20% da dose
▸Desalquilação – glicuronização – hidroxilação –
oxidação
EXCREÇÃO

▸ Renal secreção tubular

filtração glomerular
▸ Bile significativamente menor
▸ Parede intestinal eliminação transepitelial
*elevada concentração em locais colonizados por bactérias
patogênicas;
*eficácia nas enterites bacterianas.
MEIA-VIDA

▸ Norfloxacino e Ciprofloxacino – 3 a 5 horas

▸ Enrofloxacino – acima de 10 horas
▸ Intervalo de 24 horas entre as doses
*insuficiência renal – elevação substancial da meia-
vida
MECANISMO DE AÇÃO

▸ Bactericida
▸ DNA girase – promove o super enrolamento do
DNA bacteriano
▸ Possui duas sub-unidades
▸ Topoisomerases IV – atua na recuperação
celular – promove a separação de novas cadeias
de DNA que formarão novos cromossomos
 MECANISMO DE AÇÃO

FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS
▸ Bactérias Gram negativas: DNA girase na sua sub-unidade A
▸ Bactérias Gram positivas: topoisomerase IV
▸ Grande relaxamento das espirais de DNA
▸ Descontrolada síntese de RNA mensageiro e proteínas
▸ Degradação dos cromossomos
▸ Sinergismo – bactericidas – discutível
▸ Antagonismo – inibidores da síntese proteíca (cloranfenicol,
florfenicol, tetraciclina)
ESPECTRO DE AÇÃO

FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

▸ Amplo:
 E. coli – Proteus spp – Klebsiella pneumoniae – Salmonella spp –
Pseudomonas aeruginosa (norfloxacino e ciprofloxacino);
 Bordetella bronchiseptica;
 Staphylococcus aureus – Staphylococcus spp.;
Streptococcus – não são drogas de primeira escolha
 NOSSA EXPERIÊNCIA

▸ 360 cepas de Streptococcus spp. isoladas de

animais:

▸ 70,76% sensibilidade ao Ofloxacino

▸ 68,22% sensibilidade ao Norfloxacino
▸ 46,55% sensibilidade ao Ciprofloxacino
▸ 34,22% sensibilidade ao Enrofloxacino
* 39,56% sensíveis as penicilinas.
NOSSA EXPERIÊNCIA

▸ Não são efetivas;

▸ Bactérias anaeróbicas;
▸ Enterococcus faecalis;
▸ Listeria monocytogenes.
RESISTÊNCIA BACTERIANA

▸ Mediada por cromossosmos;

▸ DNA girases e topoisomerases IV modificadas e
refratárias;
▸ Modificações nos canais porinícos da
membrana celular bacteriana .
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

CÃES E GATOS
▸ Piodermites
▸ Osteomielites
▸ Prostatites
▸ Outras – pneumonia – infecções renais – cistites
- enterites
– infecções secundárias na parvovirose
 INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

▸ Enrofloxacina
VO – IM – SC – 75 mg/kg – 24 horas
▸ Ciprofloxacina – Orbifloxacina
VO – 10 mg/kg – 24 horas *excepcional – 15 mg/kg
▸ Norfloxacina
IM – 10 mg/kg – 24 horas
VO – 20 a 25 mg/kg – 24 horas
 INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

▸ Levofloxacino
 Pseudomonas aeruginosa; Helicobacter pylori
 E. coli;  Campylobacter spp;
Klebsiella pneumoniae; Streptococcus spp;
Salmonella spp; Staphylococcus spp

▸ Fluorquinolona de terceira geração

*uso excepcional em Medicina Veterinária
IV – 10 mg/kg – septicemia – choque séptico – 24 horas
VO – 10 mg/kg – 24 horas
INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

▸ Levaquin (Jansen – Celag)

- comprimidos – solução injetável

▸ Tavanic (Aventis)
- comprimidos – solução injetável
- 250 mg / 500 mg
 INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES

▸Gatifloxacino
- fluorquinolona de terceira geração
- atua na DNA girase e na topoisomerase IV em
todas as bactérias
- ocorre menor resistência bacteriana
- mesma condição de uso
- IV / VO – 10 mg/kg – 24 horas
400 mg
- Tequin – comprimidos / solução injetável
 EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
▸ Cães jovens em fase de crescimento – evitar o uso
▸ Pequeno e médio porte – até 8 meses de idade
▸ Grande porte – 18 meses
▸ Quelação do magnésio – fundamental para o desenvolvimento
da matriz cartilaginosa articular – toxicidade para o condrócito
▸ Ocorre perda do proteoglicano – fundamental na matriz
▸ Consequência – graves processos de artropatias – tumefação
articular e claudicação
103

PRADOFLOXACINO
 Jane E. Sykes/Joseph M. Blondeaun - 2014
The Veterinary Journal

▸ PRADOFLOXACINO:
▸ Nova fluorquinolona para tratamento de
infecções bacterianas em gatos
 Fluorquinolonas de terceira geração
 Uso oral
 Tratamento de infecções bacterianas em cães e gatos (UE)
 USA - gatos
APRESENTA BOM EXPECTRO DE AÇÃO

▸ Staphylococcus spp.
▸ Streptococcus spp.
▸ Pseudomonas aeruginosa
▸ Proteus spp.
▸ Mycoplasma spp.
▸ Bordetalla bronchiseptica
▸ Pasteurella spp.
▸ Salmonella spp.
▸ Klebsiella pneumoniae
MECANISMO DE AÇÃO
▸Ligação com a DNA girase
tapoisomerase II e tapoisomerase IV
Enzimas que clivam o DNA durante a replicação.

Excelente difusão: vide aula

DOSE
▸ USA: 7,5 mg/kg VO, a cada 24 horas

▸ UE: 5 mg/kg VO, a cada 24 horas

▸ Meia vida plasmática: 9,8 horas

GATOS

▸Enrofloxacino: potencial causador de

lesão retiniana aguda

▸Pradofloxacino: sem efeitos colaterais

INDICAÇÕES
▸Infecções de pele

▸Infecções respiratórias

▸Infecções de trato respiratório

▸Ação contra Mycoplasma haemofelis

(infecções experimentais)
110

FLUORQUINOLONAS
EM GRANDES ANIMAIS
FLUORQUINOLONAS
▸Enrofloxacino
▸Norfloxacino
▸Distribuição Tecidual
Superior aos beta-lactâmicos
Próstata
Tecido ósseo
Aparelho genital
 FLUORQUINOLONAS E CÉLULAS
FAGOCITÁRIAS

▸ Neutrófilos – macrófagos – macrófagos alveolares

▸ Penetração – superam a concentração plasmática
em 7 a 10 vezes
▸ Quimiotaxia
 FLUORQUINOLONAS
▸Metabolização
▹Hepática – parcial – 20% da dose

▸Excreção
▹Renal – secreção tubular – filtração glomerular
▹Bile – baixíssima

▸Parede Intestinal – eliminação transepitelial

▹Elevada concentração em locais contaminados por bactérias patogênicas

*Eficácia nas enterites bacterianas

MEIA-VIDA
▸Enrofloxacino: > 10 horas
▸Norfloxacinio: > 3 a 5 horas

ABSORÇÃO
▸Parenteral – IM
* IV – Formulação adequada
 MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bactericida
▸ Ação sobre a enzima DNAgirase
(super-enrolamento do DNA bacteriano)
▸ Relaxamento das espirais de DNA
▸ Descontrolada síntese de mRNA e proteinas
▸ Degradação cromossômica
• Sinergismo: c/ bactericidas – discutível
• Antagonismo: bactericidas
RESISTÊNCIA BACTERIANA
▸Alteração na estrutura da DNAgirase

▸Alterações nos canais porínicos da

membrana celular bacteriana
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Amplo
▹ Escherichia coli
▹ Klebsiella pneumoniae
▹ Salmonella spp.
▹ Pseudomonas aeruginosa
▹ Staphylococcus spp.
▹ Pasteurella multocida
▹ Mannheymia haemolytica
*Ineficazes frente a bactérias anaeróbicas
UTILIZAÇÃO CLÍNICA
▸Pneumonias

▸Enterites

▸Pasteureloses
VIAS E DOSES
▸ Enrofloxacino
▹ 5 a 7,5mg/Kg/dia – IM – até 10mg/Kg segundo alguns
autores

▸ Norfloxacino
▹ 10mg/Kg/dia – IM – suspensão oleosa
120

CLORANFENICOL
FLORFENICOL
 CLORANFENICOL

▸ Introdução normativa n° 9 de 27 de junho de

2003 do Ministério da Agricultura, Pecuária e
Abastecimento
*proibição em relação a este antimicrobiano
CLORANFENICOL
▸ Streptomyces venezuelae - 1947
▸ 1949 - síntese laboratorial
▸ pouco solúvel em água
▸ altamente lipossolúvel
▸ elevada solubilidade no propileno-glicol
▸ molécula de pequeno tamanho
▸ antimicrobiano de elevada difusão
ESPECTRO DE AÇÃO
▸ Muito amplo:
- bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
- Mycoplasma spp. - Ehrlichia canis e outras
- Chlamydias
▸ Sem ação:
- Pseudomonas aeruginosa - anaeróbicos
- Leptospira interrogans
MECANISMO DE AÇÃO

▸ Essencialmente bacteriostático
▸ Inibição da síntese proteíca bacteriana
▸ Ligação nas sub-unidades 30S e 50S do
ribossomo bacteriano
▸ Ligação na sub-unidade 30S
* impedimento da ligação do RNA mensageiro no mesmo; não
chega ao ribossomo o “programa”da proteína a ser formada
MECANISMO DE AÇÃO
▸ Ligação na sub-unidade 50S - ação principal
* impede a ação da enzima peptiltransferase - bloqueio do
deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro e a
ligação dos aminoácidos trazidos pelo RNA transportador

▸ Não ocorre mais síntese de proteínas na célula

bacteriana
RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
CLORANFENICOL

▸ Natural
▸ Adquirida - plasmídeos
- ação enzimática - cloranfenicol acetil transferase
Derivados acetilados inativos
CLORANFENICOL não conseguem mais ligarem-se
no ribossomo bacteriano
RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
CLORANFENICOL

 impermeabilidade da parede celular bacteriana -

pouco frequente - Escherichia coli - Haemophilus
spp
 mutações nas sub-unidades 30S e 50 S do
ribossomo bacteriano
CLORANFENICOL

ABSORÇÃO
▸ VO / IM / SC / IV
▸ VO - cães - concentrações sanguíneas
significativas em 30 minutos e pico máximo
em 3 horas
▸ IM / IV - concentrações plasmáticas similares
▸ SC - nossa experiência
CLORANFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ Baixa ligação protéica
▸ Molécula extremamente pequena
▸ Elevada lipossolubilidade
▸ Ampla difusão tecidual
▸ Ultrapassa a BHE na ausência de inflamação
 CLORANFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ É o antimicrobiano de maior poder de penetração no tecido
nervoso (9 x a concentração plasmática)
▸ Difusão no humor vítreo e humor aquoso
▸ Boa penetração no tecido e fluidos prostáticos
▸ Leite de cadelas lactantes (atenção)
 CLORANFENICOL
METABOLIZAÇÃO
▸ Elevada metabolização hepática
▸ Ação da enzima glicuronil transferase glicuronização
▸ Pequena parcela pelo citocromo P-450 do sistema
microssomal hepático
▸ Processo de hidrólise por ação de amidases hepáticas
▸ Inativação extracorpórea
- luz solar
- vitaminas do complexo B e vitamina C
 CLORANFENICOL

EXCREÇÃO
▸ Via principal - RENAL - filtração glomerular
- metabólitos inativos
- 6 a 10% após a administração oral
- droga ativa - IV / IM – pouco mais

▸ Meia-vida no cão 4 h 12 min

CONCENTRAÇÃO URINÁRIA DE
CLORANFENICOL EM CÃES

▸ Excede a concentração
plasmática máxima em 10 a 20
vezes não acarreta nefrotoxicidade.
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS
▸ Ação tóxica sobre o sistema hematopoiético -
anemia, agranulocitose, trombocitopenia e aplasia
medular

inibição da síntese de
* aplasia da médula óssa DNA em toda a linhagem
celular medular
EFEITOS COLATERAIS
INDESEJÁVEIS

▸ Primatas humanos;
▸ Primatas não humanos;
▸ Gatos - jamais devem receber cloranfenicol;
▸ Cães - exceção - neonatos / hepatopatas;
▸ Outros animais domésticos.
 INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES

▸ 50 mg/kg - 8 horas
▸ IV - casos graves - choque séptico
▸ IM / SC
▸ VO
▸ Parvovirose *
▸ Ehrlichiose - situação especial
▸ Pneumonias
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES

▸ Enterites bacterianas (Salmonella spp.,

Campylobacter spp.)
▸ Nefrites / Pielonefrites / Cistites
▸ Listeriose e outras encefalites bacterianas
▸ Traqueobronquite infecciosa canina
▸ Mastite
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
TERAPÊUTICAS EM CÃES

▸ Metrite
▸ Piodermites
▸ Otites e conjuntivites
▸ Nossa experiência
 FLORFENICOL

▸ Produzido para utilização em bovinos, em substituição ao

cloranfenicol.

▸ Nossa experiência

▸ Possui um átomo de flúor na posição carbono 3, onde o cloranfenicol

possui um radical hidroxila, e do grupo para-nitro-fenol por uma fração
metil-sulfonil.

▸ Esta segunda substituição elimina os efeitos tóxicos sobre o sistema

hematopoiético.
FLORFENICOL

ESPECTRO DE AÇÃO
▸ amplo - diversificado
▸ nossa experiência cotidiana
FLORFENICOL

ABSORÇÃO
- uso IM (preferencial em cães)
▸ parenteral - uso SC (absorção menor)

▸ absorção lenta - propicia meia vida maior - porém

em cães não podemos obedecer o intervalo entre
doses, proposto para outras espécies
 FLORFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ baixa ligação proteíca;
▸ elevada lipossolubilidade;
▸ molécula pequena.

*similar ao cloranfenicol
*única marcante diferença - menor penetração no SNC - 25 a 49%
da concentração plasmática - mas a ação é efetiva.
FLORFENICOL

METABOLIZAÇÃO
▸ Limitada - 60 a 70% da dose - enzima glicuronil
transferase

EXCREÇÃO
▸ Renal - droga ativa - metabólitos inativos
▸ Fecal - discretíssima
FLORFENICOL

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

▸ perda da propriedade de causar problemas no
sistema hematopoiético;
▸ neonatos;
▸ hepatopatas.
FLORFENICOL

MECANISMO DE AÇÃO
▸ bacteriostático
▸ ligação nas sub-unidades 30S e 50S do
ribossomo bacteriano
▸ local de ação principal - sub-unidade 50S
*impedimento da ação da enzima petil-transferase
 RESISTÊNCIA BACTERIANA AO
FLORFENICOL

▸ A enzima cloranfenicol acetil transferase não atua sobre

o Florfenicol que não possui os grupos hidroxil, que
foram substituídos por átomos de flúor;
- impermeabilidade da membrana celular bacteriana
▸ Opções de resistência - alteração nos sítios de ligações ribossomais
 INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES
FLORFENICOL

▸ 25 a 30 mg/kg - 12 horas - IM ou SC
▸ Pneumomias
▸ Gastroenterites bacterianas - Salmonella spp. - Campylobacter spp.
▸ Septicemia
▸ Parvovirose (infecções secundárias)
 INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES
FLORFENICOL

▸ Infecções renais
▸ Metrites
▸ Erlichiose - situações especiais

* cuidados com tratamentos prolongados

* inócuo contra anaeróbicos e Leptospira interrogans
149

CLORANFENICOL
FLORFENICOL
EM GRANDES ANIMAIS
 FLORFENICOL
▸ Substituto do Cloranfenicol para uso em
bovinos e pequenos ruminantes

▸ Modificação da molécula

▸ Ausência de efeitos nocivos na medula

óssea
 MECANISMO DE AÇÃO
▸ Bacteriostático
▸ Ligação nas subunidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano

 30S – impedimento da ligação do mRNA - não chega ao ribossomo o

“programa” da proteína a ser formada

 50S – ação principal - “impede” a ação da enzima peptiltransferase

 Bloqueio do deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro

 Não ocorre mais síntese de proteínas na célula bacteriana

 RESISTÊNCIA BACTERIANA

▸ Impermeabilidade da membrana celular

bacteriana

▸ Alterações nos sítios de ligações ribossomais

AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Ampla distribuição tecidual

▹ Baixa ligação proteica
▹ Elevada lipossolubilidade
▹ Molécula pequena

▸ Metabollização Hepática
▹ Enzima glicuroniltransferase – 60 a 70% da dose
▹ Neonatos/Hepatopatas
USO EM BOVINOS E PEQUENOS
RUMINANTES

▸ Pasteureloses

▸ Outras pneumonias

▸ Enterites
155

TETRACICLINAS
 TETRACICLINAS
▸ Grupo de antimicrobianos anfotéricos com 4 anéis
derivados de hidrocarbonetos aromáticos
▸ Ação bacteriostática
▸ Amplo espectro de ação
▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana em
tempos recentes
*uso indiscriminado
*são de grande de grande utilidade na veterinária como um todo
TETRACICLINAS
CÃES E GATOS
▸ Rickettsias - Clamídias
▸ Bordetella bronchiséptica
▸ Erlichia canis
▸ Brucella canis
▸ Brucella canis
- Streptomyces aureofaciens
*1948 - 1950 - Streptomyces rimosus
TETRACICLINAS DE INTERESSE EM
MEDICINA VETERINÁRIA

▸ Oxitetraciclina - tetraciclina básica - clortetraciclina

▸ Doxiciclina - minociclina (ação mais longa)

ESPECTRO DE AÇÃO

▸ Situação atual especialmente nos cães e gatos

*ação frente a anaeróbicos
TETRACICLINAS
ABSORÇÃO
▸ via oral - utilizada com sucesso em cães e gatos
▸ absorção no próprio estômago e porção superior do
intestino delgado
▸ prejuízo da absorção - sais de cálcio e magnésio e
hidróxido de alumínio
▸ picos séricos entre 1 a 4 horas
TETRACICLINAS

ABSORÇÃO
▸ IV - Clortetraciclina - infusão - gota a gota em
cães (situações muito especiais)
*flebites na falta de extremo cuidado
▸ IM - com as drogas de mercado o efeito obtido é
no mínimo cruel (soluções oleosas para lenta
liberação)
TETRACICLINAS
ABSORÇÃO
▸ IM
- formulações veterinárias de doxiciclina
*exceção - irritantes
- usadas em situações especiais
TETRACICLINAS
DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
▸ Melhor difusão - Doxiciclina e Minociclina (mais lipossoluvéis)
▸ Muito boa difusão na média

* pele - seios maxilares - secreção bronquial - leite - líquido sinovial

* acúmulo em fígado, rins e pele
* não ultrapassam adequadamente a BHE
* não ultrapassam a barreira prostática
* atravessam a barreira placentária (liga-se aos tecidos calcáreos)
TETRACICLINAS
METABOLIZAÇÃO
▸ parcial - fígado - conjugação com o ácido acético e
glicurônico

EXCREÇÃO
▸ urinária e biliar (doxiciclina e minociclina)
▸ via principal - renal - maor parte como droga ativa
(filtração glomerular e secreção tubular)
 TETRACICLINAS
MECANISMO DE AÇÃO
▸ antimicrobianos bacteriostáticos
▸ligação na sub-unidade 30S do ribossomo bacteriano
*impedem a ligação do RNA transportador
*impedem o aporte de aminoácidos que seriam a matéria prima da
síntese proteíca
▸ Para atuação devem penetrara a membrana celular
bacteriana
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
TETRACICLINAS

▸ resistência bacteriana elevada na atualidade

▸ resistência múltipla às drogas do grupo
* impedimento da difusão (passiva e ativa) através da membrana
celular bacteriana
* desenvolvimento de processo de transporte ativo que retira as
tetraciclinas do interior das células bacterianas
* desenvolvimento de uma proteína que protege a fração 30S
* desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
DAS TETRACICLINAS

▸ miosite necrosante
▸ necrose severa do tecido subcutâneo
▸ pacientes com insuficiência renal – nefro toxicidade
e hepatotoxicidade
▸ flebites
▸ “Síndrome de Fanconi”
 EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS
DAS TETRACICLINAS

▸ Choque se inoculados rapidamente por via IV

▸ Hepatotoxicidade – altas doses – mesmo nos pacientes
normais por inibição do sistema microssomal hepático
▸ Efeitos nos tecidos calcáreos (ossos e dentes) – fetos e
jovens
UTILIZAÇÃO DAS TETRACICLINAS EM
CÃES E GATOS

▸ Tetraciclina base ou Oxitetraciclina

VO – 20 mg/kg – 12 horas
▸ Clortetraciclina
IV – gotejamento – 20 mg/kg – 12 horas
▸ Doxiciclina
VO – 15 mg/kg – 24 horas
▸ Minociclina
VO – 10 mg/kg – 24 horas
TETRACICLINAS

GATOS
▸ Sempre VO;
▸ Complexo respiratório felino;
▸ Hemobartonelose (anemia infecciosa felina).
170

TETRACICLINAS
EM ANIMAIS DE
PRODUÇÃO
 TETRACICLINAS
▸ Antimicrobianos anfotérico com 4 anéis derivados de
hidrocarbonetos aromáticos
▸ Ação bacteriostática
▸ Grande desenvolvimento de resistência bacteriana
- Particularmente à doxiciclina

MAS… imprescindíveis para bovinos - Anaplasmose

TETRACICLINAS
▸Oxitetraciclina

▸Clortetraciclina

▸Doxiciclina
 TETRACICLINAS
▸ Uso Oral
▹ Boa absorção – bezerros
▹ Ação dos sais de calcio – quelação
▸ Uso IV
▹ Clortetraciclina – TALCIN® – infusão gota a gota
▹ Bovinos adultos
▸ Uso IM
▹ Muito irritantes – Doxiciclina
▹ Miosite
▹ Formulações LA – pouco menos agressiva
 RESISTÊNCIA BACTERIANA

▸ Muito elevada;
▸ Múltipla;
▸ Impedimento da difusão pela membrana celular bacteriana;
▸ Síntese de uma proteina que protégé a fração 30S do ribossomo;
▸ Desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas;
▸ Desenvolvimento de um processo de transporte ativo que retira
tetraciclinas do interior das células bacterianas (“bomba de efluxo”).
USOS CLÍNICOS

▸ Anaplasmose Bovina
▸ Pasteureloses
▸ Infecção por Chlamydophilas
▸ Penumonias
176

GLICILCICLINAS
 GLICILCICLINAS
▸Extrema resistência bacteriana frente as tetraciclinas
▹Mecanismos de efluxo
▹Modificação no ribossomo bacteriana

▸Pesquisas para obtenção de novas substâncias desta

classe de antibióticos
▹Atividade contra estas bactérias resistentes
GLICILCICLINAS
▸Minociclina como droga básica

▸Obtenção de glicilciclinas por modificações químicas na

minociclina

▸Derivados penissintéticos

▸Atividade antimicrobiana frente as bactérias resistentes a

diversos antimicrobianos e as próprias tetraciclinas
GLICILCICLINAS
▸Amplo espectro de ação

▸Potente atividade contra bactérias gram positivas e

gram negativos

▸Mesmo que apresentem efluxo e alteração

ribossomal
 TIGECICLINA

▸Primeira glicilciclina para uso clínico

▸Tratamento de infecções intra-abdominais, infecções

de pele e do tecido celular subcutâneo

▸Amplo expectro de ação

 TIGECICLINA
▸Estafilococos resistentes a metilciclina
▸Estreptococos resistentes a vancomicina
▸Pneumococos resistentes a penicilina
▸Escherichia coli
▸Klebsiella pneumoniae
▸Klebsiela axytoca
▸Streptococcus spp Não apresentam ação contra
▸Clostridium perfringes Pseudomonas aeruginosa
▸Haemophilus influerizae
▸Neisseria gonorrhoeae
▸Chlamydia
TIGECICLINA

▸Não é absorvida por Via Oral

▸Aplicação IV
 TIGECICLINA
▸Difusão excelente:
▹Pulmões
▹Intestino (colo)
*Baixa concentração
▹Vesícula biliar
óssea e articular
▹Tecido subcutâneo
 TIGECICLINA
▸Meia vida plasmática: 44 horas
▸Baixíssima metabolização
▸Eliminada 90% como droga ativa
▹60% bile
▹33% urina
▸Insuficiência renal: segura sem ajuste de dose
▸Insuficiência hepática: redução da dose pela metade
▹Mas não inibe o citocromo P450
EFEITOS COLATERAIS
▸Náuseas (29%)
▸Vômitos (19%)
▸Tontura, cefaleia
▸Diarréia
▸Elevação de TGP e Fosfatase alcalina
▸Anemia (5%)
INDICAÇÕES EM MEDICINA HUMANA

▸Infecções de pele

▸Infecções do tecido celular subcutâneo (celulites

estafilocócicas)

▸Abscessos intrabdominais

▸Peritonite
 TIGECICLINA

▸Outras indicações: dependem até agora

de autorização
TRABALHOS RECENTES

▸ Infecções graves: seu uso é

acompanhado de elevado risco de
falha terapêutica e alta letalidade em
relação com outros antimicrobianos.
FDA
▸ Não indica para pneumonias hospitalares;
▸ Infecções em pé diabético;
▸ Recomenda como última alternativa.
USO HUMANO

▸ 100 mg – IV
▸ Após 12 horas: 50 mg a cada 12 hora
▸ Brasil: TYGACIL® (Wyeth)
▹ Frasco ampola de 50 mg
191

SULFAS
 SULFAS OU SULFONAMIDAS

▸ Nomes genéricos derivados do para-amino-benzeno-

sulforamida ou sulfanilamida;
▸ O mais velho dos quimioterápicos – 1932 – Domagk;
▸ Grande uso;
▸ Uso indiscriminado;
▸ Nossa experiência na atualidade;
▸ Porém ainda é bastante útil – ação contra protozários.
SULFAS OU SULFONAMIDAS

*muitos derivados do núcleo básico

Sulfas de rápida absorção e lenta excreção
▸ permanência de 12 horas no organismo
▸ Sulfametoxazol – Bactrim – Bactrim F – Infectrim
Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção
▸ permanência de 24 horas no organismo
▸ Sulfametoxipiridazina – Sulfingex
SULFAS OU SULFONAMIDAS
Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção
▸ Sulfadimetoxipirimidina
▸ Sulfadimetoxina
▸ Sulfadoxina – BORGAL® – 7 dias
*ampla associação (sinérgica com o Trimetropim)
Sulfas não absorvíveis
▸ Sulfaguanidina
ABSORAÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

▸ IV;
▸ IM (profunda).
 DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

▸ Ampla – inclusive líquidos sinovial, pleural e peritonial

▸ Próstata – sulfametoxazol com trimetropim
▸ Sulfadiazina – ultrapassa a BHE – mesmo administrada
por via oral
▸ Ultrapassa a barreira placentária (final da prenhez)*
▸ Lesões fetais
METABOLIZAÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

Fígado
▸ acetilação – principal via de metabolização
▸ conjugação com ácido glicurônico
▸ hidroxilação aromática
 EXCREÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

▸ Renal – principal via de excreção – filtração

glomerular
*droga ativa: Sulfas mais antigas - cristalúria
*metabólitos
▸ pH urinário ácido – reabsorção tubular
▸ Fecal – proporção muito pequena
 MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

▸ Impede a formação de ácidos núcleicos e proteínas

impedindo a biossíntese de tetraidrofolatos a partir do
ácido fólico;

▸ Bactérias, fungos e protozários – não são capazes de

utilizar ácido fólico pré-formado (não penetra a parede
celular).
 MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

▸ Microrganismo – síntese de tetraidrofolatos a partir

do PABA e de um derivado pteridínico;
▸ Reação catalizada pela enzima diidropteroato-
sintetase ;
▸ A sulfa compete com o PABA.
 MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS
2 – amino – 4 – hidroxil – 6 – hidroximetil-pteridina
diidropteroato-sintetase PABA (ácido para-amino-benzóico)

I
ÁCIDO DIIDROPTERAICO
diidropteroato-sintetase ácido glutâmico

II
ÁCIDO DIIDROFÓLICO
diidrofolato-redutase

III
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
I e II - local de ação das sulfas
III – local de ação do trimetoprim
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU
SULFONAMIDAS

ácido tetraidrofólico

tetraidrofolatos

aminoácidos purinas Timidilatos (timina)

proteínas
DNA nuclear
DNA - RNA
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
SULFAS OU SULFONAMIDAS

▸ Resistência múltipla
▸ Diminuição da permeabilidade da membrana celular
bacteriana impedindo a penetração das sulfas
▸ Hiperprodução de PABA
▸ Produção de enzima diidropteroato sintetase alterada na
qual as sulfas não conseguem atuar
▸ Idem – diidropteroato redutase
RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS
SULFAS OU SULFONAMIDAS

▸ Hiperprodução de diiodropteroato sintetase e

diidropetorato redutase;

▸ Siíntese de via metabólica alternativa levando a

produção de dois tipos distintos de diidropteroato
redutase, sendo uma delas refratária a ação do
trimetoprim (plasmídeos).
205

SULFAS EM
GRANDES ANIMAIS
INDICAÇÕES EM BOVINOS E
PEQUENOS RUMINANTES
▸ Diarréias em bezerros e borregos
- Colibacilose
- Salmonelose
▸ Eimeriose dos bezerros (1)
▸ Sulfadimetoxina
- 50 mg/kg/dia
(até 100mg/kg/dia)
▸ Sulfadoxina
- 30mg/kg/dia
▸ (1) Sulfaguanidina
- 100mg/kg a cada 12 horas.
207

MACROLÍDEOS
 MACROLÍDEOS

Macro grande
Olideo lactona

▸Antimicrobianos com anel de lactona central

com 12 a 16 membros, quase sem ligações
duplas, nenhum átomo de nitrogênio e ligado a
duas ou mais moléculas de açúcar.
 MACROLÍDEOS
▸Classe de antimicrobianos antiga
▸Droga padrão Eritromicina
Modificações do núcleo central
macrocítico da Eritromicina

Antimicrobianos semissintéticos

Propriedades químicas, antimicrobianas e

farmacocinéticas diferentes da droga mãe
MECANISMO DE AÇÃO DOS
MACROLÍDEOS

▸ Ação bacteriostática;
▸ Bloqueio da síntese proteica bacteriana;
▸ Ligação na subunidade 50 S do ribossomo bacteriano;
▸ Impedem a transferência dos aminoácidos levados pelo RNA
transportador para a cadeia polipeptídica em formação;
▸ Inibição dos mecanismos de transpeptidação e translocação.
COMPONENTES DO GRUPO DE
INTERESSE

▸ Eritromicina
▸ Azitromicina
▸ Claritromicina
▸ Tulatromicina
▸ Em Medicina Veterinária: Tulatromicina
 ERITROMICINA
▸ 1952 culturas do fungo Streptomyces erytreus;
▸ Três componentes: Eritromicinas A, B, C Eritromicina
Básica;

▸A predominantemente ativa.
ERITROMICINA
▸ Inativada em solução ácida;
▸ VO: capsulas com envoltório de dissolução
entérica (cão*)
▹Solução: Sais insolúveis estalatode Eritromicina
ESPECTRO DE AÇÃO
Bactérias Gram positivas:
▹ Estreptococos
▹ Estafilococos
▹ Clostridios
▹ Listeria
▹ Mycoplasma
▹ Truperella pyogenes
▹ Rhodococcus equi
▹ Erysipelothrix rhusiopathiea
▹ Brucella spp.
▹ Leptospira spp.
ERITROMICINA
É um substituto natural da penicilina G

ANÁLISE CRÍTICA
ou
CAIR NA REALIDADE
RESISTÊNCIA BACTERIANA FRENTE À
ERITROMICINA

▸ Enterobactérias resistência natural

▸ Grande desenvolvimento de resistência
▹ Staphylococcus aureus
▹ outros
 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
▸ Mutações cromossômicas e/ou aquisição de
plasmídeos;
▸*principal modificação na unidade 50S do ribossomo
bacteriano;
▸ Diminuição da afinidade da eritromicina e outros
macrolídeos pelo ribossomo;
▸ Impedimento da ligação do fármaco com seu receptor.
 ERITROMICINA

*Efluxo ativo: comandado por genes cromossômicos gene

mef retirado do fármaco do interior da célula bacteriana logo
após a penetração através de mecanismo de transporte ativo
(bactérias gram positivas).
ERITROMICINA

Degradação enzimática do anel da lactona

A relevância clínica de tal mecanismo não está

claramente definida.
ABSORÇÃO

▸ VO: mucosa intestinal

▹ Prejudicada na presença de alimentos

▸ IM: dor muito intensa Não utilizada

▸ IV: flebite tromboflebite
VIA ORAL
▸ Equinos: quadro diarreico
▹ Quadro diarreico mais grave por preponderância da
flora de Clostridium difficile

▸ VO: cães
▹ Náuseas
▹ Vômitos
▹ Diarreia

▸ Não administrar aos ruminantes.

DIFUSÃO
▸ Boa difusão no tecidos e líquidos orgânicos
▸ Concentrações terapêuticas adequadas
▹ Líquido pleural
▹ Peritônio
▹ Líquido ascítico
▹ Próstata
▹ Semem
▹ Ouvido médio
▸Concentração no fígado, bile e linfa
ERITROMICINA

Não ultrapassa a BHE

(Barreira hematoencefálica)
METABOLIZAÇÃO
▸ Hepática atenção**
▹ Eliminação pela bile em forma de droga ativa e sob
forma de metabólitos

▸ Eliminação renal 2 a 5% da dose

INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES

▸ Cães:
▹ 10 a 20 mg/kg VO, a cada 8 horas

▸ Indicação:
▹ Pneumonia abscedante dos potros
▹ Rhodococcus equi
▹ Cuidados
TULATROMICINA

▸Macrolídeo semissintético
▸Uso apenas em Medicina Veterinária
TULATROMICINA

Espectro de ação
▸Mannheymia haemolytica
▸Pasteurella multocida
▸Haemophilus somni
▸A. pleupneumoniae
▸Haemophulus parasuis Suínos
▸Bordetella bronchiseptica
 ABSORÇÃO
▸ Rápida no local da injeção
▸ Ampla distribuição tecidual
▸ Excreção lenta manutenção da concentração pulmonar
elevada de 25 a 180 vezes superior a concentração sérica
▸ Meia vida 90 horas
▸ 180 horas de ação 7 dias e meio
 EFEITOS ADVERSOS

▸ Dor e irritação no local da injeção

▸ Avaliados apenas para bovinos e suínos
DOSE E VIA DE APLICAÇÃO

▸ Ruminantes
▹ 2,5 mg/kg SC, dose única
▸ Suínos
▹ 2,5 mg/kg IM, dose única

**Análise crítica
 INDICAÇÕES

▸ Bovinos ▸ Suínos
 Doenças respiratórias  Doenças respiratórias
 Mannheymia haemolytica  A. pleuropneumoniae
 Pasteurella multocida  B. bronchiseptica
 H. parasuis
 Haemophilus somni
 outros
 APRESENTAÇÃO COMERCIAL

▸ Draxxin® (Tulatromicina injetável)

Zoetris – Pfizer

Frasco com 50 ml – 100 mg/ml

R$ 369,00 parcelamento
R$ 350,55 à vista

Fonte: Domínio Público.

 TULATROMICINA

▸ Vaca de 400 kg
2,5 mg/kg 1 g ou 10 ml

Aproximadamente R$ 70,00

*Análise Crítica
TULATROMICINA

▸ Bezerro de 80 Kg
2,5 mg/kg 200 mg

R$ 14,00

*Análise Crítica
SUÍNOS
AZITROMICINA
▸Desenvolvida a partir de modificações em laboratório
na molécula de eritromicina

▸1986

▸Espectro de ação mais amplo gram negativos

▸Melhor tolerância
ESPECTRO DE AÇÃO
▸Streptococcus spp.
▸Staphylococcus spp.
▸Rhodococcus equi
▸Pasteurella multocida
▸Campylobacter spp.
▸Bordetella bronchiseptica
NATURALMENTE RESISTENTES

▸ Klebsiella pneumoniae
▸ Proteus spp.
▸ Pseudomonas aeruginosa
AZITROMICINA

▸ Estável em pH ácido – VO
▸ Concentração tecidual – 10 a 15 vezes
superior a plasmática
DIFUSÃO E CONCENTRAÇÃO

▸ Amígdalas
▸ Peritônio
▸ Brônquios ▸ Fígado
▸ Seios da face ▸ Ovário
▸ Secreções do aparelho respiratório ▸ Útero e trompas
▸ Próstata
▸ Pulmões
▸ Rins
▸ Músculos
AZITROMICINA
▸ Meia vida 14 a 20 horas ( espécie humana)
▸ Eliminação:
▹ Mucosa entérica – fezes
▹ Urinária – 6%

▸ Baixa metabolização
▹ Hepática similar a eritromicina
AZITROMICINA
▸ Dose Terapêutica:

10 mg/kg VO, a cada 24 horas

INDICAÇÕES CLÍNICAS
▸ Equinos
▹ Pneumonia abscedante dos potros
▹ Rhodococcus equi
GATOS
▸ Complexo respiratório felino
▸ Sinusite
▸ Pneumonias
CÃES
▸ Sinusites
▸ Traqueobronquite Infecciosa Canina
▸ Pneumonias
▸ Prostatites
▸ Nefrites – Piolonefrites
▸ Prostatite
CLARITROMICINA
▸ Derivado semissintético da Eritromicina
▸ 1984
▸ Absorção VO – estável em meio ácido
▸ Níveis séricos prolongados
DIFUSÃO
▸ Elevadas concentrações
▹ Pulmões
▹ Seios da face
▹ Mucosa nasal
▹ Amígdalas
▹ Pele
▹ Fígado
▹ Vias urinárias
▹ Neutrófilos
▹ Macrófagos
CLARITROMICINA

▸Excreção renal principal

▸Meia vida plasmática 12 horas

INDICAÇÕES CLÍNICAS
▸ Caninos:
▹ Infecções respiratórias
▹ Infecções do seio da face
▹ Traqueobronquite Infecciosa Canina
▹ Dermatites

* ANÁLISE CRÍTICA
EQUINOS

▸ Pneumonia Abscedante dos potros

▹ Rhodococcus equi
DOSE

10 mg/kg VO, a cada 12 horas

 RIFAMPICINAS
▸ Classe de antimicrobianos semissintéticos
derivados da Rifampicina B extraída de culturas
do fungo Streptomyces mediterranei – 1959
▹ Rifamicina SV
▹ Rifampicina
 RIFAMPICINA
▸ Principal utilização Tuberculose
▸ Ação efetiva frente ao Mycobacterium
tuberculosis
▸ Medicina Veterinária:
▹ Ação efetiva contra Rhodococcus equi
RIFAMPICINA
▸ Absorção: VO em jejum ▸ Difusão
▹ Rápida: biodispinobilidade de 100% ▹ Pulmão
▹ Fígado
▹ Rins
▹ Ossos
▹ Pele 0
▹ Aparelho digestivo
▹ Suor
▹ Lagrima
▹ Liquido ascítico
▹ Liquido pleural
RIFAMPICINA
▸ Excelente penetração:
▹ Granulosos tuberculosos
▹ Abscessos por Rhodococcus equi
 MECANISMO DE AÇÃO

▸ Inibição da síntese de RNA por ligação com

RNA-polimerase;
▸ Impedem a formação de RNA mensageiro, RNA
transportador e RNA ribossômico;
▸ Não atua na RNA polimerase de mamíferos.
METABOLIZAÇÃO
▸ Hepática – parcial

▸ Eliminação biliar – 60 a 80% da dose, alcança

concentrações elevadas

▸ Eliminação renal – quase irrisória

RIFAMPICINA
▸ Meia vida: 3 horas
MAS...
*Concentração nos granulomas e abscessos
LOGO...

▸ Dose: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA

▸ Associação:
▹ ERITROMICINA: 20 mg/kg VO, a cada 8 horas
▹ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, cada 8 horas
▹ Durante 21 dias
 TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA

▸ AZITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 24 horas

▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
▸ Durante 21 dias
 TRATAMENTO DA RHODOCOCOSE
EQUINA

▸ CLARITROMICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas

▸ RIFAMPICINA: 10 mg/kg VO, a cada 12 horas
▸ Durante 21 dias
▸ SELON e LONG: consideram este o tratamento
mais eficaz
262

METRONIDAZOL
263

METRONIDAZOL
 Primeiro 5-nitroimidazólico utilizado na
terapêutica humana em 1959 e até hoje é o
principal representante do grupo;
 Foi de notável resultado no tratamento da
tricomoníase humana (até então um processo
complicado...);
 1962 – descoberta sua ação contra bactérias
anaeróbicas.
264

METRONIDAZOL
Elevada potência e ação
 Peptococcus;
 Peptostreptococcus;
 Clostridium spp.;
 Clostridium diffcicile;
 Bacterioides fragilis.
265

METRONIDAZOL

É de base um antimicrobiano contra protozoários.

 Trichomonas vaginalis;
 Giardia spp.;
 Balantidium coli.
266

METRONIDAZOL
Trichomonas foetus
 Não mais utilizado;
 Custo;
 Inapetência;
 Diarréia;
 Ineficácia – existem opções melhores.
267

MECANISMO DE AÇÃO
 Bactericida;
 Sofre redução intracelular;
 Originam-se produtos intermediários;
 Estes ligam-se ao DNA bacteriano;
 Formação de complexos;
 Inibição da replicação do DNA bacteriano;
 Ocorre inativação do DNA;
 Consequente impedimento de sínteses enzimáticas;
 Morte da célula bacteriana;
 Ocorre apenas nas bactérias anaeróbicas.
* (o mesmo ocorre com protozoários).
268

ABSORÇÃO

 Rápida – IV /VO / Retal;

 Biodisponibilidade de 90 a 95% da
dose;
 Via retal – 60 a 70%.
269

DISTRIBUIÇÃO

 Líquidos e tecidos orgânicos;

 Líquido cefalorraquidiano;
 Leite materno*
 Suco gástrico;
 Ossos.
270

MEIA VIDA
 7 a 10 horas.

METABOLIZAÇÃO
 Hepática;
 Eliminado por via biliar e por via urinaria;
 Principalmente metabólito – hidroxi-metronidazol.
* É ativo contra bactérias anaeróbicas.
271

METRONIDAZOL
Pacientes hepatopatas
 Acúmulo da droga;
 Efeitos de neurotoxicidade central
 Distúrbios mentais.
272

METRONIDAZOL
Efeitos Colaterais Indesejáveis na espécie Humana
 Naúseas;
 Dor abdominal;
 Anorexia;
 Cefaléia;
 Gosto metálico desagradável na boca;
Doses elevadas por tempo prolongado
 Neuropatias – parestesias - Reversíveis com a suspensão da droga.
273

METRONIDAZOL
Mulheres Lactantes (Nutrizes)
 Não deve ser utilizado

 Leite com gosto desagradável;

 Alterações na microbiota intestinal do lactante.
274

METRONIDAZOL
MAS...
Metronizadol é álcool.
 Vômitos intensos;
 Congestão generalizada;
 Cefaléia;
 Confusão mental;
 Estado psicótico;
 Morte.
275

METRONIDAZOL
Efeitos adversos em Medicina Veterinária
 Cães
- Oxidação
 Droga metabolizada no fígado
- Conjugação
* Meia via: 8 horas

 Vômitos
 Neutropenia
 Hepatotoxicidade
276

METRONIDAZOL
Efeitos adversos em Medicina Veterinária
 Cães
 Sintomas • convulsões;
• rotação de cabeça;
nervosos: • desvio de cabeça;
• quedas;
• paresia;
• ataxia;
• nistagmo vertical;
• tremores musculares;
• rigidez muscular
277

SUSPENSÃO DO TRATAMENTO

 recuperação em 1 a 2 semanas;
 uso de benzodiazepina – ajuda na recuperação;
 benzodiazepina reverte competitivamente a ligação
do metronidazol no receptor do GABA.
278

METRONIDAZOL
Ligação com receptores GABAenérgicos
 GABA é um neurotransmissor inibitório;
 estudo em camundongos:  Maiores concentrações de metronidazol;
 Células do córtex cerebelar;
 Hipocampo.

* Ligação com RNA neural e inibição da síntese proteíca.

279

METRONIDAZOL – EQUINOS
 ocorre mais raramente;
 15 mg/kg – IV – descrição de um caso;
 12 dias de tratamento – associado ainda com PENICILINA e GENTAMICINA.

 ataxia;
 nistagmo;
desvio lateral da cabeça;
déficit próprioceptivo;
 agitação;
 agressividade.
Fonte: Domínio Público.
280

METRONIDAZOL

 Considerado carcinogêgico para animais de laboratório e mutagênico;

 EUA, Canadá, União Européia – uso proibido em animais de produção;

 Utilizados em humanos sem relatos de ser carcinogênico.
281

METRONIDAZOL
UTILIZAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA
 Infecções causadas por anaeróbicos;
 Enterocoite clostridiana em equinos;
 Estomatite bacteriana em cães;
 Periodontite em cães;
 Giardíase em cães.

* Doenças inflamatórias intestinais em cães.

- Inibe a adesão de leucócitos às células endoteliais nas vênulas pós-capilares.
* Controle pré-cirúrgico de fístula peri-anal.
282

METRONIDAZOL
UTILIZAÇÃO ANTERIORES

 Tricomonose bovina
Aborto bovino - Trichomonas foetus

* Deixou de ser utilizado!

Trichomonas foetus
283

METRONIDAZOL
DOSE TERAPÊUTICA (IV / VO)

 Giardíase em cães: 25 mg/kg acada 12 horas, durante 5 a 7 dias;

 Infecções anaeróbicas graves como peritonite: 25 a 50 mg/kg a cada 12 horas*;
*(grande risco de neurotoxicidade)

 Doenças intestinais inflamatórias: 10 a 20 mg/kg a cada 12 horas.

284

METRONIDAZOL
MI – MOLÉSTIAS INFECCIOSAS

 IV – 15 mg/kg a cada 12 horas;

 VO – 20 mg/kg a cada 12 horas.
285

OBRIGADO!
Profº Antonio Carlos Paes
acpaesmi@fmvz.unesp.br