TEMA 5 GENES DE RECETORES DA SEROTONINA (HRT)

GENE DO RECETOR DE SEROTONINA 1A (HRT1A)

O recetor de serotonina 1A é um recetor acoplado a uma proteína G localizado pré e pós-

sinapse e vastamente distribuído em regiões que recebem sinais serotoninérgicos a partir
dos núcleos da rafe. Este recetor também funciona como o autorrecetor predominante do
núcleos da rafe, reduzindo a quantidade de serotonina libertada por cada potencial de
ação e a síntese de neurotransmissor e, por consequência, reduz a atividade
serotoninérgica nas suas áreas de projeção.

A distribuição dos recetores HTR1A no cérebro é consistente com o conhecimento de

que desempenham um papel importante na regulação emocional e cognitiva.

É o gene alvo de investigação científica na área da terapêutica com antidepressivos.

As variações no HTR1A estão associadas com desordens de humor, comportamento

suicida e variações na resposta aos antidepressivos.

Polimorfismo rs6295 (-1019C>G)

Este é o polimorfismo mais investigado relativamente à sua influência na resposta aos

antidepressivos.

Está localizado na região do promotor do gene; de uma forma geral, os indivíduos CC

apresentam melhor resposta ao tratamento do que os indivíduos CG e GG.

O alelo G está associado com aumento da expressão do recetor e está também associado a
um risco elevado de desenvolvimento de depressão major, ideação suicida e a pior
resposta aos antidepressivos.

HTR1A na terapêutica com ISRS

rs6295 e rs1800042

Num estudo efetuado em 222 doentes Chineses medicados com fluoxetina conclui-se que
os indivíduos CC para o polimorfismo rs6295 e com o alelo rs1800042 (Gly272Asp)
tinham melhor resposta ao tratamento.

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Esta associação positiva apenas era significativa para o sexo feminino – interação com o
género.

rs6295 e 5-HTTLPR

Arias et al (2005) encontrou uma associação positiva em 130 espanhóis tratados com
citalopram, em que os indivíduos homozigóticos para as sequências referência CC e L/L
(rs6295 e 5-HTTLPR, respetivamente) tinham melhor resposta terapêutica que os
portadores dos genótipos GG e S/S.

Os indivíduos GG e S/S tinham baixa taxa de remissão, sendo sugerido o tratamento

com antidepressivos alternativos.

GENE DO RECETOR DE SEROTONINA 1B (HTR1B)

Diversos polimorfismos foram associados ao HTR1B e ao seu envolvimento em diversas

desordens psiquiátricas.

Existem evidências em como o incomum missense T371G (Phe124Cys) e o polimorfismo

comum na região promotora A-161T podem exibir efeitos funcionais, assim como o
polimorfismo G861C (ou mais provável seja uma variante em desequilíbrio de linkage
com o G861C).

De dezoito estudos caso controlo em populações acerca da relação do HTR1B com

diversos distúrbios, observou-se que existem evidências de associação do polimorfismo
G861C com:

Alcoolismo antissocial nos finlandeses

Alcoolismo na presença da ALDH2 inativa nos japoneses
Historial de tentativas de suicídio em doentes euro-americanos com distúrbios de
personalidade

Uma dessensibilização progressiva dos recetores HTR1A e HTR1B acompanha o atraso

no início da resposta aos antidepressivos; variações na expressão génica podem afetar a
resposta.

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Um estudo recente em duas amostras STAR*D (12 semanas) obteve evidências do

envolvimento de várias variantes genéticas individuais e em interação.

A atividade transcripcional aumentada dos recetores HTR1A e HTR1B leva à

dessensibilização.

GENE DO RECETOR DE SEROTONINA 2 (HTR2A)

Estudos pós-morte sugerem que o número de recetores 5-HTR2A é maior no córtex

frontal.

Estudos recentes demonstraram que o recetor 5-HTR2A pode mediar os efeitos dos
antidepressivos. Um outro estudo demonstrou que a densidade destes recetores diminuiu
após tratamento. Um estudo sugere que um polimorfismo no gene do 5-HTR2A está
primariamente associado com pensamentos suicidas em doentes com depressão severa. A
administração crónica de inibidores da monoamina oxidase resultam em desregulação do
5-HTR2A e os ISRS têm estado associados com uma diminuição da capacidade de
resposta dos recetores da serotonina.

Têm sido descritos dois polimorfismos comuns para este gene. Um deles é o 102T/C, o
qual está localizado na região não codificante e não altera a sequência de aminoácidos,
mas foi demonstrado que está em desequilíbrio de linkage absoluto com o outro
polimorfismo, -1438A/G, localizado na região promotora.

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O polimorfismo -1438A/G tem sido associado com doença bipolar, anorexia nervosa e
distúrbios de humor. Recentemente foi relatada uma associação positiva entre o
polimorfismo -1438A/G e depressão major numa população coreana.

GENES DOS RECETORES DE SEROTONINA 3A E 3B (HTR3A & HTR3B)

Estes recetores são expressos ao longo do sistema nervoso central e periférico, mediando
várias funções fisiológicas.

Existem poucos estudos relativamente à resposta clínica aos ISRS. Os estudos focados nos
efeitos gastrointestinais dos ISRS não demonstraram evidências de associação com vários
polimorfismos.