SOCIEDADE

REVISTA da

de CARDIOLOGIA do
Artigo RIO GRANDE DO SUL
USO DE LEVOSIMENDAN NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DESCOMPENSADA

*Dr. Fábio Michaelski Velho

**Dr. Rodrigo Ribeiro
***Dr. Luis Eduardo Rohde

*Cardiologista e Aluno de Mestrado do Programa de Pós-Graduação em Medicina: Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da

UFGRS
** Médico Internista. Mestrando do Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da UFRGS
*** Cardiologista e Professor Adjunto de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da UFGRS. Coordenador do Programa de
Pós-Graduação em Medicina: Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da UFRGS

Endereço para correspondência:

Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Faculdade de Medicina da UFRGS. Programa de Pós-
Graduação em Medicina: Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da UFRGS

Introdução

Insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica que resulta

da deterioração da função cardíaca, a qual gera uma série de
alterações hemodinâmicas e neuro-humorais, manifestando-se por
dispnéia e fadiga, redução da capacidade funcional, retenção de
líquidos, com conseqüente congestão pulmonar e edema periférico
(1). No Brasil, a IC é uma das principais causas de mortalidade
sendo também responsável por cerca de 300.000 internações
anuais, com crescentes incrementos de custo e letalidade nos
últimos 8 anos (2). Fenômeno semelhante é encontrado nos
Estados Unidos, apesar do melhor entendimento dos mecanismos
fisiopatológicos da doença e dos definidos avanços terapêuticos
recentes, como o uso de resincronizadores e cardiodesfibriladores
implantáveis (3-4).
Durante o curso da doença, em especial nos casos avançados,
ocorrem períodos de descompensação aguda da síndrome,
com risco elevado para complicações, arritmias graves e Figura 1 - Perfis hemodinâmicos dos pacientes que se
morte. Pacientes com IC descompensada podem se apresentar apresentam com insuficiência cardíaca descompen-
clinicamente com quadros hemodinâmicos variáveis, envolvendo sada
sinais de (a) congestão sistêmica (associados a aumento das
pressões de enchimento intracardíacas), (b) perfusão alterada
(associada à redução do débito cardíaco) ou (c) associação destas no débito cardíaco, visando restabelecer a condição estável da
características. O manejo dos pacientes que se apresentam com ICD doença, corrigindo o distúrbio hemodinâmico subjacente. Fármacos
e sinais de baixo débito (redução da pressão de pulso, extremidades que melhoram o desempenho contrátil do coração (inotrópicos
frias, sensório alterado, hipotensão, perda de função renal e positivos) são de maneira freqüente utilizados neste contexto
hiponatremia) é controvertido, não ocorrendo consenso, mesmo clínico, embora diversos especialistas contestem o uso desta
entre especialistas, de qual a melhor estratégia de tratamento (5). A classe farmacológica em IC. A advertência se baseia no fato de
Figura 1 abaixo ilustra esquematicamente diferentes combinações que, pela história, a quase totalidade dos inotrópicos positivos
de perfis hemodinâmicos na IC descompensada. estudados em grandes ensaios clínicos aumentou o risco de morte,
presumivelmente por causas arrítmicas (7-8).
USO DE INOTRÓPICOS NO TRATAMENTO DA IC
DESCOMPENSADA Agentes inotrópicos
Os agentes inotrópicos são drogas utilizadas há vários séculos
Os pacientes que se apresentam no quadrante inferior direito para tratamento de IC, sendo o protótipo desta classe os digitálicos.
(C) perfazem cerca de 28% dos casos, sendo, com freqüência, No contexto da IC descompensada, com sinais de baixo débito,
manejados em Unidades de Terapia Intensiva. Este subgrupo são, de maneira inequívoca, efetivos na melhora de parâmetros
tem pior prognóstico, com mortalidade quase quatro vezes maior hemodinâmicos, embora alguns especialistas temam potencias
quando comparados aos pacientes do grupo A (6). O princípio riscos de sua administração, mesmo por intervalos curto de
terapêutico do tratamento destes pacientes se baseia na redução da infusão. Os agentes inotrópicos utilizados de modo corriqueiro são
pós-carga, com uso de vasodilatadores e conseqüente incremento o agente catecolaminérgico dobutamina, o agente sensibilizador 

Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul • Ano XV nº 09 Set/Out/Nov/Dez 2006

 de cálcio levosimendan e os inibidores da fosfodiesterase, como
o milrinone.
Levosimendan
O Levosimendan é um medicamento da classe dos
sensibilizadores de cálcio, disponível comercialmente no Brasil
desde 2002. Por meio da ação sensibilizadora da troponina C
ao cálcio, dependente da concentração deste no miocárdio, o
Levosimendan poderia melhorar a contratilidade cardíaca na
sístole, quando é alta a concentração de cálcio, sem prejudicar
o relaxamento na diástole, quando diminui a concentração de
cálcio. Além disso, teria ação vasodilatadora, o que resultaria em
melhora do débito cardíaco sem aumentar a demanda miocárdica
de oxigênio. Um metabólito ativo da droga (OR1896) mantém a
resposta clínica por 7 a 9 dias após infusão endovenosa contínua
por 24 horas (9-10).
Principais estudos comparativos com Dobutamina. As
características dos estudos incluídos nas comparações de
levosimendan versus dobutamina estão listadas na Tabela 1.
Os estudos de maior porte foram os ensaios LIDO e SURVIVE
W. O estudo LIDO (11) foi um ensaio clínico randomizado,
multicêntrico (26 centros em 11 países europeus) controlado por
placebo (double-dummy) que comparou infusão de Levosimendan
com Dobutamina em 203 pacientes com IC com baixo débito.
O desfecho principal avaliado foi a proporção de pacientes com
melhora hemodinâmica em 24 horas, o que foi observado em
28% dos pacientes do grupo Levosimendan e em 15% do grupo
Dobutamina (RR = 1,9; IC 95% 1,1-3,3). O SURVIVE-W (12) foi
o maior estudo realizado até o momento, com objetivo de avaliar
potenciais benefícios clínicos com o uso do Levosimendan. Neste
ensaio clínico randomizado, paralelo, duplo-cego, foram incluídos
1327 pacientes com insuficiência cardíaca aguda tratados
com Levosimendan (n = 663) ou Dobutamina (n = 664). O
desfecho primário avaliado foi mortalidade total em 6 meses.
Surpreendentemente, após este período de acompanhamento,
a mortalidade não foi diferente entre os grupos, ocorrendo em
26,1% dos pacientes do grupo Levosimendan e em 27,9% do
grupo Dobutamina (p = 0,40). Não ocorreram também diferenças
significativas em seguimento de curto prazo dos pacientes (5 e 31
dias). Os pacientes alocados para uso de Levosimendan tiveram,
com maior freqüência, fibrilação atrial e hipocalemia. Aspecto
importante a ser considerado é o de que a Dobutamina pode não
ser a estratégia de comparação mais adequada, uma vez que
seu uso pode potencialmente causar malefício em comparação
Tabela 1. Características metodológicas dos estudos de levosimendan versus dobutamina
Estudo Qualidade Metodológica
Cálculo de
Análise por intenção
Alocação sigilosa tamanho de
de tratamento
amostra
Nieminen, 2000 (13) Não/Não claro Sim Sim
LIDO,
Sim Sim Sim
2002 (11)
CASINO, 2004 (14) Não/Não claro Não Não
SURVIVE, 2007 (12) Sim Sim Sim
Adamopoulos, 2006 (15) Não/Não claro Não Não
Álvarez,
 2006 (16)
Não/Não claro Sim Não
Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul • Ano XV nº 09 Set/Out/Nov/Dez 2006
com placebo, como demonstrado de modo recente pelos dados
preliminares do estudo CASINO (14).
Principais estudos comparativos com Placebo. As características
dos estudos que comparam Levosimendan com placebo estão
listados na Tabela 2. Os estudos de maior porte foram os ensaios
RUSSLAN e REVIVE II. O estudo RUSSLAN (17) randomizou
504 pacientes, em 21 centros da Rússia e Látvia, com infarto
agudo do miocárdio nos últimos cinco dias, complicado
por insuficiência cardíaca esquerda, para tratamento com
Levosimendan (6-24 µg/kg em bolus + 0,1-0,4 µg/kg/min) ou
placebo em infusão contínua por 6 horas. O estudo teve como
desfechos principais hipotensão e isquemia miocárdica. Foi
observada diferença significativa em favor do Levosimendan
apenas na comparação entre os pacientes que receberam
doses mais altas da droga em relação ao placebo. A análise
de desfechos secundários mostrou diminuição de mortalidade
geral após 14 dias (11,7 versus 19,6%; OR=0,56; p=0,031)
e, em análise retrospectiva, após 180 dias (22,6 versus 31,4%;
OR=0,67; p=0,053). O REVIVE II (18) foi um ensaio clínico
randomizado, paralelo, duplo-cego, que arrolou 600 pacientes
com insuficiência cardíaca aguda, tratados com Levosimendan
(n=299) ou placebo (n=301). O desfecho principal (melhora
clínica cinco dias após randomização) foi mais freqüente no grupo
tratado com Levosimendan. Porém, a mortalidade em 90 dias,
desfecho secundário previamente definido pelos investigadores,
não foi diferente entre os grupos (15,1% dos pacientes do grupo
Levosimendana e 11,6% do grupo Dobutamina).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O tratamento de pacientes com IC descompensada e sinais
de baixo débito permanece cenário clínico desafiador para o
cardiologista. O uso de fármacos inotrópicos positivos, embora
controvertido, ainda é prática corrente. Grande expectativa
foi gerada com os achados promissores dos estudos iniciais
utilizando o fármaco Levosimendan. No entanto, resultados
desapontadores dos ensaios clínicos REVIVE II e SURVIVE-W,
delineados, em parte, para avaliar eficácia sobre desfechos duros,
limitam a aplicabilidade clínica desta droga no contexto da IC
descompensada. Considerando todos os estudos em conjunto,
não se identificam evidências científicas inequívocas de que o
uso de Levosimendan reduza, de modo substancial, mortalidade
total, mortalidade cardiovascular, tempo de internação ou
taxas de readmissões por IC em pacientes internados com
quadros de descompensação clínica. Dessa forma, frente ao
Grupo Dobutamina Grupo Levosimendan
Óbitos/Total de
Cegamento Óbitos/Total de pacientes
pacientes
Sim 1/20 1/95
Sim 38/100 27/103
Não/Não claro 12/96 6/98
Sim 185/663 173/664
Não/Não claro 5/23 2/23
Não/Não claro 1/20 1/21
alto custo do fármaco e a incerteza de benefícios clínicos sobre
desfechos clínicos relevantes, o seu uso em pacientes com IC
descompensada não se justifica como rotina.

Tabela 2. - Características metodológicas dos estudos de Levosimendan versus placebo

Estudo Qualidade Metodológica Grupo Placebo Grupo Levosimendan

Cálculo de tamanho Análise por intenção
Alocação sigilosa Cegamento Óbitos/Total de pacientes Óbitos/Total de pacientes
de amostra de tratamento
Nieminen, 2000 (13) Não/Não claro Sim Sim Sim 0/21 1/95

RUSSLAN, 2002 (17) Não/Não claro Não Sim Sim 32/102 91/402

Kivikko,
2003 (19) Não/Não claro Não Não Sim 3/48 2/98

CASINO, 2004 (14) Não/Não claro Não Não Não/Não claro 8/97 6/98 *
REVIVE II, 2005 (18) Não/Não claro Não Não Não/Não claro 35/301 45/299
Adamopoulos, 2006
Não/Não claro Não Não Não/Não claro 4/23 2/23
(15)
Flevari,
Não/Não claro Não Não Não/Não claro 1/15 3/30
2006 (20)
* desfechos em 1 mês de acompanhamento, dados de 6 meses completos não publicados.

Referências Bibliográficas Ann Pharmacother 2005; 39(11):1888-96.

1. Hunt et SA. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and
Management of Chronic Heart Failure in the Adult. J Am Coll
Cardiol.2005;46:e1-82.
2. http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sih/cnv/
mruf.def Acesso em 11 de abril de 2007.
3. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA.
Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the
United States. J Am Coll Cardiol 1992;20:301-306.
4. Haldeman GA, Croft JB, Giles WH, Rashidee A.
Hospitalization of patients with heart failure: National Hospital
Discharge Survey, 1985 to 1995. Am Heart J 1999;137:352-
60.
5. I Diretriz Latino-Americana para Avaliação e Conduta
na Insuficiência Cardíaca Descompensada. Arq Bras Cardiol
2005; 85, Supl III: S1-S48.
6. Nohria A; Tsang SW, Fang JC, Lewis EF, Jarcho JA,
Mudge GH, et al. Clinical assessment identifies hemodynamic
profiles that predict outcomes in patients admitted with heart
failure. J Am Coll Cardiol 2003;41:1797-1804.
7. Bayram M, De Luca L, Massie MB, Gheorghiade M.
Reassessment of dobutamine, dopamine, and milrinone in the
management of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol.
2005;96(6A): 47G-58G.
8. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al. Short-term
intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart
failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1541-
1547.
9. Grace L Earl, et al. Levosimendan: a novel inotropic
agent for treatment of acute, decompensated heart failure.
10. Innes CA, Wagstaff AJ. Levosimendan. A review of its
use in the management of acute decompensated heart failure.
Drugs 2003;23:2651-71.
11. Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety
of intravenous levosimendan compared with dobutamine in
severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised
double-blind trial. Lancet 2002;360(9328):196-202.
12. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, et al. Levosimendan
vs. dobutamine for patients with acute decompensated
heart failure. The SURVIVE Randomized Trial. JAMA
2007;297:1883-91.
13. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, et al.
Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion
of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am
Coll Cardiol 2000;36(6):1903-12.
14 Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N, et al. Clinical trials
update and cumulative meta-analyses from the American
College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT,
CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac
resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail
2004;6(4):501-8.
15. Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, et al.
Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory
and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic
heart failure. Am J Cardiol 2006;98(1):102-6.
16. Alvarez J, Bouzada M, Fernandez AL, et al.
[Hemodynamic effects of levosimendan compared with
dobutamine in patients with low cardiac output after cardiac
surgery]. Rev Esp Cardiol 2006;59(4):338-45.
17. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, et al. Safety and


Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul • Ano XV nº 09 Set/Out/Nov/Dez 2006

 efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients
with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction.
A randomized, placebo-controlled, double-blind study
18. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical
trials update from the American Heart Association: REPAIR-
AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and
PROACTIVE. Eur J Heart Fail 2006;8(1):105-10. 12
(RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23(18):1422-32. 9
Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul • Ano XV nº 09 Set/Out/Nov/Dez 2006
19. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained
hemodynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation
2003;107(1):81-6. 10
20. Flevari P, Parissis JT, Leftheriotis D, Panou F, Kourea
K, Kremastinos DT. Effect of levosimendan on ventricular
arrhythmias and prognostic autonomic indexes in patients with
decompensated advanced heart failure secondary to ischemic
or dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2006;98(12):1641-5.
14