Problema 03 - Anemias Hemolíticas

[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes
ANEMIA – PROBLEMA 03 – ANEMIAS HEMOLÍTICAS

 HEMÓLISE
- A eritropoese acontece no ambiente da medula óssea, de modo que, após a perda do núcleo picnótico, a hemácia é liberada na circulação
sanguínea com sua forma característica de disco bicôncavo;
- A hemácia sobrevive por cerca de 120 dias, sendo que durante este período ela percorre cerca de 200 quilômetros em meio a circulação
corpórea e enfrenta a turbulência da bomba cardíaca mais de 500 mil vezes;
- A hemácia é uma célula metabolicamente ativa que necessita de suprimento adequado de glicose para produção de energia, uma vez que a
produção de energia sob a forma de ATP é derivada do metabolismo da glicose pela via glicolítica;
- A hemácia apresenta outras duas vias metabólicas ativas, a via das pentoses e a via de Rapoport-Luebering, que geram NADPH, GSH e 2,3 DPG,
que são importantes para o controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio;
- As reações do metabolismo eritrocitário anaeróbico de glicose depende do grande número de enzimas existentes na membrana eritrocitária,
uma vez que essas enzimas são sintetizadas nos eritroblastos e permanecem nas hemácias por toda a vida, acontecendo progressiva redução da
sua atividade com o envelhecimento da célula;
- O metabolismo eritrocitário e a produção de energia visa manter a flexibilidade da membrana, a forma bicôncava da hemácia e a integridade
da hemoglobina;
- O ATP produzido protege a membrana celular e a hemoglobina da oxidação de grupos SH, mantém os lipídios da membrana celular e mantém
a concentração intracelular alta de K+ e baixa de NA+ e Ca2+ contra um gradiente de concentração;
1. DESTRUIÇÃO NORMAL DOS ERITRÓCITOS
- Os eritrócitos, por serem células anucleadas, apresentam seu
metabolismo deteriorado a medida que as enzimas degradadas não
são repostas, de modo a torná-los inviáveis;
- Com o envelhecimento, as enzimas da via glicolítica se tornam
menos efetivas, apresentando dificuldade na manutenção da
concentração intracelular de ATP;
- Com a diminuição da concentração intracelular de ATP a
membrana celular perde lipídeos progressivamente, de modo a
diminuir a relação superfície-volume, fazendo com que a célula
assuma formato de esfera;
- Conforme ocorre a redução de volume, a hemoglobina
intracelular aumenta, as proteínas de membrana se tornam
desnaturadas pela oxidação dos grupos SH e aumenta a
concentração dos íons Ca2+ na membrana;
- As moléculas de hemoglobina oxidadas e desnaturadas se ligam a
membrana celular em quantidades crescentes, combinando-se
com as proteínas do citoesqueleto eritrocitário, formando
complexos que tornam a célula menos deformável e determinam
sua destruição pelos macrófagos do sistema fagocítico
mononuclear;
- Como a vida média das hemácias em circulação é de 120 dias, cerca de 1/120 ou 0,8% da massa total de hemácias é destruída diariamente,
enquanto outra quantidade é produzida, equilibrando o processo de perda e ganho;
- Em condições normais, a destruição das hemácias ocorre preferencialmente no interior dos macrófagos, com pequena quantidade de hemólise
no compartimento intravascular;
a. HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
- A hemólise no sistema fagocítico mononuclear acontece
primariamente no baço, no fígado e na medula óssea;
- Os macrófagos do baço, devido à anatomia vascular do órgão, são
extremamente sensíveis para detectar defeitos eritrocitários
mínimos;
- O sangue da zona marginal do baço e da arteríola terminal é
drenado para a polpa vermelha diretamente aos seios venosos e
daí para as veias eferentes ou para os cordões existentes entre os
seios;
- A passagem dos eritrócitos de volta dos cordões esplênicos para
os sinusoides seria possível apenas através de poros estreitos,
irregulares e tortuosos, porém os macrófagos atuam como
obstáculos físicos a esse retorno, de modo que, para ultrapassar
esses obstáculos, o eritrócito precisa apresentar alto grau de
deformabilidade, presente apenas nos eritrócitos jovens;
- Esse tipo de circulação remove os eritrócitos pouco deformáveis e as partículas ligadas à membrana, como corpos de Heinz, corpúsculos de
Howell-Jolly, grânulos sideróticos e vacúolos;
- Na circulação esplênica ocorre redução do volume do plasma (plasma skimming), uma vez que o fluxo laminar nas arteríolas centrais desvia o
plasma para os ramos perpendiculares, formando sangue com elevado hematócrito, que circula lentamente na polpa vermelha, de modo a gerar
maior estase e condições metabólicas desfavoráveis (hipóxia, acidose e redução na concentração de glicose);
- Os macrófagos do fígado detectam apenas lesões maiores, porém esses atuam de forma mais eficiente devido ao maior fluxo sanguíneo (35%
do volume-minuto cardíaco, enquanto o esplênico é 5%);
- Esferocitose Hereditária – hemácias com defeitos mínimos, que não são detectadas no fígado, sendo destruídas no baço – a esplenectomia é terapêutica;
- Anemia Falciforme – hemácias suficientemente deformadas para serem detectadas no fígado – a esplenectomia não altera a doença;
b. HEMÓLISE INTRAVASCULAR
- A hemólise intravascular (destruição de eritrócitos dentro dos vasos sanguíneos) desempenha um pequeno ou nenhum papel na destruição
normal dos eritrócitos – ocorre em situações patológicas;
- Hemácias com lesão grave podem ser destruídas no espaço intravascular, como ocorre nos traumas ou na hemólise por ação do complemento;
- Quando ocorre esta situação, a hemoglobina é liberada na circulação, onde se liga à haptoglobina alfa2-glicoproteína, que é uma proteína
plasmática produzida no fígado, formando o complexo hemoglobina-haptoglobina, que será levado ao fígado para ser catabolizado;
- Porém, quando a quantidade de hemoglobina liberada na circulação excede a capacidade de ligação da haptoglobina, a hemoglobina livre é
filtrada nos rins, esta é em sua maior parte reabsorvida nos túbulos, porém caso a capacidade de reabsorção dos túbulos for excedida, a
hemoglobina é perdida na urina, gerando hemoglobinúria;
- A hemoglobina reabsorvida nos túbulos é metabolizada na célula epitelial tubular e o ferro fica acumulado sob a forma de ferritina e
hemossiderina;
**em casos de hemólise intravascular crônica, células epiteliais carregadas de hemossiderina podem ser demonstradas na urina pela reação do
azul de prússia (hemossiderinúria)**
c. METABOLISMO DOS PRODUTOS DA HEMÓLISE
- O catabolismo da heme dos eritrócitos libera ferro para recirculação via transferrina plasmática – este ferro é reutilizado para formação de
eritroblastos da medula óssea e para formação de protoporfirina que é transformada em bilirrubina;
- A maior destruição de hemoglobina resulta em um rápido catabolismo do heme (porção não proteica da hemoglobina), com produção
acelerada dos 2 principais catabólitos do heme: pigmentos biliares e monóxido de carbono;
- Nos macrófagos, a enzima heme oxigenasse microssomal rompe o heme livre pela oxidação de 1 das 4 pontes de meteno do anel da
proroporfirina -> o carbono liberado forma monóxido de carbono; o ferro é reaproveitado; a protoporfirina rompida e oxidada forma a biliverdina
(pigmento esverdeado), que é rapidamente reduzida a bilirrubina;
- A bilirrubina é liberada dos locais de catabolismo do heme, aparecendo no plasma em valores de 0,5 a 1 mg/dL – esta circula ligada à albumina,
buscando aumentar sua solubilidade, uma vez que apresenta caráter lipossolúvel;
- A bilirrubina é liberada da albumina no fígado, sendo capturada pelo hepatócito e conjugada com ácido glicurônico, pela ação da enzima
glicuroniltransferase, de modo a formar a diglicuronato de bilirrubina / bilirrubina conjugada;
- A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel, sendo excretada nas fezes juntamente com a bile, de modo a ser encontrada em pequena concentração
no plasma;
- A bilirrubina conjugada/direta plasmática é filtrada e excretada na urina;
**a bilirrubina não conjugada/indireta não é excretada na urina**
- No intestino, a bilirrubina é reduzida a urobilinogênios, que são compostos incolores responsáveis por originar as urobilinas (compostos
coloridos das fezes) ou são absorvidos (10 a 20%) e levados ao fígado para serem reexcretados na recirculação enterro-hepática do
urobilinogênio, enquanto pequena quantidade do urobilinogênio reabsorvido é filtrada e excretada pelos rins;
**quando ocorre comprometimento na função hepática, aparece quantidade elevada de urobilinogênio na urina**
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
- Anemias resultantes do aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos, fazendo com que a sobrevida das hemácias em circulação esteja
acentuadamente reduzida;
- São doenças hemolíticas compensadas, pois a hiperplasia eritropoética e a expansão anatômica da medula óssea permitem que a destruição
dos eritrócitos aumente muito antes da consolidação da anemia;
- A medula óssea normal do adulto, após a expansão total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo 6 a 8 vezes maior que o normal, gerando
acentuada reticulocitose;
- A hiper-regeneração reacional faz com que a anemia decorrente da hemólise só seja notada quando a sobrevida eritrocitária for inferior a 15
a 20 dias;
1. FISIOPATOLOGIA
- Os eritrócitos na anemia hemolítica são destruídos por 2 diferentes mecanismos, a hemólise extravascular e a hemólise intravascular – o
mecanismo predominante depende da fisiopatologia da anemia hemolítica em questão;
- Hemólise Extravascular - remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema reticuloendotelial (RE);
- Hemólise Intravascular - destruição direta dos eritrócitos na circulação;
2. CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE ACELERADA
a. DESTRUIÇÃO EXCESSIVA DE HEMÁCIAS
- Com o catabolismo aumentado do heme, a quantidade de bilirrubina produzida aumenta,
gerando a elevação da bilirrubina não conjugada (indireta) no plasma, que clinicamente se
manifesta por icterícia acolúrica, uma vez que a bilirrubina indireta não é excretada na urina;
- A grande quantidade de urobilinogênio excretada diariamente leva a formação de cálculos
biliares, que ocasionalmente podem gerar crises intermitentes de icterícia obstrutiva, com
elevação da bilirrubina conjugada/direta e excreção de pigmentos biliares na urina (icterícia
colúrica)– são detectados em 30 a 60% dos pacientes com anemias hemolíticas hereditárias,
mas apenas 10 a 15% apresentam sintomas;
- A excessiva destruição de eritrócitos no sistema fagocítico gera hiperplasia celular,
esplenomegalia e hepatomegalia;
b. COMPENSAÇÃO PELA MEDULA ÓSSEA
- Nas anemias hemolíticas, a medula óssea encontra-se hiperplásica;
- Os eritroblastos passam a constituir 60% ou mais das células da medula (comumente
correspondem a menos de 20%), fazendo com que a relação leucócito-eritroblasto seja de
1:1 ou que se inverta (normalmente é de 4 a 5:1);
- A medula óssea ativa expande seu volume, ocupando áreas que normalmente conteriam
medula óssea inativa (medula óssea gordurosa);
- Na ocorrência de anemia hemolítica, um homem adulto pode duplicar a medula óssea e
triplicar a quantidade de precursores eritrocitários, permitindo que a produção de eritrócitos
atinja 6 a 7 vezes o valor normal;
- Hemólise Compensada - a medula consegue compensar até quando a sobrevida das hemácias cai de 120 para 20 dias, produzindo 6 vezes o
normal, sem que haja anemia;
- Porém quando a sobrevida das hemácias for < que 20 dias, a medula não é mais capaz de realizar a compensação, de modo que a anemia se
manifeste;
- Ocorre aumento dos reticulócitos no sangue periférico devido à hiperatividade da medula óssea;
- As anemias hemolíticas crônicas podem cursar com alterações importantes do esqueleto, que serão visíveis nas radiografias, como ocorre na
talassemia beta-homozigótica;
3. CLASSIIFCAÇÃO QUANTO A ORIGEM
- Anemias Hereditárias – resultam de defeitos intrínsecos dos

eritrócitos – inclui: (alterações da membrana) esferocitose,
eliptocitose; (alterações do metabolismo) deficiência de G6PD,
deficiência de piruvatoquinase; (alterações da hemoglobina)
anormalidades genéticas;
- Anemias Adquiridas – resultam de uma alteração extracorpuscular
ou ambiental – (imunológicas) autoimune, aloimune, associada
com fármacos; (síndromes de fragmentação eritrocitária);
(hemoglobinúria de marcha); (infecções) malária, clostrídia;
(agentes químicos e físicos) fármacos e queimaduras; (secundárias)
hepatopatias e nefropatias, hemoglobinúria paroxística noturna;
- Exceção: hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) – é um
distúrbio adquirido, mas os eritrócitos apresentam um defeito
intrínseco;
4. CLASSIFICAÇÃO DOS MECANISMOS DE HEMÓLISE

a. ALTERAÇÕES DA ESTRUTURA OU FUNÇÃO DA MEMBRANA
- Alterações que afetam a forma e a deformabilidade eritrocitária – associa-se a diminuição da relação superfície/volume e a redução da
deformabilidade;
- Ex.. Hereditárias: esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária e estomatocitose hereditária;
- Ex.: Adquirida: hemoglobinúria paroxística noturna (HPN);
 Investigação Laboratorial das Anormalidades da Membrana Eritrocitária
- Hemograma e observação cuidadosa da morfologia do sangue periférico;
- Teste de fragilidade osmótica das hemácias – incubação a 37°C por 24h;
- Análise eletroforética das proteínas da membrana pelos métodos de Fairbanks e Laemmli e avaliação da quantidade de dímeros por gel não
desnaturante;
- Análise eletroforética após digestão das proteínas com tripsina;
- Análise do gene correspondente à proteína qualitativa ou quantitativamente alterada;
- Citometria de fluxo com marcação para eosina-5 maleimida;
- Ectacitometria;
b. ANORMALIDADES DA HEMOGLOBINA
- Classificação: estruturais e ritmo de síntese das globinas;
- A presença da hemoglobina anormal no interior das hemácias pode alterar sua viscosidade ou sua deformabilidade, como ocorre na
hemoglobina S;
- As anormalidades no ritmo de síntese são representadas pelas síndromes talassêmicas beta e alfa;
 Investigação Laboratorial das Anormalidades das Hemoglobinas
- Hemograma, índices hematimétricos confiáveis e análise da morfologia do sangue periférico;
- Eletroforese das hemoglobinas em tampão alcalino (acetato de celulose) e em tampão ácido, se necessário;
- Eletroforese de hemoglobinas por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) com quantificação de Hb A2 e Hb F;
- Teste de solubilidade da hemoglobina em tampão fosfato concentrado;
- Pesquisa de Hb H e Hb Bart’s;
- Pesquisa de Hb instável e corpos de Heinz;
- Eletroforese de cadeias de globinas;
- Análise molecular dos genes da globina;
**sempre que possível, deve-se realizar o estudo em todos os familiares, uma vez que essas doenças apresentam natureza hereditária, podendo
resultar de associações complexas de genótipos**
c. ANORMALIDADES DAS ENZIMAS ERITROCITÁRIAS
- A sobrevida e a função das hemácias depende de várias enzimas, assim as alterações na codificação genética dessa enzimas pode gerar
manifestações clínicas ou laboratoriais;
- Os defeitos enzimáticos são raros, de modo que apenas algumas enzimopatias apresentem importância clínica;
- Classificação: (defeitos da via de Embden-Meyerhof) deficiência de piruvato quinase (PK); (defeitos na via das pentoses) deficiência da glicose-
6-fosfato desidrogenase (G6PD);
 Investigação Laboratorial das Anormalidades Enzimáticas
- Avaliação semiquantitativa e quantitativa de G6PD com testes de Brewer, imunofluorescência e quantificação da G6PD;
- Eletroforese em acetato de celulose – (casos alterados) realiza-se o estudo molecular do gene da G6PD em busca de mutações mais frequentes;
(casos não alterados) avalia-se as demais enzimas eritrocitárias;
- A deficiência de PK é sugerida pelo pontilhado basófilo nas hemácias do esfregaço do sangue periférico, indicando-se a sua dosagem;
d. FATORES EXTRÍNSECOS ÀS HEMÁCIAS
 Fixação de Anticorpos à Membrana
- Processos imunes em que se ligam à membrana celular: aglutininas tipo IgM, anticorpos incompletos do tipo IgG (causa esferocitose imune)
ou anticorpos que fixam e ativam o complemento;
- Quando o anticorpo fixa e ativa o complemento ocorre hemólise intravascular – ex.: transfusão incompatível do sistema ABO;
- Quando as hemácias são aglutinadas essas são retidas pelos macrófagos e destruídas;
- Quando os anticorpos IgG incompletos se fixam à membrana das hemácias, são reconhecidos pelos macrófagos e retirados da circulação;
**os macrófagos podem apenas fagocitar parte da membrana, gerando a formação de esferócitos**
- Anemias Hemolíticas Secundárias a Drogas – provocam hemólise ao: desencadear mecanismos autoimunes (alfa-metildopa), interferir na
membrana eritrocitária (cefalosporinas) ou acelerar processos oxidativos (dapsona);
**o uso de imunoglobulina endovenosa para tratamento de reposição ou em doenças autoimunes pode induzir anemia hemolítica grave**
 Investigação Laboratorial
- Teste direto da antiglobulina – coombs direto;
- Teste para autoanticorpos no soro do paciente – coombs indireto;
- Eluição e identificação da especificidade do anticorpo;
- Titulação de aglutininas;
 Hemólise Mecânica
- Situações em que o rompimento das hemácias ocorre por lesão por próteses valvares cardíacas, marcha prolongada ou deposição de fibrina
na microcirculação (anemia hemolítica microangiopática);
- Situações em que podem ocorrer: coagulação intravascular disseminada (CID), púrpura trombocitopênica tombocítica (PTT), síndrome
hemolítico-urêmica (SHU) e pré-eclâmpsia grave complicada com síndrome HELLP;
 Anemia Hemolítica em Infecções
- Numerosas infecções podem se associar à hemólise, devido à ação direta do parasita na hemácia (malária), à produção de substâncias biológicas
que atuam sobre a hemácia e sobre a sua membrana ou que desencadeiam mecanismos imunes (viroses);
- Formas graves de infecções associadas à coagulação intravascular disseminada podem gerar hemólise do tipo microangiopático;
5. ASPECTOS CLÍNICOS
- O paciente apresenta palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e esplenomegalia;
- A urina pode se tornar escura devido ao excesso de urobilinogênio, mas não apresenta bilirrubina na urina;
- Frequentemente forma-se cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubina);
- Alguns pacientes podem desenvolver úlceras em volta do tornozelo – ocorre principalmente na anemia falciforme;
- Podem apresentar crises aplásticas precipitadas por infecção com parvovírus – esses vírus desligam a eritropoese, com intensificação súbita da
anemia, devido à queda da contagem dos reticulócitos;
**a crise aplástica só ocorre pela deficiência de folato se a medula estiver megalobástica**
6. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DAS ANEMIAS
- Sinais de aumento da destruição eritroide: (1) aumento da bilirrubina sérica, não conjugada e ligada à albumina; (2) aumento do urobilinogênio
urinário; (3) haptoglobinas séricas ausentes, devido à saturação com hemoglobina, com remoção dos complexos pelas células do sistema reticulo
endotelial;
- Sinais de aumento da produção eritroide: (1) reticulocitose; (2) hiperplasia eritroide da medula óssea, de modo que a relação normal
mieloide:eritroide de 2:1 a 12:1 diminui para 1:1 ou se inverte;
- Sinais de dano aos eritrócitos: (1) morfologia, com microesferócitos, eliptócitos e fragmentos; (2) fragilidade osmótica; (3) testes para enzimas
específicas, para proteínas ou de DNA;
- Características Laboratoriais da Hemólise Intravascular: (1) hemoglobinemia e hemoglobinúria; (2) hemossiderinúria; (3) metemalbuminemia;
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
 DEFEITOS DE MEMBRANA
- As hemácias humanas apresentam forma de disco bicôncavo que muda de

forma ao navegar pelos capilares ou a serem confinadas nos tecidos e
órgãos;
- A composição da membrana das hemácias lhe garante a capacidade de
manter a forma discoide, elasticidade e deformabilidade na circulação;
- A membrana eritrocitária é constituída por uma bicamada lipídica, em que
se distribui uma grande quantidade de proteínas e radicais glican, que
realizam ligações covalentes com outras proteínas e lipídeos, formando
canais proteicos e receptores;
- A bicamada lipídica apresenta fosfolípides, colesterol não esterificado e glicolípides;

- Fosfolípides – a camada externa é constituída por fosfatidilcolina (FC) e esfingomielina (EM), enquanto a camada interna por fosfatidilserina (FS) e
fosfatidiletanolamina (FE), sendo estes fosfolipídios transportados para a camada interna por uma translocase dependente de ATP, uma vez que a sua exposição
na superfície das membranas pode induzir a ativação de fatores de coagulação e causar a adesão das hemácias aos macrófagos;
- Proteínas Integrais – glicoproteínas que atravessam toda a dupla camada de lipides, representada pela banda 3;
- Proteínas Periféricas – forma o citoesqueleto eritrocitário localizado logo abaixo da camada lipídica;
- Citoesqueleto - é fundamental para a manutenção da forma bicôncava e da flexibilidade da hemácia – é formado pelas proteínas periféricas localizadas logo
abaixo da camada lipídica, sendo constituído basicamente por espectrina alfa e beta, anquirina (banda2.1), filamentos curtos de actina (banda 5), tropomiosina
(banda 7), tropomodulina, aducina e proteínas 4.1, 4.2 (palidina), 4.9 (dematina) e p55;
- Os tetrâmeros de espectrina definem triângulos com grande quantidade de moléculas de banda 3 - atuam no transporte de cloro e bicarbonato (HCO3-) – sua
capacidade de formar agregados define a senescência das hemácias, possibilitando sua ligação com anticorpos e remoção pelo baço;
- As proteínas das membranas eritroides também se encontram em outros tecidos ou órgãos, porém são raras as alterações clínicas significantes nestes – ex.: (1)
genes da espectrina e anquirina são expressos em musculoesquelético e em neurônios como isoformas tecido-específicas; (2) a banda 3 é expressa em rins e
miocárdio;
1. ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA (ESH)
- Anemia hemolítica hereditária caracterizada pela forma esférica do eritrócito;

- Frequência de 1/2.000-5.000 nascimentos – as formas leves e portadores assintomáticos
podem atingir 1% da população;
- É mais comum em norte-europeus;
- É uma herança autossômica dominante, com expressão variável, podendo raramente ser
autossômica recessiva;
1.1 FISIOPATOLOGIA
- Defeito celular primário: perda da área de superfície da
membrana em relação ao volume intracelular, com formação de
esferócitos, redução da deformabilidade das hemácias e
predisposição ao aprisionamento esplênico;
- Causada por defeitos nas proteínas do citoesqueleto eritrocitário,
envolvidas nas interações verticais entre o esqueleto e a bicamada
lipídica da membrana dos eritrócitos;
- Os defeitos verticais (defeitos da interação do esqueleto com a
membrana) são responsáveis pela desestabilização da dupla
camada lipídica, com consequente perda da superfície da
membrana;
- Categorias das anormalidades bioquímicas da EsH: (1) deficiência
isolada de espectrina; (2) deficiência combinada de espectrina e
anquirina; (3) deficiência de banda 3; (4) deficiência de proteína
4.2;
**pacientes com defeito na banda 3 apresentam aumento do pH urinário, devido à maior excreção de ânions HCO 3-**
- O grau de deficiência de espectrina nos eritrócitos é proporcional ao aumento da fragilidade osmótica e à instabilidade da dupla camada lipídica,
sugerindo que a perda da área de superfície resulte de uma deficiência primária ou secundária da espectrina;
- Vários graus de deficiência de espectrina são detectados nos pacientes com EsH, sendo o defeito molecular básico heterogêneo, envolvendo
mutações no gene da anquirina, beta-espectrina, banda 3, proteína 4.2 (japoneses), alfa-espectrina (forma recessiva rara e grave);
- A medula óssea produz eritrócitos de forma bicôncava normal, mas eles perdem porções de membrana e ficam cada vez mais esféricos (perde
área de superfície em relação ao volume) à medida que circulam pelo baço e pelo resto do sistema reticulo endotelial;
- A perda da membrana pode ser causada pela liberação de partes da bicamada lipídica que não estão adequadamente sustentadas pelo
esqueleto;
- A diminuição da superfície da membrana celular se correlaciona com a gravidade da hemólise;
- Os eritrócitos tornam-se incapazes de passar pela circulação esplênica, devido à sua reduzida deformabilidade, sendo fagocitados pelos
macrófagos e morrendo prematuramente;
- Condições que diminuem a hemólise: icterícia obstrutiva – as hemácias captam colesterol e fosfolípides do plasma anormal, corrigindo a
fragilidade osmótica e melhorando a sobrevida das hemácias;
- Fatores que corrigem a instabilidade intrínseca da membrana das hemácias: condições ótimas de pH e níveis de ATP;
1.2 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- A anemia se apresenta em qualquer idade, variando dos primeiros meses à velhice, com manifestações clínicas diferentes conforme o período
de vida;
- O quadro é heterogêneo até entre membros de uma mesma família, podendo ser assintomático ou acidentalmente grave;
- Classificação: (traço) portadores assintomáticos, com discretas alterações laboratoriais que dificultam o diagnóstico, aumento da fragilidade
osmótica em hemácias incubadas, leve reticulocitose ou diminuição dos níveis de haptoglobina; (formas leve e moderada / típicas) mais
frequentes, cursam com hemólise compensada, diagnóstico na vida adulta com sinais de esplenomegalia, colelitíase, icterícia e evidência
laboratorial mínima de destruição acelerada das hemácias; (forma moderadamente grave e grave) menos de 10% dos casos;
- Transmissão Genética: (caráter dominante) ocorre em 75% dos casos, com evolução clínica variável, respondendo bem à esplenectomia;
(caráter recessivo ou mutações de novo) ocorre em 25% dos casos, com quadro clínico de EsH típica ou leve, pois esses alelos em heterozigoze
não se manifestam;
- A icterícia é flutuante, podendo ser acentuada quando houver concomitância com síndrome de Gilbert (defeito genético da conjugação hepática
da bilirrubina);
- A maioria dos pacientes desenvolve esplenomegalia;
- Frequentemente desenvolvem cálculos vesiculares de pigmento;
- A anemia pode ser subitamente intensificada por crises aplásticas precipitadas por parvovírus;
- Neonatos – 50% apresentam icterícia neonatal, necessitando de fototerapia ou exsanguineotransfusão – em sua maioria tornam-se
assintomáticos após algumas semanas de vida;
1.3 DIAGNÓSTICO
- A anemia é comum, mas não invariavelmente presente;

- Apresenta reticulocitose de 5 a 20%;
- A concentração da hemoglobina corpuscular média é superior a 36% em mais de 50% dos pacientes;
- Distensão sanguínea - evidencia microesferócitos, densamente corados, com diâmetro menor que o dos eritrócitos normais + raramente
observa-se hemácias de contorno irregular, células pinçadas, acantócitos ou hemácias fragmentadas;
**30% dos pacientes com EsH não apresentam no sangue periférico os microesferócitos típicos**
- Teste de Fragilidade osmótica / Resistência Globular Osmótica (RGO) – principal teste diagnóstico, sendo mais sensível quando realizado com
hemácias incubadas – baseia-se no fato de que a diminuição da relação superfície/volume da forma esférica a garante maior fragilidade;
- Realiza-se análise em citometria de fluxo para eosina-5-maleimida (EMA) ligada aos eritrócitos, testando a deficiência de proteína na
membrana- não é necessário a identificação exata do defeito;
- Em casos difíceis, realiza-se a eletroforese de proteínas;
- Teste EMA – substitui a clássica determinação da fragilidade osmótica (mostrava que os eritrócitos de pacientes com esferocitose hereditária
são excessivamente frágeis em soluções salinas diluídas);
- Teste de Coombs – teste direto de antiglobulina negativo, de modo a exclui uma causa autoimune de esferocitose e hemólise – é mandatório;
- Pode ser realizado a investigação da deficiência de proteínas de membrana e de polimorfismos gênicos por biologia molecular e até
sequenciamento gênico;
- Fatores que dificultam o diagnóstico: ausência de padrão familiar, incompatibilidade ABO no período neonatal, recuperação da função da
medula óssea, associação com doenças que aumentam a relação superfície/volume das hemácias (anemia ferropriva, talassemias, icterícia
obstrutiva, anemias megaloblásticas ou hemoglobinopatia SC – corrigem o teste de fragilidade osmótica ou reduz o CHCM);
1.4 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- Situações que podem formar esferócitos: anemias hemolíticas imunes (incompatibilidade ABO), lesão oxidante aguda (deficiência de G6PD),
exposição tóxica a agentes oxidantes ou venenos de cobra, lesão térmica, hipofosfatemia e septicemia por Clostridium;
1.5 TRATAMENTO
- Colecistectomia – realizada de forma simultânea à esplenectomia se houver litíase com expressão clínica;
 Ácido Fólico
- 1 mg/dia;
- Indicação: todos pacientes com doenças da membrana eritrocitária e hemólise crônica – previne a anemia megaloblástica, malformação do
tubo neural em fetos de gestantes com carência e trombose devido ao acúmulo de homocisteína;
 Esplenectomia
- Indicação: doença de membrana grave, anemia, litíase biliar, úlceras de perna, retardo de crescimento, hematopoese extramedular;
- Realizada preferencialmente por via laparoscópica;
- Restrita em casos assintomáticos, devido ao risco de sepse pós-esplenectomia, principalmente na infância;
- Deve ser adiada até que o paciente tenha pelo menos 5 anos de idade, devendo ser realizada após esse período, uma vez que o risco de
colelitíase aumenta drasticamente após os 10 anos;
- Normaliza a hemoglobina, eliminando a anemia e reduzindo a contagem de reticulócitos para valores próximos do normal, apesar da
persistência dos esferócitos formados no resto do sistema reticulo endotelial;
- Contraindicação: estomatocitoses hereditárias, como a xerocitose hereditária;
**os pacientes com formas graves podem não obter remissão completa após a esplenectomia, mas se beneficiam do procedimento**
- Emprega-se vacinas antipneumocócica polivante e anti-H influenzae pelo menos 8 semanas antes da esplenectomia;
- Após a esplenectomia deve-se instituir antibioticoterapia profilática com penicilina via oral, duas vezes ao dia, ou penicilina benzatina
intramuscular a cada 3 semanas, por pelo menos 2 anos;
- Complicações: septicemia, infecção, sangramento, doença cardíaca isquêmica, oclusão de veia porta e mesentérica, AVE, IAM, pancreatite,
plaquetose, tromboembolismo;
**esplenectomia parcial – possibilidade que reduz as complicações, não ocorrendo reconstituição posterior**
- Falha – causa: presença de baço acessório (15 a 40% dos pacientes) ou associação da doença de membrana com outro defeito hereditário do
glóbulo vermelho;
2. ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA
- Distúrbio clinicamente mais leve, semelhante clinicamente e laboratorialmente com a esferocitose hereditária;
- Defeito básico: falha na associação de heterodímeros de espectrina para formar heterotetrâmetos;
- Foi-se detectado várias mutações genéticas que afetam as interações horizontais;
- Notado por acaso à microscopia de hemograma, sem evidências de hemólise;
- Somente pacientes ocasionais necessitam de esplenectomia;
- Piropecilocitose Hereditária – anemia hemolítica grave que ocorre em pacientes homozigóticos ou duplamente heterozigóticos para
ovalocitose;
3. OVALOCITOSE
- Defeito básico: deleção de nove aminoácidos na junção dos domínios citoplasmáticos e transmembrana da proteína banda 3;
- Apresenta células rígidas que resistem à invasão por parasitos da malária;
- É comum na Ásia;
- A maioria desses casos são assintomáticos e não cursam com anemia;
 DEFEITOS NO METABOLISMO DO ERITRÓCITO
1. DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE
- A glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) reduz à nicotinamida-

adenina-dinucleotídio-fosfato (NADP), sendo a única fonte de
NADPH nos eritrócitos;
- O NADPH é necessário para a produção de glutationa reduzida,
assim a deficiência de G6PD torna os eritrócitos suscetível a
estresse oxidante;
1.1 EPIDEMIOLOGIA
- Variantes normais da enzima G6PD: tipo B (ocidental), tipo A
(africanos) e mais de 400 variantes (geradas por mutações pontuais
ou por deleções da enzima);
- Herança ligada ao sexo, sendo carreada por mulheres
(apresentam metade dos valores médios de G6PD eritrocitária) e
acometendo homens;
- A leve deficiência das mulheres heterozigotas gera vantagem na
resistência ao P. falciparum;
- O grau de deficiência varia conforme a etnia afetada, sendo mais
leve em negros africanos e mais graves nos povos do Oriente
Médio, Sul da Ásia e mediterrâneos;
**casos de deficiência grave ocasionalmente acometem raças
brancas**
1.2 ASPECTOS CLÍNICOS
- A deficiência de G6PD geralmente é assintomática, com
hemograma normal entre as crises de hemólise;
- Síndromes Clínicas Possíveis: (1) anemia hemolítica aguda em
resposta a estresse oxidante; (2) icterícia neonatal; (3) anemia
hemolítica congênita não esferocítica – resultam de diferentes
tipos de deficiência enzimática grave;
- Anemia Hemolítica Aguda em Resposta a Estresse Oxidante –
estressores oxidantes: fármacos, ingestão de favas ou infecções – a
anemia aguda é causada por hemólise intravascular rapidamente
progressiva com hemoglobinúria, sendo essa autolimitada, uma vez
que eritrócitos novos são formados com níveis enzimáticos quase
normais;
1.3 DIAGNÓSTICO
- O hemograma entre as crises é normal;
- Os exames de triagem ou a dosagem direta da enzima nos eritrócitos pode detectar a
deficiência enzimática;
- Distensão Sanguínea – mostra, durante a crise, células contraídas e fragmentadas, mordidas
e vesiculadas, devido a remoção dos corpúsculos de Heinz pelo baço – os corpúsculos de
Heinz (hemoglobina oxidada desnaturada) podem ser vistos na preparação de reticulócitos,
principalmente em pacientes esplenectomizados;
- A dosagem da enzima nos eritrócitos pode fornecer falso nível normal na fase aguda da
hemólise com grande resposta reticulocítica, devido ao nível mais alto de enzima nos
eritrócitos jovens – a dosagem subsequente, depois da fase aguda, mostra a baixa atividade
de G6PD, que é característica da deficiência, quando a população de eritrócitos volta à
distribuição normal de idade;
1.4 TRATAMENTO
- Suspensão do fármaco lesivo;
- Trata-se infecção subjacente;
- Manutenção do débito urinário alto;
- Transfusão de glóbulos – indicadas se necessárias pela gravidade da anemia;
- Bebês com deficiência de G6PD – apresentam tendência à icterícia neonatal, devido ao comprometimento da função normal do fígado neonatal
pela deficiência de G6PD - pode em casos graves tornar necessário a fototerapia e a exsanguineotransfusão;
2. DEFICIÊNCIA DE GLUTATIONA E OUTRAS SÍNDROMES
- Defeitos na via pentose-fosfato, especificamente deficiência de glutationa;
- Causa síndromes semelhantes às da deficiência de G6PD;
3. DEFEITOS DA VIA GLICOLÍTICA / EMBDENMEYERHOF
- Incomuns;
- Causam anemia hemolítica congênita não esferocíticas;
- Frequentemente relacionada à deficiência de piruvatoquinase (PK), que é autossômica recessiva – os pacientes acometidos são homozigóticos
ou duplamente heterozigotos;
- Os eritrócitos ficam rígidos devido à diminuição da formação de trifosfato de adenosina (ATP);
- A gravidade da anemia varia – pode apresentar hemoglobina entre 4 e 10 g/dL;
- Provoca sintomas leves devido ao desvio para a direita da curva de dissociação de oxigênio da hemoglobina, causado por aumento do 2,3-
difosfoglicerato (2,3-DPG) intracelular;
- A icterícia é comum e os cálculos vesiculares frequentes;
- Podem apresentar bossa frontal;
- Distensão sanguínea - mostra pecilocitose e células distorcidas e espiculadas, que são numerosas após esplenectomia;
- Diagnóstico – dosagem direta da enzima;
- Esplenectomia – alivia a anemia, mas não cura – indicação: pacientes que necessitam de transfusões sanguíneas frequentes;
 Hemoglobinas
- Molécula globular formada por 4

cadeias de globinas formada por um par
de cadeias alfa-similes (alfa ou ξ) e um par
de cadeia beta-símiles (β, γ, , ou £);
- HbA (hemoglobina do adulto) – forma
mais comum e abundante de
hemoglobina, constituída por cadeias
globina alfa e globina beta;
- Cadeia de Globina – sequência de aminoácidos com ordem determinada pelo código genético no DNA correspondente – apresenta
conformação helicoidal (alfa-hélice), que dá a molécula uma forma globular, criando a bolsa do heme (cavidade em que fica a molécula de heme
com o átomo de ferro);
- Heme – molécula plana que contém em seu centro um átomo de ferro na forma de Fe2+ - encontra-se fixado na bolsa da cadeia de globina;
- A hemoglobina é um excelente transportador de oxigênio em condições fisiológicas, pois sua curva de dissociação facilita a oxigenação nos
níveis de pressão parcial de oxigênio pulmonares e facilita sua liberação nos níveis de pressão de oxigênio que existem na periferia;
- Efeito Cooperativo - as cadeias de globina funcionam de forma integrada e interativa na oxigenação da hemoglobina, de modo que quando um
dos grupamentos heme é oxigenado, a entrada das moléculas seguintes é favorecida;
- A molécula 2,3-difosfato-glicerato (2,3-DPG) se liga a cavidade central da hemoglobina reduzindo sua afinidade pelo oxigênio, fazendo com que
sua concentração dentro da hemácia dificulte a retenção do oxigênio – nas anemias, o 2,3-DPG amenta, funcionando como resposta
compensatória secundária, que gera a liberação de maior quantidade de oxigênio nos tecidos, em comparação com o normal;
- As hemoglobinas humanas são heterogêneas ao longo das fases da vida;
- Início do desenvolvimento – hemoglobinas embrionárias Gower-1, Gower-2 e Portland, que são produzidas por um curto período e não são
reativadas;
- Fase fetal – hemoglobina fetal (HbF) prevalece no início da vida e pequena quantidade de hemoglobina do adulto (HbA), ocorrendo alteração
progressiva da proporção próximo ao nascimento, de modo que ao nascimento ocorra síntese de HbF como 60% do total;
- Criança – entre o 3º e o 6º mês de vida ocorre a substituição completa da HbF pela HbA;
- Adultos – HbA é a principal (> 96%), com pequenas quantidades de HbA2 (2,5%) e HbF (< 1%);
 DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA SÍNTESE DE HEMOGLOBINA
- Doenças hereditárias causadas pela diminuição ou anomalia da síntese de globina - incluem a talassemia e a anemia falciforme;
- As mutações nos genes das globinas são os distúrbios monogênicos de maior prevalência no mundo, afetando cerca de 7% da população
mundial;
- Gerada por mutações ou deleções nas sequências do RNAm que contém a informação genética para a codificação/síntese da globina, uma vez
que essas sequencias influenciam a transcrição do gene, asseguram sua fidelidade, especificam sítios para início e término da tradução e
garantem a estabilidade do RNAm recém-sintetizado;
- As anormalidades da hemoglobina resultam da: (1) síntese de uma hemoglobina anormal; (2) diminuição da velocidade de síntese das cadeias
normais alfa ou beta da globina;
- Muitas vezes a anomalia da hemoglobina é silenciosa, sendo a clinicamente mais importante a anemia das células falciformes;
- As hemoglobinas instáveis são raras, causando anemia hemolítica crônica de gravidade variável com hemólise intravascular;
**as hemoglobinas anormais também podem causar poliglobulia (familiar) ou metemoglobinemia congênita**
- Os defeitos genéticos da hemoglobina são as doenças genéticas mais comuns em todo o mundo, ocorrendo principalmente nas regiões tropicais
e subtropicais, uma vez que as pessoas com essa doença apresentam proteção contra a malária;
 SÍNDROMES FALCÊMICAS
- Grupo de distúrbios da hemoglobina em que há herança do gene

de Beta-globina S;
- Os defeitos na estrutura da hemoglobina resultam da mutação no
gene da beta-globina, devido à substituição do ácido glutâmico pela
valina na posição 6 da cadeia da beta-globina, criando o gene BetaS,
que leva à formação da hemoglobina S, que sofre uma
polimerização das moléculas quando desoxigenadas;
- A codominância entre os diferentes alelos do gene Beta faz com
que surjam fenótipos clínicos distintos de gravidade e prognóstico;
- Inclui: anemia de células falciformes (homozigose Hb SS),
hemoglobinopatia SC e Hb S/Beta-talassemia (duplamente
heterozigóticas);
- Causam anemias com afoiçamento dos eritrócitos, que podem ocluir diferentes regiões da microcirculação ou de grandes vasos, causando
infarto dos órgãos;
- A elevada prevalência do βS em certas populações é explicada pelo processo de seleção natural, pois quando em heterozigose, com o gene β
normal (traço falcêmico), ele confere uma vantagem biológica ao proteger o indivíduo contra as formas graves de malária - quando o Plasmodium
invade a hemácia portadora do traço falcêmico, a HbS presente nessa célula se desnatura de forma extremamente rápida e ocorre uma
modificação antigênica na membrana plasmática, a agregação da proteína banda 3, de modo que os autoanticorpos anti-banda 3,
fisiologicamente presentes na circulação, opsonizam a superfície externa das hemácias parasitadas, aumentando a taxa de eritrofagocitose pelo
baço - o rápido clearance dessas células impede o surgimento de altos níveis de parasitemia, dando tempo ao sistema imune para se adaptar e
atingir o controle espontâneo da infecção;
- Os portadores de HbSS (anemia falciforme), em oposição ao “traço falcêmico”, têm maior chance de morrer quando infectados pelo
Plasmodium, pois apesar da mesma modificação antigênica na membrana também ocorra nesses indivíduos (agregação da banda 3), a presença
de ASPLENIA (perda da função do baço) inviabiliza o aumento no clearance das células parasitadas – os portadores de HbSS exacerbam sua taxa
básica de hemólise quando acometidos por malária, o que agrava tanto a anemia crônica quanto a malária aguda;
1. ANEMIA FALCIFORME
- Hemoglobinopatia genética autossômica recessiva, com homozigose para Hb S – os indivíduos devem herdar uma mutação materna e outra
paterna;
- É a síndrome falcêmica mais comum;
1.1 EPIDEMIOLOGIA
- Doença prevalente no Brasil, especialmente nas regiões Norte e Nordeste – cerca 4% da população brasileira tem o traço falciforme e 25.000
a 50.000 pessoas tem a doença em estado homozigótico (anemia falciforme) ou em heterozigose (doença falciforme);
- As hemoglobinopatias decorrentes dos defeitos na estrutura da Hb são mais frequentes em povos africanos;
1.2 FISIOPATOLOGIA
a. COMPORTAMENTO ANÔMALO DA HEMOGLOBINA S

 Baixa Solubilidade
- A troca do ácido glutâmico pela valina resulta em perda de eletronegatividade e ganho de hidrofobicidade, que gera uma tendência à
autoagregação, que pode culminar na súbita formação de polímeros de hemoglobina S no interior do citoplasma (perda de solubilidade);
- Os polímeros são fibras alongadas e rígidas que alteram o formato da célula (afoiçamento), prejudicando sua deformabilidade e impedindo
ligação ao oxigênio;
- No portador de anemia falciforme, o afoiçamento de hemácias acontece de forma espontânea em graus variáveis;
 Situações em que o Afoiçamento é Exacerbado
- Hipóxia - transforma a oxi-HbS em desoxi-HbS, que apresenta “limiar de solubilidade” (16 g/dl) muito abaixo da CHCM (concentração de
hemoglobina corpuscular média, que na anemia falciforme varia entre 23-50 g/dl) - mesmo numa hipóxia leve (apenas parte da hemoglobina da
hemácia se torna desoxigenada) a concentração corpuscular de desoxi-HbS já pode ultrapassar seu limiar de solubilidade, desencadeando a
polimerização;
- Acidose - desloca a curva de saturação da hemoglobina “para a direita”, ou seja, reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio (efeito Bohr)-
na vigência de acidose, há mais desoxi-HbS para um mesmo nível de pO2 e, quanto mais desoxi-HbS dentro da célula, maior a taxa de
polimerização;
- Desidratação Celular - favorece a polimerização por aumentar a CHCM, com isso, a concentração de desoxi-HbS também aumenta,
ultrapassando seu limiar de solubilidade;
- Após a resolução desses fatores, os polímeros de HbS se desfazem e as hemácias podem retomar seu formato original;
- A repetição desse processo promove a lesão irreversível da membrana, gerando as chamadas Células Irreversivelmente Falcizadas/Células
Densas;
- Quando a hemácia persiste na forma de foice gera: (1) redução da meia-vida da hemácia (sofre hemólise precoce); (2) inflamação (causa lesões
orgânicas); (3) obstrução vascular.
- A mistura intracelular com outras hemoglobinas também interfere na polimerização da HbS: a mera redução na proporção de HbS já dificulta
a formação de polímeros, diminuindo, portanto, o afoiçamento;
- A gravidade clínica depende tanto da proporção de HbS dentro da célula quanto da influência exercida pelas outras hemoglobinas presentes;
 Instabilidade Molecular
- A HbS é uma molécula “instável”, tendendo a sofrer oxidação com mais facilidade do que a hemoglobina normal - possui taxa de auto-oxidação
espontânea moderadamente alta (cerca de 40%);
- Apresenta absurda instabilidade perante o contato com os fosfolipídeos da membrana celular: a oxidação aumenta em 340%, levando à
formação de macromoléculas “desnaturadas” compostas por fragmentos de globina, ferro (separado dos grupamentos heme, que são
destruídos) e fosfolipídeos;
- Na hemácia do portador de anemia falciforme tais produtos são gerados incessantemente, e permanecem “ancorados” na face interna da
membrana, o que acarreta uma série de prejuízos;
b. CONSEQUÊNCIAS PARA A HEMÁCIA
- Ocorre aumento no estresse oxidativo intracelular;
- O mero contato com os fosfolipídeos da membrana plasmática exacerba a “instabilidade” da HbS;
- Um excesso de reações oxidativas acontece o tempo todo dentro das hemácias do falcêmico, independentemente da polimerização da HbS,
ou seja, acomete até as hemácias bem oxigenadas e não afoiçadas;
- As macromoléculas “desnaturadas” criadas durante este processo possuem ferro não heme em sua composição, que gera a catalização da
síntese de espécies reativas de oxigênio, os principais “radicais livres” que agridem as células;
 Principais Efeitos Patológicos do Estresse Oxidativo Intracelular
- Dano cumulativo da membrana plasmática - ocorre peroxidação de lipídeos e oxidação de múltiplas proteínas estruturais, o que rompe as
interações com o citoesqueleto, levando à formação de microvesículas na superfície, as quais se destacam para a corrente circulatória;
- A fluidez da membrana também é comprometida, o que faz com que muitas hemácias não consigam sair do estado afoiçado mesmo quando
os polímeros de HbS se desfazem, gerando as Células Irreversivelmente Falcizadas;
- Em um espaço de tempo curtíssimo (entre 7-30 dias), a célula pode se tornar tão frágil que ocorre lise osmótica ou mecânica no próprio
compartimento intravascular, contribuindo para a anemia hemolítica (hemólise intravascular);
- O transporte iônico é afetado, pois a peroxidação de lipídeos aumenta a permeabilidade da membrana aos cátions, em particular na vigência
de afoiçamento (mecanossensibilidade), gerando desidratação celular - a entrada de cálcio no citoplasma ativa um canal transmembrana
denominado “canal gardos”, que induz a perda de K+ e água para o extracelular;
- As hemácias desidratadas se afoiçam com mais facilidade, além de serem mais viscosas mesmo quando não afoiçadas, desse modo, cria-se um
ciclo vicioso de afoiçamento e desidratação celular progressiva;
- Surgem modificações antigênicas na membrana, que estimulam autoanticorpos anti-banda 3 a opsonizar a superfície da hemácia, aumentando
a eritrofagocitose no sistema reticuloendotelial (hemólise extravascular);
- Exposição da Fosfatidilserina (FS) - molécula com propriedades diretamente adesiogênicas e pró-inflamatórias, presente na membrana estando
“virada” para dentro ou para fora da célula, de acordo com a atividade da enzima translocase - o estresse oxidativo desregula a translocase,
fazendo com que mais FS seja externalizada, o que explica a sua participação nos processos de lesão endotelial difusa e estímulo à resposta
inflamatória;
c. CONSEQUÊNCIAS PARA O ORGANISMO

- Os dois mecanismos básicos de hemólise acontecem ao mesmo tempo na anemia falciforme, a hemólise extracelular e a hemólise intravascular
(em menor parcela, porém está relacionada com a disfunção endotelial).
 Relação entre Hemólise Intravascular e Disfunção Endotelial
- Quando as hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente circulatória, ocorre liberação de seus conteúdos para o sangue;
- A hemoglobina S (instável e com tendência a provocar reações oxidativas) e as moléculas “desnaturadas” existentes nessas células (ricas em
ferro não heme altamente catalítico) exercem uma série de efeitos negativos sobre o endotélio;
- Ocorre depleção do óxido nítrico, uma substância com propriedades vasodilatadoras, antitrombóticas e anti-inflamatórias;
- Antes da destruição definitiva da hemácia, as microvesículas ricas em fosfatidilserina que se desprenderam da membrana já deram início ao
processo de lesão endotelial;
- Efeito tóxico indireto - os conteúdos das hemácias e as microvesículas ricas em FS também estimulam células da imunidade inata, como
macrófagos e monócitos, a produzir e secretar citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e interleucinas - gera um estado de inflamação
sistêmica crônica, que potencializa a disfunção endotelial;
- O estado de inflamação sistêmica crônica é demonstrado pelas alterações persistentes nos exames de sangue, como leucocitose e elevação de
marcadores de fase aguda (ex.: proteína C reativa);
- Como consequência o endotélio é difusamente comprometido, de modo que suas células adquirem um fenótipo “ativado”, com exposição de
fatores adesiogênicos na superfície;
- Sobrevém um processo de hiperplasia e fibrose na parede dos vasos de maior calibre, com obstrução progressiva do lúmen;
- A inflamação sistêmica crônica produz hipercoagulabilidade, facilitando o surgimento de tromboses;
- O aumento episódico na exposição de fatores adesiogênicos pelas células endoteliais, aliado a um aumento no afoiçamento de hemácias,
explica o fenômeno da vaso-oclusão capilar que caracteriza as crises falcêmicas agudas (ex.: crises álgicas);
- A lesão crônica da parede vascular, em associação à hipercoagulabilidade, explica a vasculopatia macroscópica subjacente a certas
complicações, como o AVE isquêmico e a hipertensão pulmonar;
 Vaso-Oclusão Capilar
- A vaso-oclusão da microcirculação capilar, evento fisiopatológico mais clássico da anemia falciforme, pode acontecer de maneira aguda, o que
justifica as crises álgicas, mas pode ocorrer também de forma crônica em baixa escala, levando à disfunção orgânica lentamente progressiva
(pequenos infartos teciduais cumulativos);
- Etapas: (adesão de hemácias ao endotélio das vênulas pós-capilares) acontece especialmente quando o endotélio já se encontra previamente
“ativado” pela resposta inflamatória sistêmica, lentificando o fluxo sanguíneo local; (impactação e empilhamento de hemácias) inicialmente as
ISC (mais viscosas e menos deformáveis) e posteriormente hemácias não afoiçadas;
- A estase sanguínea subsequente produz hipóxia e acidose, o que faz o afoiçamento se generalizar criando a obstrução microvascular
propriamente dita, que culmina em isquemia tecidual e necrose nos órgãos envolvidos (medula óssea, medula renal, baço, pulmões, mucosa
intestinal, etc.);
- A adesão de hemácias ao endotélio pode ocorrer espontaneamente, mas também pode ser modulada por fatores exógenos como infecções,
desidratação, exposição ao frio e diversas outras formas de “estresse”, incluindo o estresse emocional - esses fatores aumentam a chance de
polimerização da HbS e estimulam diretamente a resposta inflamatória, sobrepondo-se ao estímulo inflamatório crônico promovido pela
hemólise intravascular constante;
- A agudização do estado inflamatório crônico “ativa” ainda mais as células endoteliais, aumentando transitoriamente a exposição de moléculas
adesiogênicas em sua interface com o sangue;
- A isquemia localizada também estimula a disfunção endotelial sistêmica: mediadores inflamatórios, liberados pelos tecidos infartados, exercem
efeitos sistêmicos que modificam a biologia vascular de todo o organismo - a vaso-oclusão repetitiva da microvasculatura é um fator adjuvante
que, junto à hemólise intravascular ininterrupta, produz inflamação sistêmica e disfunção endotelial;
1.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Cursa com aspectos clínicos de anemia hemolítica grave pontuada por crises;
- A Hb S libera oxigênio aos tecidos com maior facilidade do que a Hb A, devido ao desvio da sua curva de dissociação para a direita, permitindo
que os sintomas da anemia sejam mais leves do que os esperados;
- Seu quadro clínico é variável, existindo pacientes que apresentam vida quase normal, sem crises, enquanto outros sofrem crises graves desde
os primeiros meses de vida, podendo morrer no início da infância ou quando adultos jovens;
- Podem gerar sérios danos a vários órgãos;
a. CRISES VASO-OCLUSIVA / ÁLGICAS
- São as mais frequentes, podendo ser esporádicas e imprevisíveis
ou serem precipitadas por fatores como infecção, acidose,
desidratação e desoxigenação (altitude, cirurgia, parto, estase
circulatória, exposição ao frio e exercício violento), tensão
emocional, frio, menstruação e libação alcoólica;
- A frequência e gravidade das crises variam de paciente para
paciente e, em um mesmo paciente, em diferentes períodos da
vida;
- São mais comuns na 3ª e 4ª décadas de vida;

- A taxa de mortalidade é mais alta em adultos que as apresentam com maior frequência;
- A oclusão microvascular, sobretudo na medula óssea (“crise esquelética”), é o fator inicial do episódio doloroso;
- A oclusão, secundária à falcização das hemácias, causa isquemia dos tecidos, provocando uma resposta inflamatória aguda;
- As crises dolorosas típicas atingem principalmente ossos longos, articulações e região lombar, podendo também afetar o couro cabeludo, face,
tórax e pelve - qualquer parte do corpo pode ser afetada, mas as topografias onde a dor geralmente incide são: região dorso-lombar; tórax,
extremidades e abdome;
- Síndrome mão-pé – dactilite dolorosa causada por infartos dos pequenos ossos, que se manifesta com dor e inchaço das mãos e pés –
frequentemente é a 1ª apresentação da doença, ocorrendo em crianças de 5 meses a 2 anos de idade, podendo causar variação do tamanho
dos dedos – são crises vaso-oclusivas autolimitadas que desaparecem após uma semana, apesar da possibilidade de ataques recorrentes - o
tratamento é sintomático e, se os sinais persistirem, é importante afastar o diagnóstico de osteomielite;
 Conduta
- Pesquisa/correção dos fatores desencadeantes;
- Alívio imediato, seguro e eficaz da dor – (dor leve a moderada) utilizam-se AINES, paracetamol ou dipirona; (dor grave ou refratária) associa
opioides, sendo que a potência e a dose dos opidoides deve aumentar em proporção direta à dor;
- Crise dolorosa grave - exige tratamento hospitalar com analgésico parenteral por mais de 4h - a ocorrência de mais de três episódios graves
em um mesmo ano caracteriza doença falciforme com evolução clínica grave;
- Hidratação - ponto essencial no manuseio da crise álgica, devendo ser feita preferencialmente pela via oral (60 ml/kg/dia) - a hidratação venosa
passa a ser indicada nos casos em que a hidratação oral não é adequada ou não pode ser garantida, tendo em mente que todo cuidado é pouco
a fim de evitar a hipervolemia iatrogênica, particularmente em falcêmicos adultos, que costumam apresentar disfunção cardíaca crônica;
- A hemoglobina pode cair de 1 a 2 g/dl na vigência de uma crise álgica, mas esse achado, em geral, não indica a necessidade de hemotransfusão
b. CRISES APLÁSTICAS
- Podem ocorrer como resultado de infecção por parvovírus ou por deficiência de folato;
- Apresenta queda súbita da hemoglobina e da contagem de reticulócitos, exigindo transfusão;
- Em geral, esse tipo de crise é desencadeado pela infecção por parvovírus B19 (ocorre, em 68% dos casos, em crianças), infecções por
Streptococcus pneumoniae, salmonelas. vírus Epstein-Barr, necrose medular óssea extensa e uso iatrogênico de tensões supramáximas de
oxigênio inalatório (suprimir a produção endógena de eritropoetina após 2 dias de uso, sendo uma complicação autolimitada, que no período
de 5-10 dias a eritropoese volta ao normal);
- Cursa com febre, dor óssea, reticulocitopenia e reação leucoeritroblástica;
c. CRISES HEMOLÍTICAS
- Aumento do ritmo de hemólise, com queda da hemoglobina e aumento da reticulocitose;
- Comumente acompanha as crises dolorosas;
- Reação Hemolítica Tardia - ocorre em até 30% dos pacientes falcêmicos que se tornam aloimunizados após algumas hemotransfusões,
desenvolvendo aloanticorpos contra antígenos de grupos sanguíneos menores (Kell, Duffy, Kidd) - o paciente apresenta uma queda inexplicada
dos níveis de hemoglobina após 4-10 dias da transfusão, acompanhada por sinais laboratoriais de agravamento da hemólise;
- Causas: infecções por Mycoplasma, deficiência de G6PD ou esferocitose hereditária associadas à AF;
- Manifestações clínicas: agravamento da anemia e acentuação da icterícia;
** antes de fazer o diagnóstico de crise hemolítica, devem ser afastadas outras causas mais frequentes de elevação dos níveis de bilirrubinas,
como obstrução por cálculo de vesícula, hepatite ou falcização com colestase intra-hepática**
d. CRISE DE SEQUESTRO ESPLÊNICO, HEPÁTICO OU PULMONAR
- São causadas por deformação falciforme de eritrócitos, que gera obstrução aguda da rede
de drenagem microvenular dos órgãos, gerando retenção de sangue no interior dos órgãos,
com grave exacerbação da anemia, na maioria das vezes;
- Ocorre queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento da
reticulocitose, costumando haver também plaquetopenia e sinais de hipovolemia;
- Podem ser desencadeadas por infecções ou podem ser espontâneas;
- O sequestro pode ocorrer no baço, nos sinusoides hepáticos e na circulação venocapilar
pulmonar - no sequestro hepático ocorre hepatomegalia aguda dolorosa, enquanto no
sequestro pulmonar pode haver hemorragia alveolar com hemoptise e insuficiência
respiratória;
- Síndrome Falcêmica Torácica Aguda – quadro que comumente gera a morte dos pacientes
com anemia falciforme – quadro clínico: dispneia, queda de PO2, dor torácica e infiltrados
pulmonares à radiografia de tórax – tratada com analgesia, oxigênio, exsanguineotransfusão
e suporte ventilatório;
- Crises de sequestro no fígado e no baço podem ser graves, tornando necessário a
exsanguineotransfusão;
- Tratamento: reposição volêmica com hemotransfusão;
 Sequestro Esplênico
- O baço é o órgão mais frequentemente acometido, devido à maior propensão ao afoiçamento de hemácias nos cordões esplênicos;
- Ocorre principalmente em lactentes;
- Na AF o sequestro esplênico só acontece nos primeiros anos de vida (em geral em < 5 anos), pois após esse período, a maioria dos pacientes já
completou o processo de autoesplenectomia, secundário à destruição do parênquima esplênico em decorrência de múltiplos infartos teciduais
cumulativos;
- No caso do sequestro esplênico, o baço aumenta rapidamente de tamanho;
- Quadro clínico: esplenomegalia, queda de hemoglobina e dor abdominal – comumente ocorre em crises recidivantes - tratamento: transfusão
ou esplenectomia em síndromes recidivantes;
- O baço de um falcêmico adulto é absolutamente atrófico e fibrosado, sem condições de albergar uma crise de sequestro;
- A taxa de recidiva é de 50%, por este motivo, após o primeiro episódio, já se indica a esplenectomia cirúrgica profilática.
e. INFECÇÕES
- Ocorrem de forma frequente, devido ao hipoesplenismo;
- Mais prevalentes: pneumonia, infecção urinária, septicemia por gram-negativos e osteomielite por Salmonella spp.;
f. OUTRAS COMPLICAÇÕES
- Retinopatia proliferativa;
- Priapismo;
- Cálculos vesiculares de bilirrubina;
 Crises Vasoclusivas Cerebral
- Gera acidente vascular cerebral em 7% dos pacientes;
- 1/3 das crianças apresentam infarto cerebral silente antes dos 6
anos;
- Doppler – detecta fluxo sanguíneo cerebral anormal, indicativo de
estenose arterial, podendo ser associado a retardo cognitivo e
sendo preditivo de acidentes vasculares na infância;
- As complicações cerebrais podem ser evitadas pelos programas
de transfusões regulares;
 Úlceras nas Extremidades das Pernas
- Achado comum causado pela estase vascular e consequente
isquemia local;
 Alterações Cardíacas
- Hipertensão pulmonar + aumento da velocidade da regurgitação tricúspide = maior risco de morte;
 Alterações Renais
- Infartos da medula renal, com necrose papilar;
- Gera insuficiência da capacidade de concentrar a urina, agravando a tendência à desidratação e às crises;
- Pode gerar enurese noturna;
1.4 DIAGNÓSTICO
a. RASTREIO/TRIAGEM DE ANEMIA FALCIFORME
- Exames que triam a deformação falciforme dos eritrócitos;
- São positivos quando o sangue é desoxigenado com ditionato e Na2HPO4;
b. EXAMES LABORATORIAIS
- Hemoglobina – varia de 6 a 9 g/dL –
baixa, em comparação com a
sintomatologia leve da anemia;
- Eritrócitos falciformes (drepanócitos) e
células-alvo no sangue;
- Presença de aspectos de atrofia
esplênica, como corpos de Howell-Jolly;
- HPLC ou Eletroforese de Hemoglobina – Hb A não é detectada e quantidade de Hb F variável entre 5 e 15%, sendo as quantidades maiores
associadas a uma doença mais leve;
1.5 TRATAMENTO
- Boas condições gerais de nutrição e higiene;
- Profilaxia – evitar fatores conhecidos por precipitar crises, como: desidratação, anoxia, infecções, estase da circulação e resfriamento da pele;
- Ácido Fólico – 5 mg, 1 vez por semana;
- Vacinação – contra pneumococo, Haemophilus, meningococo e hepatite B;
- Penicilina – aplicada regularmente por via oral, sendo iniciada na ocasião do diagnóstico e mantida pelo menos até a puberdade – diminui a
frequência de infecções;
- Transfusões – podem ser realizadas repetidamente como profilaxia em pacientes com crises frequentes, pacientes que sofreram lesões
orgânicas importantes (como cerebrais) ou pacientes com resultados anormais ao doppler transcranial – objetivo: suprimir a produção de Hb S
durante um período de vários meses ou anos;
- Tratamento Quelante – como: desferoxamina (desferol) - indicado em caso de sobrecarga de ferro, que é avaliada pelo total de unidades de
sangue transfundido e pelo ferro hepático;
- Gravidez – precisa de cuidados especiais, sendo questionável a necessidade de transfusão de glóbulos para diminuir os níveis de Hb S na
gravidez e antes do parto – transfusões repetidas na gravidez são recomendadas em casos de história de problemas obstétricos prévios ou de
crises frequentes;
- Hidroxicarbamida (Hydrea) – aumenta os níveis de Hb F e melhora a evolução clínica de crianças e adultos – indicação: doença grave ou
moderada, como pacientes que apresentam 3 ou + crises dolorosas por ano – não pode ser utilizada durante a gravidez;
- Transplante de Células-Tronco – indicação: casos mais graves, com qualidade ou expectativa de vida prejudicadas - gera o estado “livre da
doença” em 80% dos casos – mortalidade inferior a 10% - indicado para menor de 16 anos;
a. CRISES
- Repouso e aquecimento;
- Hidratação – realizada por via oral e/ou intravenosa, com solução salina normal (3L em 24h);
- Antibióticos se houver infecção;
- Analgesia – realizada com paracetamol, anti-inflamatório não esteroidal e opiáceos;
- Transfusão sanguínea – feita somente se a anemia for grave e se houver sintomas óbvios de anemia – a exsanguineotransfusão pode ser
necessária quando houver dano neurológico, crise de sequestro visceral ou crises dolorosas repetidas, tendo como objetivo reduzir a
porcentagem de Hb S para 30% ou menos (se houver ocorrido AVE faz-se necessário a manutenção dessa porcentagem por pelo menos 2 anos);
2. TRAÇO DE CÉLULAS FALCIFORMES
- Condição benigna, sem anemia;
- Apresenta Hb S em 25 a 45% da hemoglobina total;
- Distensão sanguínea - aspecto normal dos eritrócitos;
- Apresenta como sintoma mais comum a hematúria, sendo essa causada por pequenos infartos na papila renal;
 TALASSEMIAS
- Grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam de diminuição da velocidade de síntese de cadeias alfa ou beta;
- Sua distribuição mundial varia, sendo a beta-talassemia mais comum no Mediterrâneo e a alfa-talassemia no extremo oriente;
- Principais síndromes clínicas: talassemia dependente de transfusão (talassemia maior); talassemia com anemia moderada, não dependente de
transfusão (talassemia intermédia), devido a defeitos genéticos variados; portador de alfa ou beta talassemia (talassemia menor);
1. BETATALASSEMIAS
1.1 BETATALASSEMIA MAIOR – ANEMIA DE COOLEY
a. MECANISMOS GENÉTICOS
- Apresenta-se de forma hereditária, de modo que a chance de ocorrência em filhos de pai e mãe portadoras do traço beta-talassêmico é de 1
em 4;
- Nesses não há síntese de cadeia Beta ou sintetiza-se uma pequena e insuficiente quantidade de cadeias Beta;
- O excesso de cadeias alfa precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros, causando séria eritropoese ineficaz e intensa hemólise, comuns
da doença;
- Quanto maior o excesso de cadeias alfa, mais grave a anemia;
- A produção de cadeias gama ajuda a limpar o excesso de cadeias alfa e atenua a doença;
- As lesões genéticas na Beta-talassemia

são majoritariamente mutações
pontuais, sendo constatados mais de 400
defeitos genéticos – não ocorre deleção
de genes;
- As mutações podem ocorrer dentro do
complexo do próprio gene ou nas regiões
promotoras ou amplificadoras;
- Algumas mutações são frequentes em
certas populações, simplificando o
diagnóstico pré-natal dirigido para a
detecção de mutações no DNA fetal;
- Comumente resulta de herança de duas mutações diferentes, que afetam a síntese de beta-globina (heterozigotos compostos);
- Em alguns casos ocorre supressão dos genes β,  e β ou , β e γ, em outros ocorre um cruzamento (crossing-over) desigual que produz a fusão
dos genes β (síndrome Lepore);
b. QUADRO CLÍNICO
 Anemia Grave
- Manifesta-se 3 a 6 meses após o nascimento, quando ocorre a
mudança de produção da cadeia γ para β;
- Neste período a criança começa a apresentar atraso no
desenvolvimento, palidez progressiva e abdome inchado;
 Hepatoesplenomegalia
- Ocorre como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, de
hematopoese extracelular e da sobrecarga de ferro posterior;
- O baço grande aumenta as necessidades hemoterápicas, pois a
destruição e a sequestro dos eritrócitos são maiores, causando
expansão do volume plasmático;
 Expansão dos Ossos
- A intensa hiperplasia eritroide da medula óssea gera fácies talassêmica e adelgaçamento do córtex de muitos ossos, de modo a facilitar a
ocorrência de fraturas e a formação de bossas no crânio, com aspecto radiológico de fios de escova;
 Sobrecarga Transfusional de Ferro
- Existe a necessidade de transfusões por toda a vida, desde o 1º ano de vida;
**os transplantes não são necessários se houver cura por transplante de células-tronco**
- Devido ao baixo nível de hepcidina dependente da liberação de proteínas, como a GDF 15 do número aumentado de eritroblastos primitivos
da medula óssea, a absorção de ferro se faz aumentada;
- Na infância e na puberdade comumente ocorre retardos de crescimento;
- Na adolescência pode ocorrer morte por dano cardíaco, quando não se realiza o tratamento com quelante de ferro;
 Infecções
- Ocorre frequentemente;
- Na 1ª infância a ausência de reposição transfusional adequada gera anemia, que predispõe infecções bacterianas;
- A esplenectomia gera suscetibilidade ao pneumococo, ao Haemophilus e ao meningococo;
- A sobrecarga de ferro predispõe a infecção por Klebsiella e a infecções fúngicas;
- Pacientes com sobrecarga de ferro em tratamento com desferroxiamina apresentam tendência à infecção por Yersinia enterocolítica, podendo
cursar com grave gastrenterite;
- Pode ocorrer contaminação de vírus pelas transfusões;
**devido ao melhor tratamento quelante, as mortes por sobrecarga cardíaca de ferro diminuíram e as infecções passaram a predominar nas
causas de mortalidade**
 Doença Hepática
- A sobrecarga de ferro causa dano hepático;
- Associa-se também a infecções, como hepatite C, hepatite B e HIV;
 Osteoporose
- Ocorre em pacientes bem transfundidos;
- Acomete principalmente pacientes diabéticos com anomalias endócrinas;
 Carcinoma Hepatocelular
- Apresenta incidência aumentada em pacientes com sobrecarga de ferro e hepatite crônica B ou C – recomenda-se nestes pacientes a
ultrassonografia e a dosagem de alfa-fetoproteína, a cada 6 meses;
c. DIAGNÓSTICO
- Distensão Sanguínea - grave anemia microcítica e hipocrômica, com aumento da contagem de reticulócitos e com eritroblastos, células-alvo e
pontilhado basófilo;
- Cromatografia Líquida de Alta Resolução (HPLC) – método de primeira linha para diagnosticar distúrbios da hemoglobina – mostra ausência ou
diminuição extrema de Hb A, de modo que quase toda a hemoglobina circulante seja Hb F;
**a porcentagem de Hb A2 é normal, baixa ou levemente aumentada**
d. TRATAMENTO
 Transfusão Sanguínea
- Recomenda-se a realização de transfusões regulares de glóbulos para manter a hemoglobina sempre acima de 10 g/dL;
- Faz-se necessário a transfusão de 2 a 3 unidades a cada 4 a 6 semanas;
- O sangue fresco é filtrado para remoção dos leucócitos, garantindo a maior sobrevida dos eritrócitos transfundidos e menos reações adversas;
- O genótipo do paciente é determinado no início do programa de transfusão, para caso surja anticorpos contra os eritrócitos transfundidos;
 Terapia Quelante de Ferro
- É essencial, aumentando consideravelmente a expectativa de vida;
 Ácido Fólico
- Realiza-se a suplementação de 5 mg/dia, regularmente, em caso de dieta pobre;
 Esplenectomia
- Pode ser necessária para diminuir as necessidades de sangue;

- Deve ser adiada até que o paciente ultrapasse 6 anos de idade, devido ao alto risco de
infecções graves após a esplenectomia;
 Tratamento Endocrinológico
- Realizado como reposição devido à falência dos órgãos periféricos ou para estímulo da hipófise, em caso de puberdade retardada;
- Diabéticos – insulina;
- Pacientes com osteoporose – tratamento adicional com aumento de cálcio e vitamina D na dieta, administração de bifosfonato e terapia
endócrina adequada;
 Tratamento Hepatites
- Realiza-se a imunização contra a hepatite B em todos os pacientes não imunes;
- Tratamento da hepatite C se forem detectados genomas virais no plasma;
 Transplante de Células Tronco Alogênicas
- Perspectiva de cura permanente;
- Apresenta índice de sucesso (sobrevida a longo prazo livre de talassemia) em pacientes jovens bem quelados, sem fibrose hepática ou
hepatomegalia, superior a 80%;
**os doadores são irmãos, membros da família ou doador voluntário não relacionado com HLA compatível**
- O fracasso desse tratamento se revela por recidiva da talassemia, morte por infecção ou por doença do enxerto;
1.2 BETATALASSEMIA INTERMEDIÁRIA / TALASSEMIA NÃO DEPENDENTE DO TRATAMENTO TRANSFUSIONAL

- Talassemia de gravidade moderada (hemoglobina 7 – 10 g/dL),
sem necessidade de transfusões regulares;
- É uma síndrome clínica, podendo ser causada por vários defeitos
genéticos, como: (1) beta-talassemia homozigótica com produção
de mais Hb F do que a normal; (2) traço beta-talassêmico com leves
anomalias na globina, como a Hb Lepore;
**a coexistência de traço alfa-talassêmico melhora o nível de
hemoglobina na beta-talassemia homozigótica pela diminuição do
grau de desequilíbrio de cadeias alfa: beta e, assim, de precipitação
de cadeias alfa e da eritropoese ineficaz, enquanto os pacientes
com traço beta-talassêmico e excesso de genes alfa tendem a ser
mais anêmicos que o normal**
- Quadro Clínico - pode apresentar deformidades ósseas, hepatomegalia, esplenomegalia, eritropoese extramedular, úlceras de perna, litíase
vesicular, osteoporose e tromboses venosas;
- Sobrecarga de ferro – causada por aumento de absorção e transfusões ocasionais de ferro, que ocorrem durante a gestação, em infecções ou
para diminuir as deformidades ósseas;
- Quelantes de Ferro – indicados em caso de ferritina > 800 µg/mL ou ferro hepático > 5 mg/g;
- Esplenectomia – útil para evitar a necessidade de transfusões;
1.3 BETATALASSEMIA MENOR
- Condição comum;
- Em geral encontra-se de forma assintomárica;
- Caracterizada por um quadro hematológico microcítico e hipocrômico (VCM e HCM muito baixos), mas com contagem de eritrócitos alta (> 5,5
x 106/ µL) e anemia leve (hemoglobina 10 – 12 g/dL);
**a anemia desse quadro é mais grave do que no traço alfa-talassêmico**
- O aumento de Hb A2 (> 3,5%) confirma o diagnóstico;
- Apresenta hereditariedade, de modo que um dos pais com traço-Beta-talassêmico gera risco de 25% da criança nascer com talassemia maior;
1.4 MECANISMOS GENÉTICOS
- Causadas por deleções ou, mais raramente, mutações, de genes alfa-globínicos;
- Existem 4 cópias do gene de alfa-globina, sendo que a gravidade clínica é dependente do
número de genes que faltam ou que estão inativos;
- Hidropsia Fetal – morte in útero devido à perda dos 4 genes de alfa-globina, de modo a
suprimir por completo a síntese de cadeia alfa, que é essencial para a formação da
hemoglobina fetal e adulta, sendo assim incompatível com a vida;
- Doença da Hemoglobina H - anemia microcítica e hipocrômica, moderadamente grave
(hemoglobina 7-11 g/dL), com esplenomegalia, que resulta das 3 deleções do gene alfa;
- Alfatalassemia Menor - são causados por perda de um ou dois genes;
- Alfatalassemia Não Delecional - formas incomuns causadas por mutações pontuais que
produzem disfunção dos genes ou por mutações que afetam a terminação da tradução,
resultando em cadeia alongada e instável;
1.5 FISIOPATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
a. HIDROPSIA FETAL
b. DOENÇA DA HEMOGLOBINA H
- A hemoglobina H (beta 4) pode ser detectada nos eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em preparações de reticulócitos, enquanto
na vida fetal ocorre Hb Barts (gama 4);
- Tipo de talassemia intermediária, sem sobrecarga de ferro ou hematopoese extramedular;
c. ALFATALASSEMIA MENOR / TRAÇOS ALFA-TALASSÊMICOS
- A perda dos genes não causa anemia, apesar de se associarem a menores volume corpuscular médio (VCM) e hemoglobina corpuscular média
(HCM);
- Nesses casos a contagem de eritrócitos é > 5,5 x 106/µL, a cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) e a eletroforese de hemoglobina são
normais, sendo necessário a análise do DNA para a certeza diagnóstica;
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMUNOLÓGICAS
1. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES (AHAIs)

- Causa: produção de anticorpos contra os eritrócitos do próprio organismo;
- Apresenta teste direto de antiglobulina (DAT ou teste de Coombs) positivo;
- Tipos: quentes e frios – divisão conforme o ótimo térmico dos anticorpos que reagem mais fortemente com os eritrócitos a 37°C ou 4°C;
a. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES POR ANTICORPOS QUENTES
- Os eritrócitos são cobertos por imunoglobulina (Ig), comumente imunoglobulina G (IgG), isolada ou com complemento – são ingeridos por
macrófagos do sistema reticulo endotelial (RE) que apresentam receptores para o fragmento Fc da Ig;
- Parte da membrana revestida por anticorpo é perdida, fazendo com que a célula se torne progressivamente mais esférica para manter o mesmo
volume, sendo assim prematuramente destruída pelo baço;
**quando os eritrócitos são revestidos por IgG e complemento (C3d), a destruição é disseminada no sistema reticulo endotelial**
 Aspectos Clínicos
- A doença pode ocorrer em qualquer idade, em ambos os sexos;
- Apresenta gravidade variável;
- O baço, em geral, está aumentado;
- A doença tende a regredir e recidivar;
- Pode ocorrer de forma isolada ou em associação com outras doenças – pode se associar à púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), que é
uma condição autoimune similar que acomete as plaquetas, compondo a síndrome de Ecans;
 Achados Laboratoriais
- Achados hematológicos e bioquímicos típicos de anemia por
hemólise extravascular;
- Distensão Sanguínea - apresenta: esferocitose e
policromatocitose proeminentes à microscopia;
- O DAT (Coombs direto) é positivo como resultado da fixação de
IgG, IgG e complemento ou IgA aos eritrócitos;
**em alguns casos o anticorpo apresenta especificidade dentro do
sistema Rh**
- Tanto os anticorpos livres no plasma (teste indireto de
antiglobulina) como na superfície dos eritrócitos (teste direto de
antiglobulina) são mais bem detectados a 37°C;
 Tratamento
- Elimina-se a causa subjacente, quando existente – ex.: metildopa;
- Corticosteroides – a prednisolona, 1mg/kg/dia (dosagem diminuída gradativamente), é o tratamento de 1ª linha – os casos com predominância
de IgG nos eritrócitos apresentam boa resposta, enquanto os casos com complemento respondem mal;
- Anticorpo Monoclonal – o anti-CD20 (rituximabe) provoca remissões prolongadas em alguns casos, sendo usado como terapia de 1ª linha;
- Esplenectomia – indicada nos casos que não respondem bem ou não mantêm o nível satisfatório de hemoglobina com doses aceitavelmente
baixas de esteroides ou manutenção com rituximabe;
- Imunossupressão – pode ser tentada antes da esplenectomia, após a falha das outras medidas – opções: Anti-CD25 (alentuzumabe),
azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, ciclosporina e micofenolato de mofetil;
- Pode ser necessário tratar a doença subjacente, como leucemia linfocítica crônica ou linfoma;
- Ácido Fólico – administrado para compensar o excesso de consumo em casos com hemólise grave;
- Transfusão de sangue – indicada em caso de anemia grave com sintomatologia significativa – o sangue deve ser o menos incompatível possível,
de modo que se a especificidade do anticorpo for reconhecida, deve-se escolher o doador que não tenha os antígenos relevantes;
b. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES COM ANTICORPOS FRIOS / CRIOAGLUTININAS
- O autoanticorpo IgM se liga aos eritrócitos, principalmente na circulação periférica, em que a temperatura do sangue é mais baixa;
- O anticorpo pode ser monoclonal, como na síndrome idiopática de crioaglutininas e quando associado a distúrbios linfoproliferativos, ou pode
ser uma resposta policlonal transiente, como depois da infecção (mononucleose infecciosa ou pneumonia por Mycoplasma);
- Os anticorpos IgM ligam-se melhor aos eritrócitos a 4°C e são muito eficientes na fixação de complemento, podendo causar hemólise extra e
intravascular;
- Nos eritrócitos, o complemento só é detectado sozinho, pois os anticorpos IgM são eluídos das células ao fluírem pelas áreas mais quentes da
circulação;
 Doença de Crioaglutininas Primária
- Anemia hemolítica crônica agravada pelo frio, quase sempre associada à hemólise intravascular;
- Pode apresentar icterícia leve e esplenomegalia;
- O paciente pode desenvolver acrocianose (pele arroxeada) na ponta do nariz, nas orelhas, nos dedos e nos artelhos, causada por aglutinação
de eritrócitos nos pequenos vasos;
- Distensão Sanguínea – esferocitose menos notada que na AHAI, grosseira crioaglutinação dos eritrócitos;
- O DAT (Coombs direto) revela somente complemento (C3d) na superfície dos eritrócitos;
- Biopsia de medula óssea – mostra nódulos de uma população monoclonal de linfócitos B;
- Pode se transformar em um linfoma agressivo;
- Tratamento – manter o paciente aquecido + uso de agentes alquilantes (clorambucil ou nucleosídios) + anti-CD20 (rituximabe);
**a esplenectomia só é indicada se houver grande esplenomegalia**
- Em casos idiopáticos deve-se sempre excluir a presença de um linfoma subjacente;
 Hemoglobinúria Paroxística ao Frio
- Síndrome rara de hemólise intravascular aguda após exposição ao frio;
- Causada pelo anticorpo de Donath-Landsteiner, que é um anticorpo IgG com especificidade para antígenos do grupo sanguíneo P, que se liga
aos eritrócitos em baixa temperatura, provocando lise com complemento em temperatura mais alta;
- É uma doença autolimitada, predisposta por infecções virais;
2. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ALOIMUNES
- O anticorpo produzido por um indivíduo reage com os eritrócitos de outro;
- Pode também ocorrer a produção de anticorpos contra os eritrócitos do receptor pelos linfócitos do doador transferidos no transplante, antes
do grupo sanguíneo do receptor se tornar do doador;
- Situações em que ocorre: transfusão de sangue com incompatibilidade de grupo ABO e doença hemolítica do recém-nascido;
3. ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMUNOLÓGICAS INDUZIDAS POR FÁRMACO
- Mecanismos em que o fármaco causa anemia hemolítica: (1) em doses muito elevadas de
antibiótico (penicilina e ampicilina), produz-se anticorpo dirigido contra um complexo
fármaco-membrana do eritrócito; (2) deposição de complemento via complexo fármaco-
proteína antígeno-anticorpo na superfície do eritrócito (quinidina e rifampicina); (3) anemia
hemolítica autoimune verdadeira em que o papel do fármaco não é claro (metildopa);
- Essa anemia desaparece gradualmente quando o fármaco é suspenso;
 SÍNDROMES DE FRAGMENTAÇÃO ERITROCITÁRIA
- Alterações vasculares causais:
deposição de filamentos de fibrina
associada à coagulação intravascular
disseminada (CID), aderência de
plaquetas (púrpura trombocitopênica
trombótica – PTT) ou vasculite
(poliarterite nodosa);
- O sangue periférico contém muitos
fragmentos de eritrócitos densamente
corados;
- Desencadeada quando há dano físico aos eritrócitos em superficies anormais, como válvulas
cardíacas artificiais, enxertos arteriais, malformações arteriovenosas ou anemia
microangiopática (passagem dos eritrócitos pelos pequenos vasos anormais);
 HEMOGLUBINÚRIA DA MARCHA
- Causada por dano aos eritrócitos entre os pequenos ossos dos pés, durante a marcha prolongada ou corrida;
- A distensão sanguínea não mostra fragmentos;
 INFECÇÕES
- As infecções podem causar hemólise por vários mecanismos: (1) precipitam crise hemolítica na deficiência de G6PD; (2) causa anemia
hemolítica microangiopática (septicemia por pneumococo ou meningococo); (2) hemólise por destruição extravascular do eritrócito parasitado
e lise intravascular direta;
 AGENTES QUÍMICOS E FÍSICOS
- Fármacos como dapsona e sulfassalazina, nas doses terapêuticas usuais, podem causar hemólise intravascular por ação oxidante, com formação
de corpos de Heinz em indivíduos normais;
- Na doença de Wilson, pode ocorrer anemia hemolítica aguda resultante de altos níveis de cobre no sangue;
- A intoxicação química por chumbo, clorato ou arsina pode provocar hemólise grave;
- Queimaduras graves lesam os eritrócitos, causando acantocitose ou esferocitose;
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS SECUNDÁRIAS
- Doenças sistêmicas podem encurtar a vida dos eritrócitos e gerar anemia;
 REFERÊNCIAS
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Parte 6 (pg 167 – 256);
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 6 (pg 72 – 83) e Cap 7 (pg 84 – 98);

Problema 03 - Anemias Hemolíticas

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Problema 03 - Anemias Hemolíticas

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[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes

ANEMIA – PROBLEMA 03 – ANEMIAS HEMOLÍTICAS

- Anemias Hereditárias – resultam de defeitos intrínsecos dos

4. CLASSIFICAÇÃO DOS MECANISMOS DE HEMÓLISE

- As hemácias humanas apresentam forma de disco bicôncavo que muda de

- A bicamada lipídica apresenta fosfolípides, colesterol não esterificado e glicolípides;

- Anemia hemolítica hereditária caracterizada pela forma esférica do eritrócito;

- A anemia é comum, mas não invariavelmente presente;

- A glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) reduz à nicotinamida-

- Molécula globular formada por 4

 DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA SÍNTESE DE HEMOGLOBINA

- Grupo de distúrbios da hemoglobina em que há herança do gene

a. COMPORTAMENTO ANÔMALO DA HEMOGLOBINA S

c. CONSEQUÊNCIAS PARA O ORGANISMO

- São mais comuns na 3ª e 4ª décadas de vida;

- As lesões genéticas na Beta-talassemia

- Pode ser necessária para diminuir as necessidades de sangue;

1.2 BETATALASSEMIA INTERMEDIÁRIA / TALASSEMIA NÃO DEPENDENTE DO TRATAMENTO TRANSFUSIONAL

1. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES (AHAIs)

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