Bioquímica Estrutural

e Metabólica Aplicada
à Biomedicina
 Material Teórico
Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Esp. Flávia Bonfim Lima

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
 Porfirinas, Pigmentos
Biliares e Hemoglobina

• Introdução;
• Biossíntese do Grupo Heme;
• Degradação da Hemoglobina.

OBJETIVOS DE APRENDIZADO
• Apresentar os conceitos e a importância das porfirinas e dos pigmentos biliares, bem
como a síntese e a degradação da hemoglobina;
• Levar ao entendimento da correlação da degradação da hemoglobina com distúrbios
como icterícia hepática, obstrutiva, hemolítica e processos no recém-nascido.
 Orientações de estudo
Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem
aproveitado e haja maior aplicabilidade na sua
formação acadêmica e atuação profissional, siga
algumas recomendações básicas:
Conserve seu
material e local de
estudos sempre
organizados.
Aproveite as
Procure manter indicações
contato com seus de Material
colegas e tutores Complementar.
para trocar ideias!
Determine um Isso amplia a
horário fixo aprendizagem.
para estudar.

Mantenha o foco!
Evite se distrair com
as redes sociais.

Seja original!
Nunca plagie
trabalhos.

Não se esqueça
de se alimentar
Assim: e de se manter
Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte hidratado.
da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e
horário fixos como seu “momento do estudo”;

Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar; lembre-se de que uma

alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo;

No material de cada Unidade, há leituras indicadas e, entre elas, artigos científicos, livros, vídeos
e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você tam-
bém encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua
interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados;

Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discus-
são, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o
contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e
de aprendizagem.
UNIDADE Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

Introdução
A hemoglobina é uma proteína formada por quatro cadeias polipeptídicas, sen-
do duas α e duas β.

As cadeias da hemoglobina são muito parecidas com as da mioglobina. A dife-

rença é que a hemoglobina é capaz de se ligar a quatro átomos de oxigênio, en-
quanto a mioglobina a apenas uma.

Isso faz a hemoglobina muito eficiente na sua função de transportar oxigênio

dos pulmões para os tecidos, e da mioglobina de armazenamento de oxigênio no
tecido muscular.

O sítio de ligação do oxigênio na hemoglobina está localizado no grupo heme de

cada cadeia da hemoglobina:

Figura 1 – Molécula de hemoglobina e um grupo heme

Fonte: Adaptado de ufabc.edu.br

O heme é um grupo prostético, formado por um íon metálico Fe (II) (ferro) e uma
região orgânica chamada de protoporfirina IX.

A porção orgânica é composta de quatro anéis pirrol (cinco átomos). Em virtude

do tipo de ligação entre os anéis pirrólicos, a proporfirina assume uma conforma-
ção plana e quadrada.

A protoporfirina apresenta seis sítios de coordenação capazes de realizar seis

ligações do tipo íon metal-complexante, sendo que quatro delas estão ocupadas por

8
quatro átomos de nitrogênio dos anéis pirrólicos da porfirina, um pelo nitrogênio
da cadeia lateral de um resíduo de histidina, e outro é sítio de ligação do oxigênio.

Quando a hemoglobina está associada ao oxigênio, é chamada de oximoglobina,

e quando não, de desoxiemoglobina:

Figura 2
Fonte: Adaptado de Moreira, 2011

a) representação dos sítios de coordenação axiais proximal (Hélice F8) e

distal (Hélice E7) do heme, com destaque para a posição distal onde se coor-
dena o oxigênio molecular b) Representação da histidina E7, distal, propor-
cionando estabilidade à ligação Fe-O2 através da formação de uma ligação
de hidrogênio entre o NH do imidazol e o oxigênio molecular

Biossíntese do Grupo Heme

A síntese ocorre, principalmente, no fígado e na medula óssea, e tem início com
a formação do ácido 5-aminolevulínico a partir na união da glicina e do succinil
CoA (intermediário do Ciclo de Kreb).

Essa reação é catalisada pela enzima ALA-S (Aminolevulinato sintetase) dentro

da mitocôndria. Após essa reação, o produto gerado aminocetoadipato é transpor-
tado para o citosol, no qual ocorre as demais reações.

As reações seguintes são catalisadas por enzimas específicas e geram os seguin-

tes intermediários:

9
9
UNIDADE Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

Figura 3
Fonte: Adaptado de NELSON, 2014

Nosso foco será, particularmente, nos intermediários dessa via, pois eles são
potencialmente tóxicos ao organismo, e qualquer tipo de desregulação das funções
enzimáticas impactará o desenvolvimento de patologias, como as porfirias.

As porfirias são um grupo de distúrbios hereditários ou adquiridos na síntese

do heme.

Algumas enzimas importantes na síntese do heme apresentam uma deficiência

na sua atividade e, como resultado, ocorre a diminuição da síntese do heme e acú-
mulo de intermediários dessa via metabólica.

Vejamos, no esquema a seguir, a via metabólica da síntese do heme, as enzimas

envolvidas em cada etapa, e qual manifestação patológica é observada quando cada
uma dessas enzimas apresenta deficiência no seu funcionamento:

10
 Glicina + Succinil CoA Enzimas Doenças
5-Aminolevulinato
sintetase (ALA-S)
Ácido 5-animolevulínico (ALA)
5-Aminolevulinato Porfiria por
desidratase (ALA-D) deficiência da ALA-D
Porfobilinogênio (PBG)
Porfobilinogênio Porfiria aguda
desaminase (PBGD) intermitente

Hidroximetilbilano Uroporfirinogênio III Porfiria eritropoiética

Não-enzimática cossintase congênita

Uroporfirinogênio Porfiria cutânea

Uroporfirinogênio I Uroporfirinogênio III
descarboxilase tardia

Coproporfirinogênio I Coproporfirinogênio III

Coproporfirinogênio Coproporfiria
oxidase hereditária
Protoporfirinogênio IX

Protoporfirinogênio Porfiria variegada

Protoporfirina IX oxidase
Fe2+
Ferroquelatase Protoporfiria
Heme
eritropoiética

Figura 4

Você pode estar se perguntando: Qual a diferença entre a porfiria adquirida e

a herdada?

No caso das porfirias adquiridas, elas ocorrem em resposta à inibição de algumas

enzimas por ação de agentes externos, como chumbo, selênio, herbicidas e mercúrio.

Quando a porfiria é hereditária, pode afetar o funcionamento de qualquer uma

das enzimas da via.

As porfirias podem, ainda, ser classificadas em aguda e crônica:

Tabela 1
Porfiria eritropoiética congênita;
Porfirias eritropoiéticas
Protoporfiria eritropoiética.
Porfirias crônica
Porfiria cutânea tarda;
Porfirias hepáticas crônicas
Porfiria hepatoeritropoiética.
Porfiria por deficiência da ALA
desidratase;
Porfirias agudas Porfirias hepáticas agudas Porfiria intermitente aguda;
Coproporfiria hereditária;
Porfiria variegata.
Fonte: Dinardo, 2010

11
11
UNIDADE Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

O acúmulo dos intermediários da biossíntese do heme é agravado pelo fato de

que os intermediários são potencialmente tóxicos, os impactos podem ser cutâne-
os, hematológicos e neuroviscerais, e lesão de nervos periféricos.

Alguns dos sintomas agudos conhecidos são dor abdominal mal localizada, cons-
tante, redução do ritmo intestinal e distensão abdominal.

Náuseas, vômitos, aceleração dos batimentos cardíacos, dor nos membros, falta
de força muscular e, em casos mais graves, podem ter paralisia da musculatura dos
membros superiores, inferiores, da deglutição e até mesmo respiratória.

Um fato importante é que a precisão do diagnóstico das porfirias depende da do-

sagem dos intermediários na urina e nas fezes. O diagnóstico passa por dificuldades
em virtude da sobreposição de quadro clínico.

Degradação da Hemoglobina
A hemoglobina tem um ciclo de vida que acompanha o das hemácias. Diaria-
mente, mais de 2 milhões de hemácias são degradadas. Sua sobrevida é de apro-
ximadamente 120 dias. Esse processo de degradação ocorre dentro das células
fagocíticas, nas quais ocorre a lise das hemácias, e a degradação da hemoglobina,
que gera subprodutos que ainda serão aproveitados pelo organismo, como os pig-
mentos biliares.

Podemos resumir em 3 grandes etapas esse processo de degradação da hemoglobina:

1. Primeiramente, temos a separação das cadeias globina do grupo heme, os
aminoácidos das cadeias proteicas são reaproveitados e incorporados a pro-
teínas plasmáticas;
2. Na sequência, ocorre a conversão do grupo heme em biliverdina. Essa re-
ação é catalisada pela enzima hemeoxigenase. Os demais produtos dessa
reação são o Fe 2+ livre e CO. O ferro livre é prontamente absorvido pela
ferritina, e o monóxido de carbono se liga a outra hemoglobina;
3. A biliverdina é convertida em bilirrubina no último passo, catalisado pela bi-
liverdina-redutase. A bilirrubina é denominada de bilirrubina não conjugada ou
indireta, é lipossolúvel e seu transporte pelo plasma é mediado pela albumina.

A bilirrubina ligada à albumina é transportada pelo plasma e chega no fígado,

após a ligação a ligandina. Ela é transportada para dentro do retículo endoplasmá-
tico liso dos hepatócitos nos quais ocorre a conjugação.

O produto dessa conjugação é a esterificação da bilirrubina em ácido glicurônico

pela enzima UDP-glucoronil transferase e diconjulgados, monoglicuronídeos e tri-
glucuronídeos da bilirrubina.

12
 A bilirrubina conjugada chega ao Sistema biliar e, por meio dele, ela alcança o
intestino. Uma vez no intestino, a bilirrubina pode ser metabolizada pelas bactérias
da microbiota gerando o urubilinogênio, que pode ser reabsorvido via circulação
enterro-hepática, e também é precursor dos pigmentos das fezes a estercobilina:

Figura 5
Fonte: NELSON, 2014

Icterícia
A icterícia é caracterizada pelo elevado nível de bilirrubina no sangue e conse-
quente acúmulo nos tecidos.

O sintoma mais característico é a pigmentação amarela da pele e das mucosas

e, em casos mais graves, lágrima, saliva e suor podem apresentar esta coloração:
Explor

Acessar a imagem em: http://bit.ly/2NyNfMv

13
13
UNIDADE Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

Com base no ciclo de produção da bilirrubina, as icterícias podem ser divididas em:
• Pré-hepáticas: também conhecida como hemolítica, ocorrem antes do fígado,
ainda no sangue. Podem ser ocasionadas pela degradação excessiva de hemá-
cias e, com isso, há um aumento nos níveis de bilirrubina. Podem ser decor-
rentes de doenças sanguíneas como anemia falciforme, eritropoiese ineficaz.
Também podem estar associadas à sepse, ao jejum prolongado e ao uso de
algumas drogas que podem ocasionar a interrupção do transporte da bilirrubi-
na para o fígado, causando seu acúmulo no sangue;
• Hepáticas: nesse caso, correspondem a distúrbios que acontecem no próprio
fígado. Em decorrência do não funcionamento adequado do fígado, ele se tor-
na incapaz de captar a bilirrubina do sangue. Podem estar associadas a distúr-
bios na conjugação da bilirrubina, como é observado na Síndrome de Gilbert,
Síndrome de Crigler-Najjar I e II;
• Pós-hepáticas: são conhecidas também como obstrutivas, e são distúrbios que
ocorrem após o fígado. Podem ser de ordem mecânica ou anatômicas, sobre
a via biliar principal. Podem ocorrer, por exemplo, por uma falha no fluxo de
bile do fígado para o duodeno.

Na Tabela a seguir, podem ser observadas as prováveis causas e locais de acon-

tecimento dos distúrbios associados à icterícia obstrutiva:

Tabela 2
Causas e locais de prováveis acometimentos na icterícia obstrutiva
Hepatócitos e canalículos Drogas, hepatites virais, estrogênios.
Cirrose biliar primária (CBP), sarcoidose, colangite
Ductos interlobulares
esclerosante primária (CEP), rejeição crônica do aloenxerto.
Ductos intra-hepáticos principais CEP, cálculos intra-hepáticos, colangiocarcinoma, parasitas.
Ducto hepático comum Carcinoma da vesícula biliar.
Atresia extra-hepática, estenoses traumáticas, CEP, cistos de
Ducto biliar comum
colédoco, parasitas, hemobilia, colangiocarcinoma.
Cálculos, tumores de cabeça de pâncreas, pancreatite crônica,
Região periampular
neoplasias periampulares, anomalias de junção biliopancreática.
Fonte: http://bit.ly/31syLDB

14
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Leitura
Porfirias: quadro clínico, diagnóstico e tratamento
http://bit.ly/2GThSbP
Porfirias Agudas: Aspectos Laboratoriais
http://bit.ly/2uigk8p
Icterícia obstrutiva, classificação, conceito, etiologia e fisiopatologia
http://bit.ly/3b14VKK
Síntese e metabolismo da bilirrubina e fisiopatologia da hiperbilirrubinemia associados à Síndrome de Gilbert:
revisão de literatura
http://bit.ly/39aDZXr

15
15
UNIDADE Porfirinas, Pigmentos Biliares e Hemoglobina

Referências
BAYNES, J. W.; DOMINICZAK, M. H. Bioquímica médica. 3.ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2010.

BERG, J. M.; STRYER, L.; TYMOCZKO, J. L. Bioquímica. 7.ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2014.

CAMPBELL, M. K.; FARRELL, S. O. Bioquímica. 3.ed. São Paulo: Cengage

Learning, 2006.

CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R. Bioquímica ilustrada. 4.ed.

Porto Alegre: Artmed, 2009.

DINARDO, C. L. et al. Porfirias: quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Rev

Med, São Paulo, v. 89, n. 2, p. 106-114, abr./jun. 2010.

DOSAR simultaneamente Aminotransferases ALT e AST é necessário? Dispo-

nível em: <http://bit.ly/2RTKLL9>

FRANCHI-TEIXEIRA, A. R. et al. Icterícia obstrutiva: conceito, classificação,

etiologia e fisiopatologia. Medicina/Ribeirão Preto. SIMPÓSIO: ICTERÍCIA OBS-
TRUTIVA, n. 30, p. 159-163, abr./jun. 1997.

MARZZOCO, A.; TORRES, B. B. Bioquímica básica. 3.ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2007.

MOREIRA, L. M. et al. Hemoglobina extracelular gigante de Glossoscolex

paulistus: um extraordinário sistema supramolecular hemoproteico.  Quím.
Nova,  São Paulo,  v. 34,  n. 1,  p. 119-130, 2011. Disponível em: <http://www.
scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422011000100023&lng=
en&nrm=iso> Accesso em: 16  set.  2019.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-
40422011000100023>

MURRAY, R. K. H. Bioquímica Ilustrada. 27.ed. Rio de Janeiro: McgrawHill, 2007

NELSON, David L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto

Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.

PRAUCHNER, C. A., & EMANUELLI, T. (2002). Porfirias agudas: aspectos la-

boratoriais. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, Brazilian Journal of Phar-
maceutical Sciences vol. 38, n. 3, jul./set., 2002

TEIXEIRA, A. R. F., ANTONIALI, F., BOIN, I. F., & LEONARDI, L. S. (1997).

Icterícia obstrutiva: conceito, classificação, etiologia e fisiopatologia. Medicina (Ri-
beirão Preto), Simpósio: icterícia obstrutiva, 30: 159-163, abr./jun. 1997

Sites visitados
<http://www.porfiria.org.br/fac_aguda.htm> Acesso em 03/02/2020

16