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13
Farmacologia
Serotoninérgicadae Neurotransmissão
Adrenérgica Central
INTRODUÇÃO pacientes
em estadobipolares passam
deprimido, períodos
e a taxa significativos
de mortalidade dode sua vida
transtorno
decorre, primariamente, dos impulsos suicidas. O TDM pode
Este capítulo introduz o neurotransmissor serotonina (5- ocorrer como doença isolada ou pode ser precipitado por outras
hidroxitriptamina ou 5-HT), que constitui o alvo de muitos dos doenças, como acidente vascular cerebral, demência, diabetes,
fármacos utilizados no tratamento da depressão. Muitas des- câncer e coronariopatia. Embora exista uma certa predisposi-
sas medicações antidepressivas também afetam a neurotrans- ção genética ao TDM, acredita-se que ambientes estressantes
missão da norepinefrina (NE); acredita-se que ambas as vias ou a ocorrência de doença possam desencadear um TDM na
de neurotransmissores sejam essenciais para a modulação do ausência de vulnerabilidade genética. O envelhecimento e a
humor. São também discutidos os diferentes mecanismos pelos aterosclerose microvascular cerebral também estão associados
quais os fármacos podem alterar a sinalização da serotonina e à depressão de início tardio no indivíduo idoso. Além dos fato-
da norepinefrina. Embora muitos dos fármacos apresentados res genéticos e ambientais desencadeantes, muitas classes de
atuem como antidepressivos e hipnóticos, outros medicamentos drogas podem exacerbar a depressão.
incluídos nesse grupo farmacológico constituem tratamentos Tanto o TDM quanto o TABP constituem causas importantes
efetivos para a enxaqueca e a síndrome do intestino irritável. de morbidade no mundo inteiro, resultando em perda da produ-
O lítio e outros fármacos utilizados no tratamento do transtorno tividade e uso considerável de recursos médicos. O transtorno
afetivo bipolar também são discutidos de modo sucinto. afetivo está associado a um risco aumentado de suicídio; as
Os transtornos do humor maiores são definidos pela pre- taxas de suicídio cometido são estimadas em até 15% entre
sença de episódios depressivos e/ou maníacos. Os pacientes pacientes não tratados. Na maioria dos casos de suicídio, o
que sofreram pelo menos um episódio maníaco, com ou sem paciente tinha sido examinado por um médico (não necessaria-
história adicional de episódios depressivos, apresentam trans- mente um psiquiatra) menos de 1 mês antes do suicídio.
torno afetivo bipolar (TABP), enquanto aqueles com episó-
dios depressivos recorrentes, sem nenhuma história de mania,
sofrem de transtorno depressivo maior (TDM). A prevalência n Caso
do TDM durante a vida é de cerca de 17%, enquanto a do
TABP é de 1 a 2%. Existe um risco hereditário particularmen- Mary R., de 27 anos de idade, é uma funcionária que procura o seu
te forte de TABP, embora os fatores ambientais sejam, com médico, o Dr. Lee, devido a uma perda de peso de 8 kg ocorrida
freqüência, deflagradores dos episódios maníacos ou depres- nos últimos 2 meses. A Sra. R lamenta-se de que vem sendo ator-
sivos. Embora a mania seja uma característica do TABP, os mentada por sentimentos quase constantes de tristeza e por uma
sensação de desamparo e inadequação no trabalho. Sente-se tão presentes no espaço extracelular, estabelecendo gradientes de
mal que não consegue ter uma boa noite de sono há mais de um concentração de neurotransmissor nas áreas de projeção das
mês. Não sente mais prazer na vida e, recentemente, ficou assus- varicosidades. As células que contêm 5HT nos núcleos da rafe
tada quando sua mente foi invadida por pensamentos suicidas. A e as células que contêm NE no locus ceruleus projetam-se
Sra. R confessa ao Dr. Lee que ela já se sentiu assim há algum amplamente através do córtex cerebral, enquanto a dopamina
tempo, mas que isso passou. O Dr. Lee interroga a Sra. R sobre apresenta um padrão mais focado de projeções. Cada um desses
o seu padrão de sono, apetite, capacidade de concentração, nível sistemas possui auto-receptores pré-sinápticos proeminentes, que
de energia, humor, nível de interesse e sentimentos de culpa. Faz controlam as concentrações locais de transmissores. Essa auto-
perguntas específicas sobre os pensamentos suicidas, em particular regulação resulta em descarga coordenada, produzindo ondas
se ela arquitetou algum plano específico e se já alguma vez tentou espontâneas e sincrônicas de atividade, que podem ser medi-
suicídio. O Dr. Lee explica à Sra. R que ela tem transtorno depressivo das como freqüências de descarga. Por exemplo, as células nos
maior, provavelmente causado por um desequilíbrio químico no núcleos da rafe habitualmente apresentam descargas numa taxa
cérebro, e prescreve o antidepressivo fluoxetina. de 0,3 a 7 picos por segundo. Como a freqüência de descarga não
Duas semanas depois, a Sra. R telefona para dizer que o medi- se modifica rapidamente, e os quanta de transmissor liberado em
camento não está surtindo efeito. O Dr. Lee a incentiva a conti- cada descarga são razoavelmente bem conservados, a concentra-
nuar tomando o remédio e, depois de mais 2 semanas, a Sra. R ção de neurotransmissor nas proximidades das varicosidades é
começa a sentir-se melhor. Não se sente mais triste nem abatida; mantida dentro de uma estreita faixa.
os sentimentos de desamparo e de inadequação que antes a ator- A concentração média estabelece o tônus basal de atividade
mentavam diminuíram. De fato, ao retornar ao médico 6 semanas nos neurônios-alvo que recebem projeções de 5HT e NE. Além
depois, declara estar se sentindo muito melhor. Não sente mais disso, estímulos específicos podem provocar rápidos surtos de
a necessidade de tanto sono, e está sempre com muita energia. descarga, superpostos à atividade tônica basal, fornecendo
informações adicionais. Por conseguinte, os sistemas de pro-
Agora,
da está convencida
companhia. deorgulhosamente
Acrescenta que ela é a pessoa
a seu mais inteligente
médico que ela jeção difusos podem fornecer dois tipos de informação: uma
há pouco tempo comprou um novo carro esporte e fez muitas descarga neuronal rápida e distinta, semelhante à neurotrans-
compras. O Dr. Lee explica à Sra. R que ela pode estar tendo um missão mais tradicional, e uma freqüência de descarga tônica
episódio maníaco e, após consultar um psiquiatra, prescreve lítio mais lenta, que presumivelmente proporciona uma integração
e diminui a dose de fluoxetina. A Sra. R hesita em tomar a nova da informação no decorrer de um maior período de tempo.
medicação, argumentando que está se sentindo muito bem e que
está preocupada com os efeitos colaterais do lítio. SÍNTESE E REGULAÇÃO DA SEROTONINA
A serotonina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano
QUESTÕES pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o
n 1. Em que difere um episódio depressivo do estado de sentir-se triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminoácido
ocasionalmente triste? aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em
n 2. Como a fluoxetina atua? serotonina (Fig. 13.1A). Essas enzimas são encontradas no cito-
n 3. Por que existe uma demora no início do efeito terapêutico plasma dos neurônios serotoninérgicos, tanto no corpo celulare
da fluoxetina? quanto nos processos celulares. A serotonina é concentrada
n 4. O que causou a hipomania da Sra. R? Por que é necessário armazenada no interior de vesículas localizadas nos axônios,
tratar o transtorno afetivo bipolar se a paciente “sente-se corpos celulares e dendritos.
bem”? O ciclo metabólico da serotonina (Fig. 13.2) envolve a sua
n 5. Que preocupações específicas poderia ter a Sra. R sobre os síntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação
efeitos adversos do lítio? no citoplasma e, a seguir, captação em vesículas ou degradação.
É importante assinalar que pode ocorrer regulação dos níveis
de neurotransmissão da 5HT e NE em qualquer uma dessas
etapas.
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA A bioquímica da síntese e regulação da norepinefrina é dis-
NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA E cutida no Cap. 9. Para uma revisão, a síntese de norepinefrina
encontra-se resumida na Fig. 13.1B, enquanto o seu ciclo meta-
ADRENÉRGICA CENTRAL bólico é apresentado de modo sucinto na Fig. 13.3.
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina Para todas as monoaminas, a primeira etapa de síntese é que
limita a velocidade. Assim, a síntese de DA e NE tem a sua velo-
(NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, cidade limitada pela tirosina hidroxilase (TH), e a síntese de
no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e 5HT pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas são
na função neuroendócrina. As projeções serotoninérgicas para estritamente reguladas por retroalimentação inibitória através
a medula espinal estão envolvidas na percepção da dor, regu- de auto-receptores. Os auto-receptores pré-sinápticos de 5HT
lação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o respondem a aumentos locais das concentrações de 5HT através
prosencéfalo são importantes na modulação do humor, na cog- de sinalização de proteínas G, o que leva a uma redução dos
nição e na função endócrina. O sistema noradrenérgico modula níveis de cAMP, resultando em atividade diminuída da protei-
a vigilância, as respostas ao estresse, a função neuroendócrina, nocinase A e da cálcio-CaM cinase II. Como a fosforilação da
o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simpático. TPH aumenta a sua atividade, a redução da atividade da cinase
A liberação de 5HT e de NE ocorre primariamente através de resulta em síntese diminuída de 5HT. Essa alça de auto-regula-
varicosidades. Ao contrário das sinapses, que formam contatos ção pode fornecer uma explicação para o tempo observado de
firmes com neurônios-alvo específicos, as varicosidades liberam ação dos antidepressivos clinicamente, conforme discutido na
grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesículas seção sobre a teoria monoamínica da depressão.
Transportador de L-aminoácidos
A O B O
aromáticos
HN OH OH Triptofano
Na+
NH2 Triptofano hidroxilase
NH2 Triptofano (limitadora de velocidade)
HO
Tirosina 5-Hidroxitriptofano
OH
5HT
5-Hidroxitriptofano L-aminoácido
aromático MAO
L-aminoácido descarboxilase Receptor 5HT1D 5HT
aromático
descarboxilase (auto-receptor) 5-hidroxindol
HO NH2 acetaldeído
NH2
HN 5HT
HO 5HT
a 5HT, a NE e a DA, enquanto a MAO-B oxida preferencial- QUADRO 13.1 Mecanismos de Sinalização dos Subtipos de
mente a DA. As monoamina oxidases inativam as monoaminas Receptores de Norepinefrina e de Serotonina
através de desaminação oxidativa, utilizando uma flavina fun-
cional como aceptor de elétrons. A catecol-O-metiltransferase SUBTIPO DE MECANISMOS
(COMT) no espaço extracelular é outra enzima importante de RECEPTOR DE NE DE SINALIZAÇÃO
degradação das monoaminas, embora a COMT desempenhe um
1 ↑ IP 3,
DAG
papel menos significativo no SNC do que na periferia. 2* ↓ cAMP
BOXE 13.1 Manual de Diagnóstico e Estatística de BOXE 13.2 Manual de Diagnóstico e Estatística de
Distúrbios Mentais, Critérios de Revisão Distúrbios Mentais, Critérios de Revisão
para o Transtorno Depressivo Maior (TMD) para Transtorno Bipolar (Abreviados)
A. Pelo menos um dos seguintes estados anormais do humor, que TRANSTORNO BIPOLAR I
interferem significativamente na vida do indivíduo: Um único episódio maníaco:
1. Humor deprimido anormal a maior parte do dia, quase todos A. Presença de apenas um episódio maníaco ou ausência de
os dias, durante pelo menos 2 semanas episódios depressivos maiores passados (Nota: A recorrência é
2. Perda anormal de todo interesse ou prazer na maior parte do definida como uma mudança de polaridade a partir da depressão
dia, quase todos os dias, durante pelo menos 2 semanas ou intervalo de pelo menos 2 meses sem sintomas maníacos)
3. Indivíduo com menos de 18 anos de idade: humor irritável B. O episódio maníaco não é mais bem explicado por um transtorno
anormal na maior parte do dia, quase todos os dias, durante esquizoafetivo e não está superposto a esquizofrenia, transtorno
pelo menos 2 semanas esquizofreniforme, transtorno de delírio ou transtorno psicótico
B. Pelo menos cinco dos seguintes sintomas foram observados sem outra especificação
durante o mesmo período de depressão de 2 semanas: Nos casos em que um paciente apresentou múltiplos episódios de
humor, os subtipos bipolares I são definidos pelo episódio mais
1. Humor deprimido anormal (ou humor irritável se for uma
recente de humor:
criança ou adolescente)
• Episódio hipomaníaco mais recente
2. Perda anormal de todo interesse e prazer • Episódio maníaco mais recente
3. Transtorno do apetite ou alteração do peso: • Episódio misto mais recente
• perda anormal
diminuição de peso
do apetite, ou (na ausência de dieta) ou • Episódio deprimido mais recente
• Episódio mais recente sem outra especificação
• ganho anormal de peso ou aumento do apetite
4. Transtorno do sono, insônia anormal ou hipersonia TRANSTORNO BIPOLAR II
anormal A. Presença (ou história) de um ou mais episódios depressivos
5. Transtorno da atividade, agitação anormal ou lentidão maiores
anormal (passível de ser observada por outras pessoas) B. Presença (ou história) de pelo menos um episódio
6. Fadiga anormal ou perda de energia hipomaníaco
7. Autocensura anormal ou culpa inadequada C. Nunca houve episódio maníaco ou episódio misto
8. Concentração anormal ou indecisão D. Episódios de humor nos critérios A e B não são mais bem
9. Pensamentos mórbidos anormais de morte (não apenas explicados por transtorno esquizoafetivo e não estão superpostos
medo de morrer) ou suicida a esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno de
C. Os sintomas não são atribuíveis a uma psicose de humor delírio ou transtorno psicótico sem outra especificação
incongruente E. Os sintomas provocam sofrimento clinicamente significativo
D. Nunca houve um episódio maníaco, episódio misto ou episódio ou comprometimento na função social, ocupacional ou outras
hipomaníaco áreas importantes de função
E. Os sintomas não são atribuíveis a doença física, álcool,
medicamentos ou drogas de rua
F. Os sintomas não são atribuíveis a uma perda normal pessoa querida são considerados como sentimento normal de
pesar) ou a uma afecção clínica geral, como hipotireoidismo
ou administração de altas doses de bloqueadores dos receptores
-adrenérgicos.
Existem três subtipos clínicos de TDM: a depressão típica,
a depressão atípica (que, na verdade, é mais comum do que
a depressão típica) e a depressão melancólica. Em todos os
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS pacientes deprimidos, é crucial determinar se existe qualquer
TRANSTORNOS AFETIVOS ideação suicida e se há evidências de psicose. Embora a psicose
O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episódios seja mais típica do transtorno bipolar, os pacientes gravemente
deprimidos podem tornar-se psicóticos, e a ideação suicida ou a
recorrentes de humor deprimido, juntamente com aumento do psicose constituem indicações para encaminhamento imediato
isolamento social (diminuição do interesse ou da sensação de a um psiquiatra ou hospitalização psiquiátrica.
prazer, sentimentos de menos-valia) e sintomas somáticos carac- A depressão típica caracteriza-se por acordar cedo pela
terísticos (diminuição da energia, alterações do apetite e do manhã (por exemplo, acordar espontaneamente às 5 horas da
sono, dor muscular e redução dos movimentos com latência da manhã, com incapacidade de voltar a dormir), diminuição do
fala). O TDM pode ser precipitado por fatores estressantes soci- apetite com perda de peso e sentimentos pronunciados de rom-
ais significativos ou pode surgir de modo espontâneo, devido pimento social. No caso descrito na introdução, o Dr. Lee esta-
a alguma predisposição biológica. O episódio depressivo deve beleceu um diagnóstico clínico de episódio depressivo maior
durar 2 semanas ou mais e deve interferir significativamente baseado na presença de praticamente todos esses sintomas por
nas atividades diárias do paciente, como trabalho e relaciona- mais de 1 mês. Em geral, a depressão típica responde de modo
mentos pessoais. Um episódio não é considerado como TDM satisfatório aos inibidores seletivos da recaptação de serotoni-
se for devido a algum sofrimento (isto é, os sintomas depres- na (ISRS). Como é possível não observar qualquer melhora
sivos que surgem nos primeiros 2 meses após a perda de uma significativa no decorrer de 2 a 3 semanas, pode-se indicar a
administração a curto prazo de um sonífero, como um benzo- mais de 4 dias, porém na ausência de desfecho adverso. No
diazepínico, para produzir alívio inicial dos sintomas. caso descrito na introdução, a Sra. R teve um episódio hipo-
A depressão atípica caracteriza-se por sinais neurovege- maníaco. Caso o Dr. Lee não tivesse intervindo, seus sintomas
tativos, que são o inverso daqueles observados na depressão poderiam ter evoluído para a mania franca. Quando sintomas de
típica. O paciente apresenta maior apetite, particularmente para episódio maníaco e de episódio depressivo aparecem simulta-
alimentos “reconfortantes” ricos em gordura/carboidratos, e neamente, o transtorno é descrito como episódio misto, e esses
hipersonia. Esses indivíduos também se mostram particular- pacientes correm maior risco de cometer suicídio (os pacientes
mente sensíveis à crítica (interpretam até mesmo comentários deprimidos freqüentemente carecem da energia necessária para
inocentes como críticas intensas às suas ações); entretanto, ao executar um plano suicida).
contrário dos pacientes tipicamente deprimidos, são capazes de Embora o transtorno bipolar seja caracterizado por sintomas
passar por breves períodos de prazer e apresentar um comporta- maníacos (mania ou hipomania), o distúrbio é habitualmente
mento de busca do prazer. Do ponto de vista clínico, os pacien- dominado por períodos de depressão debilitante e significati-
tes com depressão atípica podem não responder tão bem aos va. Com freqüência, os episódios depressivos ocorrem antes
ISRS quanto os pacientes com depressão típica. Foi constatado do aparecimento de qualquer mania, e, com freqüência, esta-
que os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) são particu- belece-se um diagnóstico incorreto de TDM nesses pacientes.
larmente efetivos nesse grupo de pacientes; todavia, em virtude Os pacientes com transtorno bipolar freqüentemente sofrem
dos efeitos adversos significativos dessa classe de fármacos, mudanças rápidas e que ameaçam potencialmente a sua vida
os IMAO são considerados como agentes de segunda ou de para o episódio de mania quando tomam antidepressivos (como
terceira linha. Entretanto, a eficiência dos IMAO, juntamente no caso da Sra. R). Entretanto, se os sintomas maníacos surgi-
com o comportamento de busca do prazer observado nesse tipo rem apenas com o uso de antidepressivos ou com estimulan-
de indivíduo depressivo (ingestão excessiva de alimento, con- tes, esses sintomas não preenchem tecnicamente os critérios
sumismo em shopping), sugere que a depressão atípica resulta de transtorno bipolar. As classes farmacológicas utilizadas no
de uma diminuição relativa em ambas as vias da serotonina e tratamento do transtorno bipolar são discutidas no final da
dopamina. Tipicamente, os medicamentos mais efetivos para seção de farmacologia e são descritas como estabilizadores
essa classe de depressão atuam sobre as monoaminas de modo do humor. Com freqüência, os pacientes continuam sofrendo
geral. Esses fármacos incluem a bupropiona, a venlafaxina e de depressão enquanto fazem uso de estabilizadores do humor,
estimulantes como o metilfenidato. podendo ser necessário um tratamento adjuvante com antide-
A depressão melancólica é o subtipo menos comum de pressivos (o risco de induzir mania é significativamente dimi-
depressão, porém freqüentemente o mais severo e incapaci- nuído na presença de um estabilizador do humor).
tante. O paciente perde todo o interesse pelo seu entorno e,
com freqüência, mostra-se totalmente indiferente a críticas ou
preocupação. Esses indivíduos são incapazes de sentir prazer, A TEORIA MONOAMÍNICA DA DEPRESSÃO
mesmo que por um breve período. Os ISRS ou a mirtazapina A base biológica da depressão começou a ser desvendada nas
são considerados os agentes de primeira linha para esse sub- décadas de 1940 e 1950, quando observadores perspicazes veri-
tipo de depressão; todavia, os pacientes podem exigir o uso ficaram que a imipramina, a iproniazida e a reserpina exerciam
de
de antidepressivos tricíclicosse(ATC
terapia eletroconvulsiva ) ou até mesmo
os sintomas forem uma prova
refratários efeitos inesperados
No final da décadasobre o humor.
de 1940, foi desenvolvido o agente tricí-
aos agentes de primeira linha. Com freqüência, justifica-se a clico imipramina para uso no tratamento de pacientes psicóti-
hospitalização psiquiátrica do paciente, mesmo na ausência de cos; entretanto, foi subseqüentemente constatado que o fármaco
plano suicida, visto que esses pacientes freqüentemente estão exercia efeitos antidepressivos pronunciados. A imipramina
incapacitados a ponto de não conseguir sequer formular um bloqueia preferencialmente os transportadores de 5HT, e o seu
plano, apesar do intenso sentimento de vazio. metabólito ativo, a desipramina, bloqueia preferencialmente os
O episódio maníaco é o inverso clínico do episódio depressi- transportadores de NE. Por conseguinte, os neurotransmissores
vo. Embora o paciente possa sentir-se irritado, há habitualmente persistem na sinapse em concentrações mais altas e por mais
uma sensação de humor elevado e sentimento de auto-estima tempo, produzindo maior ativação dos receptores pós-sinápti-
aumentada (denominada grandiosidade). Em lugar da fala cos de 5HT e NE.
latente e suave observada na depressão, verifica-se um aumento Em 1951, foi constatado que o agente antituberculose ipro-
da fala, que é rápida e alta, freqüentemente difícil de interrom- niazida possui efeitos antidepressivos. A iproniazida inibe a
per. Em lugar da sensação de fadiga e necessidade de sono monoamina oxidase e, portanto, impede a degradação da 5HT, da
observadas na depressão, verifica-se uma redução da necessi- NE e da DA. O conseqüente aumento no neurotransmissor cito-
dade de sono. O paciente pode não ter necessidade de dormir sólico resulta em aumento da captação do neurotransmissor nas
durante vários dias, e, em lugar de sentir-se cansado, sente-se vesículas e, portanto, em sua maior liberação após exocitose.
revigorado. Em geral, existe alguma forma de atividade à noite Na década de 1950, foi observado que o agente anti-hiper-
quando o indivíduo deveria estar dormindo, como, por exem- tensivo reserpina induzia depressão em 10–15% dos pacientes.
plo, dirigir, fazer faxina ou trabalhar. Os episódios maníacos A seguir, os pesquisadores verificaram que a reserpina tinha
caracterizam-se por pensamentos desorganizados, que correm a capacidade de induzir depressão em modelos animais, bem
de modo incontrolável, freqüentemente a ponto de o pacien- como em seres humanos. A reserpina provoca depleção da 5HT,
te não conseguir permanecer no mesmo assunto por mais de da NE e da DA nos neurônios pré-sinápticos ao inibir o trans-
alguns segundos; esses pensamentos podem estar associados porte desses neurotransmissores nas vesículas sinápticas. O fár-
a psicose e alucinações auditivas. Em geral, a mania resulta maco liga-se irreversivelmente ao VMAT e, por fim, destrói as
em algum desfecho adverso (acidentes de trânsito, detenção ou vesículas. A 5HT, a NE e a DA que se acumulam no citoplas-
hospitalização psiquiátrica) dentro de poucos dias. ma são degradadas pela MAO mitocondrial. Acredita-se que a
Um episódio hipomaníaco (literalmente “pequena mania”) conseqüente redução da neurotransmissão monoamínica seja
refere-se a um paciente que apresenta sintomas maníacos por responsável pela produção de um humor deprimido.
Os achados anteriormente descritos sugerem fortemente nico, mas não agudo, aumenta os níveis de cAMP nos neurô-
que os sistemas monoaminérgicos centrais da serotonina e da nios-alvo, indicando que o efeito final do tratamento crônico
norepinefrina estejam intimamente envolvidos na patogenia da com fármacos antidepressivos consiste em aumentar a sinaliza-
depressão. A teoria monoamínica da depressão sustenta que ção do segundo mensageiro através das vias da 5HT e/ou NE.
a depressão resulta de uma diminuição patológica na neuro- São necessárias várias semanas para que ocorra a mudança
transmissão de serotonina e/ou norepinefrina. Com base nessa na sensibilidade dos auto-receptores, em concordância com a
hipótese, pode-se deduzir que o aumento na neurotransmissão seqüência temporal da resposta terapêutica dos pacientes. Por
da serotonina e/ou norepinefrina pode melhorar ou reverter a conseguinte, o atraso no início da resposta terapêutica poderia
depressão. Como se trata de uma doença biológica relacio- ser produzido por mecanismos fisiológicos de retroalimentação
nada com alterações patológicas a longo prazo na atividade inibitória; somente após terapia farmacológica crônica é que
das monoaminas, o TDM deve ser passível de tratamento com a dessensibilização gradual dos auto-receptores permite um
medicamentos. aumento da neurotransmissão (Fig. 13.4). Apesar de teórica,
essa hipótese sobre as alterações na sensibilidade dos receptores
Limitações da Teoria Monoamínica monoamínicos oferece uma explicação para o atraso no início
Embora quase todas as classes de antidepressivos sejam farma- de ação terapêutica da fluoxetina observado na Sra. R. Pode
cologicamente ativas em seus locais de ação moleculares e explicar também por que alguns pacientes apresentam agrava-
celulares, com atividade quase imediata, seus efeitos antide- mento agudo da depressão ou ideação suicida nos primeiros
pressivos clínicos em geral são apenas observados depois de 3 dias de tratamento com antidepressivos, e ressalta a necessidade
semanas ou mais de tratamento contínuo. De forma semelhante, de acompanhamento rigoroso dos pacientes durante as primei-
embora a reserpina provoque rápida depleção do neurotrans- ras semanas de tratamento.
missor nos sistemas monoaminérgicos, são necessárias várias
semanas de tratamento contínuo com reserpina para induzir
depressão. A demora inexplicada no início de ação desses fár- CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
macos continua sendo um enigma central na elucidação da
fisiopatologia da depressão. A transmissão serotoninérgica é modulada por uma ampla gama
Em alguns pacientes, os fármacos que aumentam seleti-
vamente a neurotransmissão da 5HT eliminam a depressão, de agentes cujos alvos de ação consistem no armazenamento,
enquanto os que aumentam de modo seletivo a neurotrans- degradação e captação de neurotransmissores e receptores de
missão da NE exercem pouco ou nenhum efeito. Em outros neurotransmissores. Como a serotonina está envolvida em diver-
pacientes, os fármacos que afetam o sistema da NE são mais sos processos fisiológicos, tanto centrais quanto periféricos, os
benéficos do que os que afetam o sistema da 5HT. De modo agentes que alteram o tônus serotoninérgico possuem ações
global, cada fármaco individual mostra-se efetivo em cerca de diversas sobre o cérebro (humor, sono, enxaqueca), o sistema
70% dos pacientes que sofrem de depressão, e os fármacos que gastrintestinal (GI) e a temperatura central e hemodinâmica
apresentam eficácia acentuadamente diferente no bloqueio da (síndrome de serotonina). Muitos desses efeitos biológicos são
discutidos à medida que os agentes farmacológicos forem intro-
recaptação
semelhantedequando
NE e/ou 5HT podem
testados exibir uma
em grandes eficiênciaclínicas.
populações clínica duzidos, embora a ênfase seja sobre os agentes que regulam
Essas observações clínicas não são facilmente explicadas pela o humor.
teoria monoamínica.
O intervalo de tempo necessário para a eficiência clínica INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO
dos antidepressivos pode ser explicado pelos mecanismos auto-
reguladores que afetam os neurônios monoaminérgicos pré- DA SEROTONINA
sinápticos. De modo um tanto paradoxal, o tratamento com A anfetamina e drogas relacionadas interferem na capacidade
um agente antidepressivo clássico produz uma diminuição das vesículas sinápticas de armazenar monoaminas, como a
imediata na freqüência de descarga neuronal no locus ceruleus serotonina. Por conseguinte, a anfetamina, a metanfetamina e o
e/ou núcleo da rafe (dependendo do fármaco), com diminuição
concomitante na síntese e liberação de 5HT e NE. Essa obser- metilfenidato deslocam a 5HT, a DA e a NE de suas vesículas
vação sugere que o aumento induzido pelo antidepressivo na de armazenamento. Para a depressão atípica e para a depressão
concentração de neurotransmissor na fenda sináptica resulta do idoso, os estimulantes como a anfetamina, o metilfenidato
em inibição aguda por retroalimentação da descarga neuronal e a modafinila
linha, mostraram-se
em parte devido úteis combinados
a seus efeitos como agentes de asegunda
sobre seroto-
através dos auto-receptores 5HT1D e 2 para a 5HT e a NE, res-
pectivamente. Em resposta aos níveis elevados de neurotrans- nina, a norepinefrina e a dopamina. Entretanto, esses fármacos
missor, a estimulação inibitória dos auto-receptores infra-regula podem induzir psicose em pacientes suscetíveis, razão pela qual
agudamente a atividade das enzimas que limitam a velocidade, é preciso ter cautela no transtorno bipolar. Além disso, a fen-
TPH e TH, além de reduzir também de forma aguda a taxa de fluramina e a dexfenfluramina são derivados halogenados da
descarga neuronal. O efeito final é que a exposição inicial a anfetamina que são modestamente seletivos para a 5HT. Essa
agentes antidepressivos pode não aumentar significativamente associação foi utilizada por pouco tempo nos Estados Unidos
a sinalização pós-sináptica. para a perda de peso, porém a ocorrência de cardiotoxicidade
Em contrapartida, o uso crônico de agentes antidepressivos grave levou a seu abandono. Outro derivado da anfetamina, a
induz uma infra-regulação dos próprios auto-receptores inibi- metilenodioximetanfetamina (MDMA), é um inibidor sele-
tórios, levando a um aumento da neurotransmissão. (Observe tivo do armazenamento da serotonina e ligante do receptor de
que os receptores de 5HT e NE pós-sinápticos também são 5HT. Não foi aprovada para uso na prática clínica, porém repre-
infra-regulados por alterações na liberação e recaptação dos senta um problema clínico significativo, em virtude de seu uso
neurotransmissores, porém em menor grau.) O tratamento crô- ilícito (como ecstasy).
Síntese de
Neurotransmissor
Liberação do
Neurotransmissor
Efeito
Pós-sináptico
INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA
(NE e/ou 5HT) A principal via de degradação da serotonina é mediada pela
A Antes do tratamento
MAO, e, por conseguinte, os IMAO possuem efeitos significa-
tivos sobre a neurotransmissão serotoninérgica. Os IMAO são
classificados com base na sua especificidade para as isoenzimas
MAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irre-
Receptor versibilidade de sua ligação. Os IMAO mais antigos não são
pós-sináptico
seletivos, e a maioria
e a isocarboxazida deles, como
, consiste a iproniazida
em inibidores , a fenelzina
irreversíveis. Os
IMAO mais recentes, como a moclobemida, a befloxatona
e a brofaromina, são seletivos para a MAO-A e ligam-se de
Baixo nível de modo reversível, razão pela qual são denominados inibidores
sinalização reversíveis da monoamina oxidase A (IRMA). A selegilina,
um inibidor da MAO-B (ver Cap. 12), também inibe a MAO-A
em doses mais altas.
Os IMAO bloqueiam a desaminação das monoaminas atra-
vés de sua ligação à flavina funcional da MAO (Fig. 13.5),
Auto-receptor inibindo-a. Ao inibir a degradação das monoaminas, os IMAO
pré-sináptico
Transportador de NE e/ou 5HT
aumentam a 5HT e a NE disponíveis no citoplasma dos neu-
rônios pré-sinápticos. O aumento dos níveis citoplasmáticos
B Tratamento agudo dessas monoaminas leva não apenas a um aumento na captação
e no armazenamento da 5HT e da NE nas vesículas sinápticas,
como também a algum extravasamento constitutivo das mono-
aminas na fenda sináptica.
Conforme assinalado no Cap. 9, o efeito adverso mais tóxico
do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da tirami-
na. Como a MAO gastrintestinal e hepática metaboliza a tirami-
na, o consumo de alimentos que contêm tiramina, como carnes
processadas, queijos envelhecidos e vinho tinto, pode levar a
Baixo nível
de sinalização
níveis circulantes excessivos de tiramina. A tiramina é um sim-
paticomimético indireto, que tem a capacidade de estimular a
liberação de grandes quantidades de catecolaminas armazena-
das através de reversão dos transportadores da recaptação. Essa
liberação descontrolada de catecolaminas pode induzir uma cri-
se hipertensiva, caracterizada por cefaléia, taquicardia, náusea,
ATC ou ISRS arritmias cardíacas e acidente vascular cerebral. Os IMAO mais
antigos não são mais considerados como terapia de primeira
C Tratamento de longo prazo linha para a depressão, devido ao potencial de toxicidade sis-
têmica da tiramina; podem ser prescritos apenas para pacientes
capazes de comprometer-se a seguir uma dieta desprovida de
tiramina. Os IMAO mais recentes (isto é, os IRMA, que se
ligam de modo reversível à MAO) são deslocados por concen-
trações elevadas de tiramina, resultando em metabolismo sig-
nificativamente maior da tiramina e, conseqüentemente, menor
toxicidade da tiramina. Recentemente, a selegilina (considerada
um inibidor da MAO-B, mas também com capacidade de inibir
Nível terapêutico
de sinalização
a MAO-A cerebral) foi aprovada na forma de disco transdérmi-
co, transpondo, assim, o sistema GI. A selegilina transdérmica
pode exercer
em doses uma inibição
que reduzem máxima
a MAO-A sobre a MAO-A
gastrintestinal cerebral
em apenas 30 a
40%, diminuindo, assim, o risco de crise hipertensiva induzida
por tiramina e permitindo ao paciente ter maior liberdade na
sua dieta. Os IMAO, assim como outros fármacos antidepres-
ATC ou ISRS
Fig. 13.4 Mecanismo postulado do atraso no início do efeito com inibição aumentada da síntese de neurotransmissores e da exocitose.
terapêutico dos fármacos antidepressivos. A. Antes do tratamento, os O efeito final consiste em reduzir o efeito inicial da medicação, e a atividade
neurotransmissores são liberados em níveis patologicamente baixos e exercem dos receptores pós-sinápticos permanece em níveis de pré-tratamento. C. O
níveis de retroalimentação auto-inibitória em estado de equilíbrio dinâmico. uso crônico de medicação antidepressiva resulta em dessensibilização dos
O efeito final consiste em nível basal anormalmente baixo de atividade dos auto-receptores pré-sinápticos. Em conseqüência, ocorre redução na inibição
receptores pós-sinápticos (sinalização). B. O uso a curto prazo de medicação da síntese de neurotransmissor e da exocitose. O efeito final consiste em
antidepressiva resulta em liberação aumentada de neurotransmissor e/ou aumento de atividade dos receptores pós-sinápticos, levando a uma resposta
aumento
os efeitosda duração aumento
produzem da ação do
daneurotransmissor na fenda sináptica.
estimulação dos auto-receptores Ambos
inibitórios, terapêutica.
ISRS, inibidorNE, norepinefrina.
seletivo 5HT, serotonina.
da recaptação ATC, antidepressivo tricíclico.
de serotonina.
IMAO
NE INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO
Receptor
a2-adrenérgico O tônus serotoninérgico é mantido no estado de equilíbrio
(auto-receptor) NE dinâmico através do equilíbrio entre a liberação e a recaptação
DOPGAL do transmissor. Assim, os inibidores do transportador da recap-
tação de serotonina (SERT) aumentam tipicamente a quanti-
dade de 5HT no espaço extracelular. Esses fármacos aliviam
os sintomas de uma variedade de transtornos psiquiátricos
comuns, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obses-
sivo compulsivo. São utilizadas três classes de inibidores da
recaptação:
os os seletivos
inibidores antidepressivos de(ATC)
tricíclicos
da recaptação não-seletivos,
serotonina (ISRS)
B
e os inibidores da recaptação de serotonina–norepinefrina
Serotonina
Reserpina
(IRSN) mais recentes. Cada classe é discutida adiante, segui-
5HT da de uma discussão dos antidepressivos atípicos que não se
Antidepressivos tricíclicos
(ATC) Inibidores seletivos da enquadram claramente em nenhuma dessas três categorias.
+
H recaptação de serotonina
VMAT (ISRS)
Antidepressivos Tricíclicos (ATC)
Na+
Os ATC devem o seu nome à sua estrutura química comum, que
5HT
5HT consiste em três anéis que incluem dois anéis aromáticos fixados
5HT a um anel de ciclo-heptano. O protótipo dos ATC é a imipra-
5HT
mina, e outros membros dessa classe incluem a amitriptilina,
5HT a desipramina, a nortriptilina e a clomipramina (que é um
IMAO
Receptor 5HT1D
agente deATC
sivo). Os primeira
com linha
aminaspara o transtorno
secundárias obsessivo-compul-
afetam principalmente
5HT
(auto-receptor) 5-hidroxindol o sistema da NE, enquanto aqueles com aminas terciárias atuam
acetaldeído primariamente no sistema da 5HT. Foram também desenvolvi-
dos antidepressivos tetracíclicos, que incluem a maprotilina ,
5HT porém esses fármacos não são amplamente utilizados.
5HT
Os ATC inibem a recaptação da 5HT e NE da fenda sináp-
Fig. 13.5 Locais e mecanismos de ação dos fármacos antidepressivos. Os tica através do bloqueio dos transportadores de recaptação da
locais de ação dos agentes antidepressivos e da reserpina (que pode induzir 5HT e da NE, respectivamente. Esses agentes afetam a recap-
depressão) estão indicados nos neurônios noradrenérgicos (A) e nos neurônios tação da DA (Fig. 13.5). O mecanismo molecular da inibição
serotoninérgicos (B). Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) inibem dos transportadores ainda não foi elucidado. Como o maior
a enzima mitocondrial, a monoamina oxidase (MAO); o aumento resultante tempo de permanência do neurotransmissor na fenda sináptica
das monoaminas citosólicas leva a uma captação vesicular aumentada de
neurotransmissor e a um aumento de sua liberação durante a exocitose. Os leva a uma ativação aumentada dos receptores, os inibidores
antidepressivos tricíclicos (ATC) e os antidepressivos heterocíclicos inibem tanto da recaptação produzem uma intensificação das respostas pós-
o transportador de norepinefrina (NET) quanto o transportador de serotonina
(SERT), resultando em níveis elevados de NE e de 5HT na fenda sináptica. Os sinápticas. Apesar das afinidades amplamente variáveis pelos
transportadores da recaptação de 5HT e de NE, os ATC são
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) inibem especificamente
a recaptação da 5HT mediada pelo SERT. Os ATC, os antidepressivos acentuadamente semelhantes na sua eficácia clínica. Os ATC
heterocíclicos e os ISRS aumentam a duração de ação dos neurotransmissores também são úteis no tratamento das síndromes de dor e, com
na fenda sináptica, resultando em aumento da sinalização distal. A reserpina, freqüência, são utilizados para essa indicação em doses mais
que tem a capacidade de induzir depressão em seres humanos e modelos baixas do que aquelas necessárias para produzir efeitos antide-
animais, bloqueia a captação mediada pelo VMAT de monoaminas nas vesículas
sinápticas, destruindo, em última análise, as vesículas.
pressivos. Mostram-se particularmente úteis no tratamento da
enxaqueca, de outros distúrbios de dor somática e na síndrome
da fadiga crônica.
sivos, podem precipitar episódios maníacos ou hipomaníacos O perfil de efeitos adversos dos ATC resulta de sua capaci-
em alguns pacientes bipolares. dade de ligação a diversos canais de receptores, além de seus
Todos os agentes antidepressivos, incluindo os IMAO, são alvos terapêuticos. Os efeitos adversos mais perigosos dos ATC
hidrofóbicos e atravessam a barreira hematoencefálica. São envolvem o sistema cardiovascular. Os ATC parecem afetar os
bem absorvidos por via oral e metabolizados a metabólitos canais de sódio de modo semelhante à quinidina. Os efeitos
ativos pelo fígado. Subseqüentemente, esses metabólitos são colaterais dos ATC semelhantes aos da quinidina incluem atra-
so potencialmente letal da condução, como bloqueio atrioven- Todavia, os ISRS não são totalmente desprovidos de efei-
tricular de primeiro grau e bloqueio de ramo. Por conseguinte, tos adversos. Todos os ISRS podem provocar certo grau de
os ATC devem ser sempre prescritos com cautela a pacientes disfunção sexual. Outro efeito adverso comum consiste em
com risco de tentativa de suicídio, e deve-se efetuar um ECG distúrbio gastrintestinal; a sertralina está mais freqüentemente
para excluir qualquer possibilidade de doença do sistema de associada com diarréia, enquanto a paroxetina está associada
condução antes de administrar ATC. com constipação. Um efeito adverso mais grave observado com
Os ATC também podem atuar como antagonistas nos recep- o uso dos ISRS é a síndrome da serotonina, caracterizada por
tores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e elevação rara, porém perigosa, da 5HT, que pode ocorrer com
dopamínicos. Os efeitos anticolinérgicos são mais proeminen- a administração simultânea de um ISRS e de um inibidor da
tes e consistem em sintomas típicos de bloqueio dos receptores monoamina oxidase (IMAO; ver adiante). As manifestações
muscarínicos de acetilcolina: náusea, vômitos, anorexia, boca clínicas da síndrome da serotonina consistem em hipertermia,
seca, visão turva, confusão, constipação, taquicardia e reten- rigidez muscular, mioclonus e flutuações rápidas do estado
ção urinária. Os efeitos anti-histaminérgicos incluem sedação, mental e dos sinais vitais. Os ISRS também podem causar
ganho de peso e confusão (no idoso). Os efeitos antiadrenér- vasoespasmo em uma pequena percentagem de pacientes. Por
gicos consistem em hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, fim, a exemplo dos ATC e dos IMAO, os ISRS podem causar
sonolência e tonteira. A hipotensão ortostática constitui um ris- uma “mudança” de depressão para mania ou hipomania em
co particularmente significativo em pacientes idosos, e nesses pacientes com transtorno bipolar. A fluoxetina prescrita para a
indivíduos é necessário proceder a uma cuidadosa monitori- Sra. R no tratamento do TDM foi provavelmente responsável
zação. Por fim, os ATC também podem precipitar mania em pelo episódio maníaco subseqüente. O mecanismo da mudança
pacientes com transtorno afetivo bipolar. da depressão para a mania ou hipomania, induzida pelos ISRS,
permanece desconhecido.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
Em 1987, o tratamento da depressão foi revolucionado com a Inibidores da Recaptação de
introdução dos inibidores seletivos da recaptação de seroto- Serotonina–Norepinefrina (IRSN)
nina (ISRS). O primeiro ISRS introduzido foi a fluoxetina,
que continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos. Embora os ISRS sejam agentes de primeira linha úteis para o
Outros ISRS incluem o citalopram, a fluvoxamina , a paroxe- tratamento da depressão, existe uma população significativa de
tina, a sertralina e o escitalopram. Embora a eficiência dos
pacientes que só responde parcialmente a esses fármacos, par-
ISRS seja semelhante à dos ATC no tratamento da depressão, ticularmente quando existem afecções médicas ou transtornos
tornaram-se os agentes de primeira linha para o tratamento da psiquiátricos co-mórbidos. Sabe-se que os ATC são particu-
depressão, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivo- larmente úteis nos casos em que a dor somática constitui um
compulsivo, devido à sua maior seletividade e perfil reduzido problema significativo, embora o amplo perfil de receptores
de efeitos adversos. Os ISRS também são utilizados no trata- de ATC tornem a sua prescrição particularmente difícil em
mento das síndromes do pânico, transtorno obsessivo-compul- pacientes com complicações clínicas ou frágeis. Uma classe
mais recente de fármacos, os inibidores da recaptação de sero-
sivoOse ISRS
transtorno de estresseaos
assemelham-se pós-traumático.
ATC quanto a seu mecanismo tonina–norepinefrina, que atualmente inclui a venlafaxina e
de ação, com a exceção de que os ISRS são significativamente a duloxetina, está se mostrando particularmente útil. A ven-
mais seletivos para os transportadores da 5HT (Fig. 13.5B). A lafaxina bloqueia o transportador de recaptação de 5HT e o
inibição da recaptação de serotonina aumenta os níveis sináp- transportador de recaptação de NE através de um mecanismo
ticos de serotonina, produzindo aumento de ativação do recep- que depende de sua concentração; em baixas concentrações,
tor de 5HT e intensificação das respostas pós-sinápticas. Em o fármaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em
baixas doses, acredita-se que os ISRS ligam-se primariamente concentrações elevadas, aumenta também os níveis de NE. A
aos transportadores de 5HT, ao passo que, em doses mais altas, duloxetina também inibe especificamente a recaptação de NE
perdem essa seletividade e ligam-se também aos transporta- e de 5HT, e o seu uso foi aprovado para o tratamento da dor
dores de NE. Apesar de suas estruturas químicas amplamente neuropática e de outras síndromes de dor, além do tratamento
variáveis, os ISRS possuem eficácia clínica semelhante à dos da depressão.
ATC e entre si. Por conseguinte, a escolha de um fármaco fre-
qüentemente depende de certas questões, como custo e tolerabi- ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
lidade dos efeitos adversos. Além disso, devido à variabilidade Os outros fármacos que interagem com múltiplos alvos são
das respostas singulares dos pacientes a cada antidepressivo,
pode ser necessário que um paciente utilize mais de um ISRS algumas vezes designados como “antidepressivos atípicos” e
para encontrar o fármaco mais efetivo. incluem a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a tra-
Como os ISRS são mais seletivos do que os ATC em doses zodona. São considerados juntos aqui apenas pelo fato de não
clinicamente efetivas, apresentam um número bem menor de se enquadrarem convenientemente em outras categorias. Esses
efeitos adversos. Os ISRS carecem de cardiotoxicidade sig- agentes, que são mais novos do que os ATC, atuam através
nificativa e não apresentam ligação tão ávida aos receptores de vários mecanismos diferentes, embora alguns deles tenham
muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e dopa- mecanismos de ação desconhecidos ou que ainda não foram
mínicos. Em conseqüência, os ISRS são, em geral, mais bem totalmente caracterizados.
tolerados do que os ATC. A seletividade aumentada dos ISRS A bupropiona parece atuar de modo mecânico, como as
também significa que esses agentes possuem maior índice tera- anfetaminas, e mostra-se particularmente útil no tratamento da
pêutico do que os ATC. Isso representa um importante aspecto depressão atípica, visto que aumenta os níveis de serotonina e
no paciente deprimido, que pode tentar cometer suicídio através de dopamina no cérebro. A bupropiona é o antidepressivo com
de overdose intencional de sua medicação. menores efeitos adversos sexuais. Acredita-se também que esse
fármaco induz menor mudança para a mania, em comparação receptores de dor. Acredita-se que as triptanas ativam tanto
com outros antidepressivos. A principal contra-indicação para o 5HT1DR quanto o 5HT1BR. No SNC, ambos os subtipos de
o uso da bupropiona consiste na presença de distúrbio con- receptores são encontrados nas terminações pré-sinápticas de
vulsivo concomitante, visto que o fármaco diminui o limiar uma variedade de neurônios na vasculatura.
convulsivo. Existe um número relativamente pequeno de agonistas do
A mirtazapina bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e o 5HT2R utilizados clinicamente. A trazodona é um pró-fár-
auto-receptor 2-adrenérgico e, presumivelmente, diminui a maco que é convertido em metaclorofenilpiperazina (mCPP),
neurotransmissão nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neu- um agonista 5HT2A/2CR seletivo utilizado no tratamento da
rotransmissão da NE. A mirtazapina é um potente sonífero, bem depressão e da insônia. A trazodona é utilizada principalmente
como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo par- como sonífero, visto que as doses mais altas necessárias para
ticularmente útil para a população idosa (que freqüentemente produzir efeitos antidepressivos são habitualmente muito
apresenta insônia e perda de peso). sedantes. O derivado do esporão do centeio, a metisergida,
A nefazodona e a trazodona também bloqueiam os recep- é um agonista parcial do 5HT2R, mas também possui efei-
tores 5HT2 pós-sinápticos e são discutidos adiante. tos adrenérgicos e muscarínicos; não é mais disponível nos
De modo global, os antidepressivos atípicos apresentam Estados Unidos.
relativamente poucos efeitos adversos e exibem eficácia clíni- A serotonina e os receptores de serotonina são abundantes
ca semelhante, a despeito de seus mecanismos de ação e alvos no trato gastrintestinal. A serotonina é um mediador crítico
moleculares amplamente heterogêneos. da motilidade gastrintestinal, mediada, em grande parte, pelo
5HT4R. A cisaprida, um agonista do 5HT4R e que também
aumenta a liberação de acetilcolina do plexo mioentérico, induz
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA motilidade gástrica. Todavia, a cisaprida foi retirada do mer-
cado nos Estados Unidos, devido a preocupações quanto à sua
Os serotonina
de alcalóides do esporão
(5HTR) de do centeio são
ocorrência agonistas
natural. Váriasdodúzias
receptor
de segurança, em virtude da ocorrência de prolongamento QT e
alcalóides do esporão do centeio estruturalmente semelhantes arritmias cardíacas.
são elaboradas pelo fungo do centeio, Claviceps purpurea.
Muitos alcalóides do esporão do centeio de ocorrência natural ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
produzem vasoconstrição intensa em decorrência de sua ação
como agonistas dos 5HTR no músculo liso vascular. Essa Os antagonistas dos receptores da serotonina são fármacos cada
ação era responsável pelo ergotismo—descrito na Idade Média vez mais importantes em terapia. A exemplo de muitos ligan-
como “Fogo de Santo Antônio”—, em que os indivíduos que tes de receptores, esses antagonistas exibem graus variáveis
consumiam cereais infectados pelo fungo apresentavam vaso- de seletividade para subtipos de receptores e, com freqüên-
constrição periférica grave, resultando em necrose e gangrena. cia, apresentam reação cruzada com receptores adrenérgicos,
Nos tempos mais modernos, diversos alcalóides do esporão do histamínicos e muscarínicos. Essa propriedade é vantajosa em
centeio passaram a ser utilizados clinicamente. A dietilamida do alguns casos (por exemplo, antipsicóticos atípicos), mas tam-
ácido lisérgico (LSD), um alcalóide do esporão do centeio semi- bém pode limitar sua utilidade clínica, devido a efeitos adversos
sintético, tem sido
sionais), devido de interesseepara
às alucinações psiquiatras
disfunção (e outros
sensorial profis-
que provoca intoleráveis.
A cetanserina é um antagonista do 5HT2A/2CR, com consi-
em doses pequenas, de apenas 50 g, em seres humanos. derável atividade -adrenérgica. Reduz a pressão arterial em
Os agonistas seletivos para subtipos do 5HTR tornaram-se grau semelhante ao dos bloqueadores e tem sido utilizada
um alvo terapêutico de interesse crescente nessa última déca- topicamente para reduzir a pressão intra-ocular no glauco-
da. Esses agentes são utilizados primariamente no tratamento ma.
da ansiedade e da enxaqueca. A buspirona é um ansiolítico A ondansetrona é um antagonista do 5HT3R. Esse fármaco
não-benzodiazepínico que não se liga aos receptores de GABA possui interesse particular, visto que, entre todos os recepto-
mas que atua como agonista seletivo do 5HT 1AR. Não é seda- res monoamínicos atualmente identificados, apenas o 5HT3R
tivo e apresenta propriedades ansiolíticas moderadas. Embora é receptor ionotrópico que pertence à superfamília de recep-
freqüentemente não seja tão efetivo clinicamente quanto um tores pentaméricos nicotínicos de acetilcolina. Os 5HT3R são
benzodiazepínico, trata-se de um fármaco interessante, visto expressos no sistema nervoso entérico, nas terminações ner-
que não produz adicção e carece de potencial de abuso. vosas do vago e no SNC, particularmente na zona de gatilho
Acredita-se que a enxaqueca seja precipitada por vasodila- quimorreceptora. A ondansetrona é um poderoso antiemético,
tação cerebral, com ativação subseqüente das fibras pequenas que é especificamente utilizada como adjuvante na quimiote-
para a dor. Foi constatado que uma classe de agonistas seletivos rapia do câncer ou em casos de náusea refratária. Em virtude
da serotonina (agonistas 5HT1) é particularmente efetiva no tra- de seu mecanismo de ação, exerce pouco efeito sobre a náusea
tamento da enxaqueca, presumivelmente devido a seus potentes provocada pela vertigem.
efeitos vasoconstritores. A sumatriptana é o protótipo do ago- Acredita-se que a síndrome do intestino irritável (SII) seja
nista do 5HT1DR desse grupo, coletivamente conhecido como primariamente um distúrbio de motilidade gastrintestinal, par-
triptanas e que também inclui a rizatriptana, a almotriptana, ticularmente no cólon. Os pacientes podem sofrer episódios
a frovatriptana, a eletriptana e a zolmitriptana. As triptanas, de diarréia, constipação ou ambas, com cólica gastrintestinal
bem como o alcalóide do esporão do centeio menos seletivo, significativa. Os antagonistas do 5HT4R, o tegaserode e a pru-
a ergotamina, atuam sobre o 5HT1R na vasculatura, alterando caloprida, aumentam a motilidade gastrintestinal e mostram-se
o fluxo sangüíneo intracraniano. Esses agentes são de grande efetivos no tratamento da constipação associada à SII. A alose-
utilidade para as crises agudas de enxaqueca quando tomados trona é um antagonista do 5HT 3R, que diminui o tônus seroto-
no início do episódio, mais do que como profilaxia. Devem ninérgico nas células intestinais, com conseqüente redução da
ser administrados no início de uma enxaqueca (idealmente por motilidade. Mostra-se particularmente útil para o controle da
ocasião da aura) para bloquear efetivamente a ativação dos diarréia associada à SII.
está envolvido na fisiopatologia da enxaqueca e da SII. Este funda do mecanismo de ação dos fármacos atuais e fisiolo-
capítulo enfocou a classe de fármacos antidepressivos. A teoria gia de seus alvos moleculares. Os antidepressivos atualmente
monoamínica da depressão forma a base para a fisiopatologia e aprovados são administrados como misturas racêmicas, e o
o tratamento do TDM, embora essa teoria possua inconsistên- isolamento de estereoisômeros ativos, como o S-citalopram,
cias, exigindo um estudo mais aprofundado. A terapia com pode produzir fármacos mais bem tolerados. As abordagens
fármacos que aumentam as concentrações sinápticas de 5HT farmacogenômicas revelaram polimorfismos no transportador
e NE mostra-se efetiva em muitos casos de TDM e constitui a da recaptação de 5HT, passíveis de afetar a probabilidade de
base do tratamento desse distúrbio. A demora entre a instituição resposta do indivíduo ao tratamento com ISRS. Por conseguin-
do tratamento e o aparecimento de uma melhora clínica pode te, a farmacogenômica poderá levar a um melhor ajuste dos
ocorrer devido a mudanças lentas na sensibilidade dos auto- fármacos aos pacientes, através da identificação dos indivíduos
receptores pré-sinápticos. que particularmente apresentam tendência ou não a responder
Os ATC, os ISRS, os IMAO e outros antidepressivos pos- a um fármaco específico ou a tolerá-lo. Outros alvos farmaco-
suem eficácia clínica semelhante quando testados em grupos de lógicos além dos sistemas monoamínicos também são promis-
pacientes, embora cada paciente em particular possa responder sores, incluindo antagonistas neuropeptídicos da substância P
a um fármaco e não a outro. Os ATC inibem não-seletivamen- e hormônio de liberação da corticotropina.
te os transportadores da recaptação de 5HT e NE (além de
outros receptores). Os ISRS bloqueiam de modo seletivo os n Leituras Sugeridas
transportadores de 5HT; os ISRN bloqueiam seletivamente os
transportadores da recaptação de 5HT e NE; e os IMAO inibem Arane GW, Hyman SE, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug
a degradação da 5HT e da NE. A escolha do antidepressivo para Therapy. 4th Ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins,
2000. (Livro de Psiquiatria que enfatiza a compreensão molecu-
cada paciente depende de duas metas: encontrar um agente efe- lar dos transtornos psiquiátricos, inclusive transtorno depressivo
tivo para depressivos
sintomas o paciente e observados
minimizar os
noefeitos
pacienteadversos. O tipouma
pode sugerir de maior e transtorno bipolar, e os fármacos prescritos para tratar
esses transtornos.)
modalidade de tratamento em relação a outra. Devido ao índice Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N
terapêutico favorável dos ISRS, tornaram-se os antidepressivos Engl J Med 1994;331:591–594. (Revisão do lítio e de seus possíveis
mais comumente prescritos e representam a escolha de primeira mecanismos de ação no transtorno bipolar.)
linha para o TDM, a ansiedade, o transtorno obsessivo-compul- Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc
sivo e o transtorno de estresse pós-traumático. 2001;76:511–527. (Resumo amplo e meticuloso dos mecanismos
O TABP está bem menos elucidado do que o TDM em moleculares e dos alvos celulares dos medicamentos antidepres-
termos de fisiopatologia e mecanismos subjacentes ao trata- sivos.)
mento efetivo. Os agentes empregados no tratamento do TABP Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal
neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science
incluem o lítio, os anticonvulsivantes e os antipsicóticos. O lítio 2003;301:805–809. (Artigo que descreve pesquisa sobre o trans-
e o ácido valpróico são considerados estabilizadores do humor, torno depressivo maior.)
visto que limitam os extremos da mania e da depressão, todavia, Tkachev D, Mimmack ML, Ryan MM, et al. Oligodendrocyte dysfunc-
seus mecanismos de ação ainda não estão bem elucidados. tion in schizophrenia and bipolar disorder. Lancet 2003;362:798–
Os recentes avanços no desenvolvimento de fármacos para 805. (Artigo que descreve pesquisa sobre o transtorno afetivo
o tratamento do TDM enfocaram uma compreensão mais pro- bipolar.)