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Doença de Behçet
Leandro Lara do Prado

Epidemiologia
• Síndrome inflamatória mul8sistêmica de
e8ologia mul8fatorial
• Descrita em 1937
• Tríade
• Úlceras aBosas orais
• Úlceras aBosas genitais
• Uveíte recorrente (Hipópio)

Hulusi Behçet

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Epidemiologia
• Prevalência
• Geral: 0,1 / 1.000 a 1 / 10.000
• Rota da Seda
• Turquia: 80 a 420 / 100.000
• Japão: 13 a 20 / 100.000
• Ocidente: 0,12 a 0,64 / 100.000
• Alemanha: 0,42 a 0,55 / 100.000
• Turcos Alemães: 21 /100.000

Mendes et al, J Autoimmun 2009

Savey et al, Orphanet J Rare Dis 2014

Epidemiologia
• Homens = Mulheres
• Evolução mais grave em homens
• Início na 2a - 3a década de vida
• Raramente ocorrem manifestações após os
50 anos
• Acomete vasos de qualquer calibre
• Vasculite de Vasos Variáveis

Mendes et al, J Autoimmun 2009

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Fisiopatologia
• Fatores Gené8cos
• HLA B51
• GWAS
• IL10, IL23R, CCR-1, STAT4, GIMAP, UBAC2
• Fatores Ambientais
• Streptococcus sanguis: "Heat shock proteins”
• Resposta T-gama-delta a organismos externos

Zeidan MJ et al, Auto Immun Highlights, 2016

Fisiopatologia

Zeidan MJ et al, Auto Immun Highlights, 2016

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Aspectos Clínicos
Manifestações Clínicas n (%)
Úlceras orais 106 (100)
Úlceras genitais 98 (92,5)
Pseudofoliculite 63 (59,4)
Eritema nodoso 52 (49,1)
Envolvimento ocular 50 (47,2)
Sintomas ar8culares 38 (35,8)
Envolvimento SNC 19 (17,9)
Envolvimento Vascular 17 (16,0)
Envolvimento Gastrointes8nal 7 (6,6)
Neves FS, Clin Rheumatol, 2009

Critérios Diagnós8cos
ISG-BD 1990
• Critério obrigatório: Ulcerações orais.
Observado pelo paciente ou médico, pelo menos 3 surtos
em 12 meses.

• Mais dois dos seguintes critérios:

- Ulceração genital;
- Lesões oculares: uveíte anterior, uveíte posterior ou
vasculite retiniana;
- Lesões cutâneas: eritema nodoso, pseudofoliculite, lesões
papulopustulares ou acneiformes, em pós adolescente, sem
uso de CE;
- Teste de patergia positivo.
InternaIonal Study Group for Behcet s Disease, Lancet, 1990.

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Critérios Diagnós9cos
ICBD 2014
Sinal / Sintoma Pontos
Lesões Oculares 2
ABose Oral 2
ABose Genital 2
Lesões Cutâneas 1
Manifestações Neurológicas 1
Manifestações Vasculares 1
Teste de Patergia Posi8vo* 1*
Diagnós>co: Pontuação ≥ 4
* O teste de Patergia é opcional. Quando realizado, pode ser adicionado um
ponto extra ao resultado

Manifestações Cutâneas
• Úlceras Orais
• Critério obrigatório (ISG)
• Manifestação inicial (47 - 86%)
• Aftosas, largas, discóides, bordos eritematosos
• Únicas ou pequenos grupos
• Surtos recorrentes
• Duração média de 7 dias
• Qualquer localização
• Exceção: Lábios

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Úlceras Orais

Úlceras Genitais
• 57 – 93%
• Similares às lesões orais, mais largas,
irregulares, deixam cicatrizes
• ♂: bolsa escrotal (90%), lesão peniana
infrequente
• ♀: vulva (grandes e pequenos lábios), parede
vaginal
• Ambos: períneo, perianal
• Não ocorre uretrite

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Úlceras Genitais

Úlceras Genitais

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Lesões Cutâneas
• Pseudofoliculite /acneiformes (28 - 96%)
• Eritema nodoso (15 - 78%)
• Úlceras cutâneas (3%)

Lesões Cutâneas

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Tratamento das Manifestações

Cutâneas
• Medidas tópicas
• Glicocor8coide, lidocaína, clorexidine,
sucralfato (suspensão)
• Colchicina 1 – 3 mg/d
Yurdakul et al, ArthriIs Rheum 2001

• Talidomida 100 mg/d

Shek LPC, Biomed Pharmacother 2002
Hamuryudan V et al, Ann Intern Med 1998

• Dapsona 100 mg/d

Sharquie KE, J Dermatol 2002

• Pentoxifilina 200 – 400 mg/d

Yasui K et al, Ann Intern Med 1996

Tratamento das Manifestações

Cutâneas
• Casos refratários
• Aza8oprina
• Interferon-alfa
• An8-TNF
• Etanercepte
Curigliano V et al, Clin Rheumatol 2008
Melikoglu M et al, J Rheumatol 2005

• Apremilaste
• Inibidor da PDE-4

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Apremilaste

Hatemi G et al, N Engl J Med. 2015

Doença Ocular

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Caso Clínico 1
• Homem, 27 anos, branco
• ABas orais recorrentes desde os 19 anos, episódios
de úlceras genitais, pseudofoliculite
• Panuveíte bilateral recorrente (OBalmologista)
• Prednisona
• Ciclofosfamida VO 100mg/dia
• Após 2 anos: Uveíte a8va

Doença Ocular
• 30 - 70% dos pacientes
• 25% evoluem com amaurose
• Mais frequente e grave em homens
• Panuveíte ou uveíte posterior bilateral
• 10-20% como manifestação inicial, maioria após
2-3 anos de doença
• Recidivante ou persistente

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Tratamento das Manifestações Oculares

• Glicocor8cóides – VO, EV, IO

• Aza8oprina
• Ciclosporina A
• Interferon-alfa
• An8-TNF
• Micofenolato
• Ciclofosfamida

EULAR recommendaIons for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008

Glicocor9cóides
• Tópico (anterior) e/ou Sistêmico (posterior)
• Fase Aguda
• Não previne a deterioração visual

Ø Dose: 1,0 -1,5 mg/kg/d ou pulsoterapia 1g por 3d

Ø Triancinolona intraocular (panuveíte)

Chajec T et al, Arch Ophtalmol 1975

EULAR recommendaIons for the management of Behçet disease, Ann Rheum Dis 2008

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Aza9oprina
• 1a. escolha na uveíte posterior
• ê número de crises
• é acuidade visual
• Reduz desenvolvimento de uveíte como nova
manifestação
• Efeito a longo prazo

Ø Dose ≥ 2,5 mg/kg/d

Hamuryudan V, ArthiIs Rheum 1997

Yazici H, N Engl J Med 1990
EULAR recommendaIons for the management of Behçet disease, Ann Rheum Dis 2008
;

Ciclosporina A
• Isolada ou Combinada à AZA + Glicocor8coide
• Diminui número e gravidade das crises.
• Reestabelece mais rapidamente a acuidade visual
• doença ocular grave
• envolvimento re8niano (vasculite ou macular)

Ø Dose: 2 a 5 mg/kg/d

EULAR recommendaIons for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008

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Interferon alfa
• Diminui expressão de IL-17 no sangue periférico
• 96% remissão após 2 a 4 semanas de tratamento com
altas doses
• 56% remissão a longo prazo *
• Altas doses > depressão, citopenias, flu-like
• Alto custo > 2a escolha

Ø Dose: 3 – 9 milhões UI 3/3 semanas

Comarmond C, Autoimmunity Reviews 2014
Köcer I, Semin ArthriIs Rheumatol 2004
* Deuter CME, ArthiIs Rheum 2010

An9-TNF
• Quando iniciar? => Uveíte refratária

Painel de especialistas 2014

• Infliximabe ou Adalimumabe
• 1a ou 2a linha
• Infliximabe
• Exacerbações agudas
• Etanercepte
• Menor evidência de eficácia

Levy-Clarke G, Ophthalmology 2014

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Infliximabe
• + 390 casos relatados
• Doença ocular refratária
• 2 ou + ataques/ano
• Edema macular cistóide
• Reduz frequência e gravidade dos ataques
• Associado à AZA ou CsA
Ø Dose: 5 mg/kg de 8/8 semanas

Sayarlioglu M, Lancet 2001

Ohno S, Rheumathol 2004
Morris DS, Adv Exp Med Biol 2003
Abu El-Asrar AM, Int Ophtalmol 2005
Tugal-Tutkun I, ArthiIs Rheumatol 2005
Saadoun D, Autoimmun Rev 2013

Adalimumabe
• Alguns estudos pequenos demonstraram alguma
resposta em pacientes com doença ocular
refratária que não responderam ao infliximabe ou
que nunca 8nham usado an8-TNF.

Mustaq B. – Adalimumab for sight threatening uvei8s in Behçet’s disease. Eye 2007
van Laar JA. Adalimumab: a new modality for Behçet’s disease [le•er]? Ann Rheum Dis 2007
Takase K et al. Successfu l switching to adalimumab in an infliximab-allergic pa8ent with severe Behçet disease-related
uvei8s. Rheumatol Int 2011
Mushtaq B et al. Adalimumab for sight-threatening uvei8s in Behçet’s disease. Eye 2007
Perra D et al. Adalimumab for the treatment of Behçet’s disease: experience in 19 pa8ents. Rheumatology (Oxford) 2012
Olivieri I et al. Efficacy of adalimumab in pa8ents with Behçet’s disease unsuccessfully treated with infliximab. Clin Exp
Rheumatol 2011

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Adalimumabe

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Voltando ao Caso Clínico 1

• Reumatologista
• Uveíte a8va
• Prednisona 40 mg/d
• Plano de Tratamento
• Infliximabe 3 mg/Kg
• Aza8oprina 150mg (2,2mg/kg)
• Após 12 meses (prednisona 5mg)
• éPAIs, úlceras orais e pseudofoliculite
• Infliximabe 5mg/Kg, 6/6 sem

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Evolução
• Estabilidade clínica, sem sequelas visuais
• Suspensão de cor8coesteróide
• Após 4 anos: espaçamento de dose
• Infliximabe 5mg/kg, 8/8 sem

Envolvimento Neurológico

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Caso Clínico 2
• Homem, 26 anos
• Out/14: cefaléia, febre, confusão mental e
hemiparesia esquerda => diagnós8co de AVE (outro
serviço) => AAS e clopidogrel
• Nov/14: PS-Neuro HC - abscesso cerebral (TC crânio
+ LCR) => meropenem, vancomicina, metronidazol
e aciclovir empíricos => alta dez/2014 com
an8bio8coterapia oral

Caso Clínico 2
• Jan/15: abandonou tratamento
• febre + piora da hemiparesia + surdez
• Antecedentes:
• Úlceras orais e genitais (bolsa escrotal) recorrentes
desde os 12 anos
• TVP? tromboflebite? em MIE aos 22 anos – warfarina
por 2 anos
Neuro-Behçet ?

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Caso Clínico 2
• Tratamento
• Cor8coesteróide EV => Prednisona VO
• Aza8oprina 200mg/d (2,2mg/kg)
• Colchicina 1,5mg/d
• FM grau IV distal MSE
• Fev/16: cefaléia, piora da hemiparesia E,
úlcera lábio inferior, artrite de joelho e
tornozelo direito

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Envolvimento Neurológico
• 5 - 10%
• Alta morbidade
• Geralmente nos 1.os 5 anos de doença
• 50-80%: Parênquima cerebral (tronco, gânglios da base)
• Trombose de seio venoso
• Meningite assép8ca
• AVE (vasculite arterial)
• Mononeurite múl8pla

Tratamento das Manifestações

Neurológicas

• Quadros agudos ou recidivas

• Me8lprednisolona 1g/d por 3-7 dias
• Prednisona 1/mg/kg/dia
• Manutenção
• Imunossupressão

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Aza9oprina
• Boa resposta neurológica a longo prazo
• 1a escolha em muitos centros
• Baixo índice de efeitos colaterais

ØDose: 2 – 3 mg/kg/d

Kurtuncu M et al,. Clin Exp Rheumatol 2008

Ciclofosfamida
• 40 pacientes (2004 - 2010)
• Meningoencefalite (48,8%)
• Trombose venosa central (43,6%)
• Mielopa8a (7,7%)
• Ciclofosfamida em pulsoterapia mensal (600mg/m2)
• Resposta em 38 pacientes

Ait Ben Haddou EH et al , Rev Neurol (Paris) 2012

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An9-TNF
• Infliximabe
• efe8vidade em séries de casos
• Adalimumabe
• alterna8va
• Etanercepte
• poucos relatos de caso

Sarwar H, J Rheumatol 2005

Pipitone N, ArthriIs Rheum 2008
Al-Araji A et al, Clin Exp Rheumatol 2010
Fasano A, J Neuroimmunol 2011

Recomendações do Consenso
Internacional de Neuro-Behçet
• Fatores de mau prognós8co
• Acome8mento de tronco encefálico
• Mielopa8a
• Recidivas frequentes
• Doença de início recente
• Pleocitose no LCR
• Ciclosporina deve ser evitada

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Voltando ao Caso Clínico 2

• Neuro-Behçet
• Romboencefalite refratária
• Plano de Tratamento
• Me8lprednisolona (1g/dia/5 dias)
• Ciclofosfamida (500mg/m2) – 3 meses
• Prednisona 1mg/kg/dia
• Infliximabe (5mg/kg) 6/6 semanas

Envolvimento Vascular

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Caso Clínico 3
• Homem, 31 anos, branco
• 2005: úlceras bipolares recorrentes e
pseudofoliculite há 2 anos, artrite de joelhos,
TVP em MID
• Prednisona, colchicina
• Aza8oprina (2 mg/kg)
• Out/2010: Suspensa aza8oprina por ina8vidade
• colchicina (2mg/dia)

Caso Clínico 3
• Jun/2015
• Febre diária, dor em hipogastrio irradiada
para região lombar e úlceras bipolares há 2
meses
• Diplopia há 2 dias e episódio convulsivo
fugaz no dia da admissão

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Envolvimento Vascular
• Vasos de qualquer calibre
• Tromboflebite superficial
• Trombose venosa profunda (30 - 40%)
• Trombose de VCS, VCI, Budd Chiari
• Aneurisma de Artéria pulmonar (1%)
• Fator de mau prognós8co

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Tratamento das
Manifestações Vasculares
• TVP
• Glicocor8coides
• Aza8oprina, Ciclofosfamida ou Ciclosporina A
• Trombose de V. cava ou Budd-Chiari
• Ciclofosfamida
• Aneurismas pulmonares ou periféricos
• Glicocor8coides e Ciclofosfamida
• Cirurgia
• Alterna8va: Infliximabe Hamuryudan V et al, Am J Med 2004
Adler S, ArthriIs Care Res 2012
Schreiber BE, Semin ArthriIs Rheum 2011

Tratamento das
Manifestações Vasculares
• An8coagulantes, an8agregantes e an8fibrinolí8cos:
CONTROVERSO
• TEP é raro
• Risco de sangramento de aneurismas pulmonares
• Sempre associados à imunossupressão

Desbois AC et al, ArthriIsRheum 2012

Ahn JK et al, Clin Rheumatol 2008

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Diagnóstico Diferencial
• Lesões Mucosas
• Pênfigo, Síndrome de Sweet, ABose oral recorrente
• Infecções
• Herpes-vírus, Sífilis
• Doenças Autoimunes e Autoinflamatórias
• LES, Espondiloartrites, Esclerose múl8pla, Sarcoidose, Febre
familiar do mediterrâneo
• Doenças Inflamatórias Intes8nais
• Doença de Crohn
• Doenças Oculares
• Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, Re8nopa8a em Birdshot,
Doença de Eale

Fabíola Aoki
diretoria.colm@iefap.com.br

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