TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

SERT (5-HTTR ou SLC6A4) é um transportador de influxo.

5-HTTLPR (SERTPR ou rs4795541)

Variação genética mais estudada no SERT.

Esta variante, sem qualquer terapêutica, pode estar associada com a tendência
para a depressão.

Corresponde a polimorfismo indel criado pela deleção ou inserção de 44pb no promotor

do gene; ocorre em variantes curtas (alelo curto, s, sem os nucleótidos) e longas (alelo
longo, l, com os nucleótidos extra).

A variante curta reduz a eficiência transcripcional do promotor do gene

Produção diminuída do transportador 5-HTTR na membrana do
neurónio
Mecanismo deficiente de recaptação de serotonina (5-HT)

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Polimorfismo VNTR é o segundo polimorfismo mais estudado; pode existir um número

variável de repetições de um conjunto de 17pb.

STin2 – Polimorfismo VNTR (variable number tandem repeat) no segundo

intrão.
10-repeat e 12-repeat
 Alelos mais comuns (em todas as etnias)
 Alelo 12 é considerado referência
9-repeat
 Alelo menos comum (Europeus e Africanos)
 Apesar de ser o menos comum, é o mais frequente
11-repeat
 Alelo raro (Africanos Subsaarianos)

Outro polimorfismo no promotor do transportador corresponde a uma deleção de

381pb.

O fator de transcrição AP1 existe em maior concentração em situações de stress a que a

célula é submetida.

Serretti et al (2006), com base em três estudos farmacogenómicos incluindo 548 doentes
tratados com diferentes ISRS, verificou que os homozigóticos alelo longo (L/L)
mostraram uma melhor resposta à terapêutica e que este efeito era independente das
variáveis demográficas e clínicas, embora não sendo uniforme ao longo das amostras.

No entanto, um estudo efetuado com indivíduos americanos de diferentes etnias

verificou que existia uma variabilidade estatisticamente significativa na frequência do
alelo longo em amostras de indivíduos Afro-americanos comparativamente com os
Americanos de descendência Europeia.

Foi realizado um estudo da sertralina em pacientes idosos, predominantemente

caucasianos, com depressão major.

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Foi definida a resposta a cada tempo e avaliada segundo uma diferença significativa na
resposta entre os grupos LL e SL/SS. Foi encontrada uma associação direta testando um
polimorfismo funcional para o efeito na resposta.

Neste gráfico, relativamente ao grupo

que recebeu sertralina, está presente a
percentagem de indivíduos que
responderam ao fármaco segundo o
genótipo do polimorfismo 5-HTTLPR.

Os genótipos L/L respondem mais rapidamente ao tratamento com sertralina.

No gráfico estão representadas as

percentagens de respostas segundo o
genótipo, quando administrado um
placebo.

A diferença no tempo de resposta ao

placebo não é significativa.

O polimorfismo 5-HTTLPR está repetidamente associado com a resposta a ISRS em

indivíduos de origem Europeia; é geralmente aceite que aqueles que são L/L respondem
melhor.

A depressão é uma doença heterogénea

Uma variação genética no transportador da serotonina está envolvida na remissão clínica

dos episódios de depressão major após doze semanas de tratamento com citalopram.

O alelo curto do polimorfismo 5-HTTLPR pode identificar doentes em risco de

desenvolver insónia ou agitação após tratamento com fluoxetina.

Os indivíduos homozigóticos para o alelo longo do polimorfismo mostram uma resposta

significativamente mais rápida ao tratamento com sertralina ou paroxetina.

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Foi também demonstrado que a ausência do genótipo LL está relacionada com a falha
terapêutica em 83,3% dos casos.

FLUOXETINA E SERTRALINA

O metabolito ativo da fluoxetina é a norfluoxetina, ao passo que o metabolito ativo da

sertralina é a desmetilsertralina.

Num estudo efetuado com indivíduos coreanos diagnosticados com depressão major,
aqueles que tinham o genótipo S/S do polimorfismo 5-HTTLPR responderam melhor ao
tratamento comparando com o alelo longo.

No entanto, esta descoberta é diferente do documentado; na literatura, a melhor resposta

é em doentes de origem europeia com alelo longo.

Existe alguma variabilidade na classificação dos alelos no estudo coreano – não

existe explicação consensual para esta diferença

Os indivíduos homozigóticos para o alelo 12-repeat (polimorfismo STin2) tiveram uma

taxa de resposta de 69% comparando com uma resposta de apenas 9% em indivíduos que
não tinham este genótipo.

Num estudo com 64, envolvendo os polimorfismos 5-HTTLPR e STin2 e apenas a

sertralina, não foram encontradas diferenças significativas na resposta terapêutica para os
genótipos S/S, L/L, S/L e para 9/10, 10/10, 9/12, 10/12 e 12/12.

FLUVOXAMINA E PAROXETINA

5-HTTLPR

Um estudo efetuado em 81 japoneses comparou os resultados terapêuticos dos ISRS,

Avaliaram-se os sintomas depressivos e chegou-se à conclusão que:

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Na presença do alelo longo, existe maior percentagem de redução no total dos

sintomas depressivos (ansiedade somática) comparando com os S/S
A paroxetina é significativamente mais efetiva que a fluvoxamina nos indivíduos
S/S, mas não nos S/L

Estes resultados sugerem que um teste genético pode ser útil na investigação da eficácia
dos dois fármacos.

Num estudo que incluiu indivíduos com sintomas psicóticos, indivíduos S/S
responderam pior ao tratamento com fluvoxamina do que os indivíduos que eram S/L ou
L/L.

Num estudo de replicação em indivíduos italianos com sintomas depressivos severos, o

genótipo S/S também respondeu pior ao tratamento. No entanto, num estudo coreano
chegou-se à conclusão oposta, em que a presença do alelo curto estava relacionada com
melhor resposta.

Diferenças entre os estudos tornam praticamente impossível atribuir uma causa

específica para estas discordâncias
Quantificação dos efeitos gene/fármaco: genótipo específico mais vários fatores
Replicabilidade – os estudos farmacogenómicos e genómicos devem ser
efetuados de forma idêntica, recorrendo, no mínimo, a duas populações
distintas

5-HTTLPR e STin2

Foi realizado um estudo de associação com 130 doentes, utilizando paroxetina durante
seis semanas.

O genótipo S/S mostrou uma melhor resposta ao tratamento comparando com os

genótipos S/L e L/L a partir da quarta semana de tratamento. No grupo sem resposta ao
tratamento prevalecia o haplótipo S/L.

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TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

Foram identificados fatores genéticos associados ao tratamento com paroxetina na

depressão major: os polimorfismos 5-HTTLPR e STin2 estão em desequilíbrio de linkage
na população em estudo.

CITALOPRAM

Este fármaco consiste numa mistura racémica de R- e S-citalopram.

5-HTTLPR

Arias et al (2003) concluiu, com elevada significância estatística, que os indivíduos

portadores do alelo curto (S/S) tinham menor taxa de remissão de sintomas do que os
indivíduos portadores de outros genótipos.

5-HTTLPR e STin2

Num estudo com uma amostra STAR*D, verificou-se que os indivíduos caucasianos não
hispânicos com o genótipo L/L apresentaram maior probabilidade de resposta
terapêutica.

Cerca de 76% dos indivíduos L/L e *9/*12 tiveram uma remissão completa da sua
condição clínica após medicação.

ESCITALOPRAM

Este fármaco consiste apenas no isómero ativo do citalopram, o S-citalopram. Liga-se ao

centro ativo do recetor da serotonina, assim como ao local alostérico, o que aumenta
significativamente a eficácia na inibição da recaptação da serotonina.

Foi realizado um estudo acerca do impacto do 5-HTTLPR e um SNP funcional rs25531

nos resultados do tratamento com escitalopram.

Amostra: 135 doentes com depressão major (68% mulheres)

Escitalopram 10-20mg/dia durante 12 semanas

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TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

Não existem associações significativas entre o polimorfismo 5-HTTLPR e a taxa de

resposta ou alteração dos sintomas depressivos durante o tratamento com escitalopram.

Todavia, ficou demonstrado que os doentes portadores do alelo curto do 5-HTTLPR

podem estar em risco de sofrer alguns efeitos adversos, como cefaleias, induzidos pelo
escitalopram.

Recentemente, dois subtipos do alelo longo foram descritos, onde a variante L com uma
adenosina no SNP rs25531 (La) tem maior atividade que a variante L com uma guanina
no mesmo SNP (Lg). Anteriormente, o SNP rs25531 foi associado com os resultados do
tratamento com fluoxetina; todavia, não foram encontradas associações entre este SNP e
a remissão à depressão em doentes que recebiam citalopram. Mesmo assim, o estudo
STAR*D mostrou que os indivíduos portadores dos alelos de baixa expressão S ou Lg
estavam em maior risco de sofrerem efeitos adversos ao citalopram.

O SNP rs2020933 está localizado no primeiro intrão e corresponde a um substituição

T>A, contribuindo para a variação na expressão do transportador da serotonina. Este
SNP está em desequilíbrio de linkage com o polimorfismo 5-HTTLPR; a adição do SNP
ao modelo permitiu uma melhoria na predição da resposta ao antidepressivo. O alelo T,
que existe em maior frequência, está associado com a melhor resposta ao escitalopram e
não foi registada nenhuma interação com o género (masculino ou feminino). Como o
alelo A existe numa frequência reduzida, apenas uma pequena proporção na variação no
5-HTTLPR é partilhada com o SNP rs2020933.

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ISRS E O POLIMORFISMO 5-HTTLPR

Foi realizada uma meta-análise, ou seja, reuniu-se uma coletânea de artigos provenientes
da literatura e analisaram-se os resultados desses estudos relativamente às diferentes
respostas ao tratamento com ISRS e o polimorfismo 5-HTTLPR. Enquanto que alguns
estudos relacionam o alelo curto com melhor resposta ao tratamento, outros dizem que é
o alelo longo que está associado com melhor eficácia do tratamento; existem ainda
estudos que afirmam que não existe qualquer associação entre o polimorfismo e a eficácia
terapêutica.

Apesar da grande heterogeneidade de resultados, é atualmente aceite que existe uma

associação positiva do alelo longo com a resposta; quando tal não acontece, considera-se
que é uma exceção.

Resposta

Comparação dos indivíduos S/S com todos os outros, segundo vários estudos.

NOTA: s/s 56/68  dos 68 indivíduos com o genótipo s/s, 56 respondem ao tratamento

Os autores fizeram um balanço dos diferentes OR obtidos nos vários estudos e a maior
parte dos estudos obtém um resultado favorável à resposta terapêutica nos indivíduos L/L
e S/L.

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Remissão da depressão

Existe uma associação positiva da remissão da depressão na presença do alelo longo.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Os efeitos secundários são a principal causa de descontinuação do tratamento.

5-HTTLPR

Hu et al (2007) investigou indivíduos com depressão major e tratados com citalopram

para determinar a existência de uma relação entre o genótipo e o desenvolvimento de
efeitos secundários gastrointestinais.

O alelo longo, relacionado com um aumento de transcrição, leva a níveis superiores do

transportador da serotonina no cérebro e noutros tecidos, o que se traduz numa
diminuição dos efeitos secundários.

Numa publicação mais antiga do mesmo grupo de investigadores, concluíram que

em caucasianos homozigóticos para o alelo longo e com cópias do alelo adenina
do SNP rs25531, a presença de sintomas gastrointestinais é pequena.

Num outro estudo efetuado em doentes geriátricos diagnosticados com depressão major e
medicados com paroxetina, encontrou-se a associação do genótipo S/S com efeitos
secundários ao tratamento; isto traduz-se na maior propensão à descontinuação da
participação no estudo devido à grande percentagem de efeitos secundários (distúrbios
gastrointestinais, fadiga, agitação, sudação e mal-estar).

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5HTTLPR e STin2

Um pequeno estudo alemão de doentes psiquiátricos em regime de internamento

encontrou associações entre efeitos secundários e estas duas variantes.

A associação do genótipo é mais visível com os efeitos adversos do que com a resposta ao
tratamento.

Ideação suicida

Apesar de não existirem provas conclusivas da influência dos ISRS, foi identificada uma
associação entre o facto de ser S/S para o 5-HTTLPR e desenvolver ideação suicida.

Rhimer et al (2011) defende que os antidepressivos não causam em si comportamentos

suicidas, mas podem piorar a depressão major de tal modo que podem induzir o doente a
cometer suicídio.

Os efeitos do polimorfismo 5-HTTLPR podem ser mediados através de efeitos

completos e indiretos

O sistema serotoninérgico modula processos afetivos, cognitivos e comportamentais. O

gene do transportador da serotonina tem estado associado com muitos comportamentos
humanos, normais e patológicos.

O polimorfismo de inserção/deleção 5-HTTLPR influencia as características pessoais

relacionadas com ansiedade e influencia os distúrbios de ansiedade; nos distúrbios de
humor, foram demonstradas algumas influências na idade de início da doença,
periodicidade, recorrência, evolução rápida, resposta a antidepressivos e reação depressiva
a eventos stressantes na vida do indivíduo. Outras características também foram

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TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

correlacionadas com as variantes ao polimorfismo: distúrbios psicossomáticos, suicídio,

alcoolismo, fumar, transtornos alimentares, distúrbio hiperativo com défice de atenção e
autismo.

Parece assim que as variantes no gene SERT modulam um vasto intervalo de aspetos em
indivíduos normais e afetados, muitos dos quais são devido a correlações indiretas entre
características humanas.

Influência genética (polimorfismo 5-HTTLPR) na resposta ao stress

Estudos em genética comportamental documentam que o risco de depressão após um

evento stressante é elevado entre pessoas que estão em maior risco genético e é menor
entre pessoas com menor risco genético.

No estudo “Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the

5-HTT gene” (2003), o polimorfismo 5-HTTLPR foi usado para caracterizar a
vulnerabilidade genética à depressão e para testar se as variações no gene 5-HTT moderam
a influência do stress na vida na depressão.

Evidências de uma associação entre a presença do alelo curto da variante e a depressão

são inconclusivas. Apesar de o gene do transportador da serotonina não estar diretamente
associado com a depressão, pode moderar a resposta serotoninérgica ao stress.

Imagens neurológicas do cérebro humano sugerem que a resposta ao stress é mediada

pelas variações no polimorfismo 5-HTTLPR.

Humanos com uma ou duas cópias do alelo S

exibem maior atividade da amígdala cerebelosa
aquando de estímulos ao medo comparando
com indivíduos homozigóticos para o alelo L.

Os indivíduos portadores do alelo S sofrem um

aumento de sintomas depressivos com o
aumento de eventos stressantes.

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TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

Os indivíduos portadores das variantes de baixa atividade do 5-HTTLPR estão em maior

risco de desenvolver depressão major quando expostos a stress severo e mostram um
aumento da concentração do cortisol em resposta a stressores psicossociais. No entanto,
não é claro como é que a baixa expressão, quando comparada com expressão elevada do
5-HTTLPR, leva ao aumento das respostas com cortisol.

A ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) por exemplo em resposta a um

fator de stress leva à secreção de cortisol. A secreção basal de cortisol sege um ciclo diurno
com valores mais elevados de manha cedo e valores mais baixos à noite. A resposta de
cortisol ao acordar (cortisol awakening response – CAR) é uma característica distinta da
atividade do eixo HPA; acordar de manhã provoca um aumento de 50-75% dos níveis de
cortisol plasmáticos. O funcionamento do eixo HPA em reposta a stressores psicossociais
e ao acordar parecem estar relacionados.

A serotonina está envolvida na adaptação ao stress e regula as respostas automáticas e

endócrinas ao stress. A neurotransmissão serotoninérgica pode facilitar e inibir o eixo
HPA. Em geral, o stress aumenta a saída de serotonina e, em resposta, o sistema
serotoninérgico influencia a secreção de corticosteroides.

No estudo “Prefrontal serotonin transporter availability is positively associated with the

cortisol awakening response” (2011), os investigadores investigaram a relação entre a
resposta do cortisol ao acordar com a ligação do SERT nas regiões do cérebro
consideradas relevantes para modificar a resposta do cortisol ao acordar.

Os resultados sugerem que os portadores dos

alelos S ou Lg exigem maiores respostas do eixo
HPA ao acordar relativamente aos portadores
La. Os indivíduos de baixa expressão das
variantes do 5-HTTLPR mostram respostas de
cortisol mais elevadas quando expostos a stress
psicossocial.

A exposição aos glucocorticoides pode levar a mais níveis da proteína SERT e leva a
maior ligação cortical do SERT. Os níveis de serotonina no córtex pré-frontal mediano
são críticos para a cessação do stress comportamental e medo. Baixa ligação do SERT não
caracteriza, per si, os indivíduos que são vulneráveis ao stress.

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TEMA 5 GENE QUE CODIFICA O TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)

O polimorfismo 5-HTTLPR pode influenciar a flexibilidade da adaptação do SERT a

duros desafios ambientais na vida adulta.

Uma resposta de cortisol ao acordar elevada é um fator de risco para desenvolvimento da

depressão major; excreção elevada de cortisol é um marcador de alto risco para recaídas à
depressão.

A associação entre a disponibilidade pré-frontal de SERT e a atividade do eixo HPA pode

ser crítica para o risco de desenvolver depressão e para a probabilidade de se manter
saudável após remissão.

Associação das variantes do transportador da serotonina com a etiologia de diversos

distúrbios neuropsiquiátricos

Distúrbio bipolar afetivo (5-HTTLPR, alelo S)

Autismo (5-HTTLPR, alelo S, apenas em famílias dos EUA)
Alcoolismo e outras toxicodependências (5-HTTLPR, alelo S)
Esquizofrenia (STin2)
Depressão, ansiedade
Distúrbio compulsivo-obsessivo (5-HTTLPR, alelo L)
Distúrbio hiperativo com défice de atenção (5-HTTLPR, alelo L)
Outros distúrbios:
Síndrome de morte súbita infantil
Enxaquecas em mulheres europeias
Doenças musculosqueléticas
Enfarte do miocárdio (5-HTTLPR, alelo S é protetor em retardar a idade
de início e o genótipo L/L está associado com maior risco de enfarte)

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