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desoxirribonucleico
molécula que armazena a informação
genética usada no desenvolvimento e
funcionamento de todos os organismos
vivos e diversos vírus
Dentro da célula, o ADN pode ser observado numa estrutura chamada cromossoma durante
a metáfase. O conjunto de cromossomas de uma célula forma o cariótipo. Antes da divisão
celular os cromossomas são duplicados por meio de um processo chamado replicação.
Eucariontes como animais, plantas, fungos e protozoários têm o seu ADN dentro do núcleo
enquanto procariontes como as bactérias o têm disperso no citoplasma. Dentro dos
cromossomas, proteínas da cromatina como as histonas compactam e organizam o ADN.
Estas estruturas compactas guiam as interacções entre o ADN e outras proteínas, ajudando
a controlar que partes do ADN são transcritas.
Propriedades físicas e
químicas
Estrutura química do ADN
Em organismos vivos, o ADN não existe como uma molécula única (cadeia simples), mas
sim como um par de moléculas firmemente associadas.[7][8] As duas longas cadeias de ADN
enrolam-se como uma trepadeira formando uma dupla hélice. Os nucleotídeos estão
presentes em ambas as cadeias da dupla hélice, unidos com nucleótidos da mesma cadeia
por ligações fosfodiéster e à cadeia complementar por meio de pontes de hidrogénio
formadas pelas suas bases. Em geral, uma base ligada a um açúcar é chamada nucleosídeo
e uma base ligada a um açúcar e um ou mais fosfatos é chamada nucleotídeo. Portanto, o
ADN pode ser referido como um polinucleotídeo.[9]
Uma cadeia de ADN-B
A dupla hélice do ADN é estabilizada por pontes de hidrogênio entre as bases presas às duas
cadeias. As quatro bases encontradas no ADN são a adenina (A), citosina (C), guanina (G) e
timina (T). Estas quatro bases ligam-se ao açúcar/fosfato para formar o nucleotídeo
completo.[3]
Estas bases são classificadas em dois tipos; a adenina e guanina são compostos
heterocíclicos chamados purinas, enquanto a citosina e timina são pirimidinas. Uma quinta
base (uma pirimidina) chamada uracila (U) aparece no ARN e substitui a timina, a uracila
difere da timina pela falta de um grupo de metila no seu anel. A uracila normalmente não
está presente no ADN, só ocorrendo como um produto da decomposição da citosina.[3]
Exceções para esta regra são os fagos AR9, 3NT, I10, bem como o PBS1 (muito utilizado em
pesquisas), que contém uracila no seu ADN, em vez de timina.[10]
No topo, pareamento GC com três pontes de
hidrogênio. Em baixo, AT com duas pontes de
hidrogênio.
Emparelhamento de bases
Cada tipo de base numa cadeia forma uma ligação com apenas um tipo de base na outra
cadeia. Este comportamento é designado de complementariedade de bases. Assim, as
purinas formam pontes de hidrogênio com pirimidinas, i.e. A liga-se com T e C com G. Este
arranjo de dois nucleotídeos complementares na dupla hélice é chamado par de bases. Além
das pontes de hidrogênio entre as bases, as duas cadeias são mantidas juntas devido a
forças geradas por interações hidrofóbicas entre as bases empilhadas, a qual não é
influenciada pela sequência do ADN.[11] Como as pontes de hidrogênio não são ligações
covalentes, podem ser quebradas e reunidas com relativa facilidade. Desta forma, as duas
fitas da dupla hélice de ADN podem ser separadas como um zíper (fecho de correr) por força
mecânica ou altas temperaturas.[12] Como resultado desta complementariedade, toda a
informação contida numa das cadeias de ADN está também contida na outra, o que é
fundamental para a replicação do ADN.[3]
Sulcos
O ADN normalmente encontra-se em forma de uma espiral dextrógira (gira para a direita, ou
no sentido horário). Portanto, as duas cadeias de nucleotídeos giram uma sobre a outra e
acabam por formar sulcos entre as cadeias de fosfato, deixando expostas as faces das
bases nitrogenadas que não estão unidas por pontes de hidrogênio com a base
complementar.[15]
Há dois tipos de sulcos na superfície da dupla hélice: um com 22 Å denominado sulco maior
e um com 12 Å designado de sulco menor.[16]
A principal função dos sulcos do ADN é fornecer a informação acerca das bases que se
encontram ligadas numa determinada região da dupla cadeia sem necessidade de abertura.
O sulco maior oferece maior acessibilidade para ligação com proteínas do que o sulco
menor. Um exemplo disto é a TBP (TATA-binding protein) uma importante proteína para a
transcrição em eucariotas.[17]
Senso e antissenso
Uma sequência de ADN é chamada de senso se possui a mesma sequência do ARNm. A
cadeia oposta (complementar) à cadeia "senso" é denominada sequência antissenso. Como
a ARN polimerase sintetiza um ARN que é complementar à fita molde, então podemos dizer
que ela utiliza a cadeia anti-senso como molde para produzir um ARN. As sequências senso
e anti-senso podem existir em diferentes partes da mesma cadeia de ADN, que pode ser de
um lado ou do outro, dependendo de onde se encontra a sequência codificadora.
Às vezes não é possível dizer qual é a cadeia senso ou antissenso. Isto acontece devido à
existência de genes que se sobrepõem. Neste caso ambas as cadeias dão origem a um
ARN.[18] Nas bactérias, a sobreposição pode estar envolvida da regulação da transcrição.[19]
Superenrolamento
O ADN pode ser torcido num processo denominado superenrolamento. No estado relaxado
do ADN, uma fita normalmente dá uma volta completa ao eixo da dupla hélice a cada 10,4
pares de base, mas se o ADN está torcido, as cadeias ficam mais ou menos enroladas.[21]
Estas enzimas também são necessárias para aliviar o estresse de torção causado no ADN
durante os processos de transcrição e replicação.[23]
O ADN pode existir em muitas formações diferentes. As formações mais comuns são: ADN-
A, ADN-B, ADN-C, ADN-D,[24] ADN-E,[25] ADN-H,[26] ADN-L,[24] ADN-P,[27] e ADN-Z.[28]
Das três formações referidas, a forma “B” é a mais comum nas condições encontradas nas
células.[30]
A forma “A” corresponde à espiral dextra mais larga, com um sulco menor largo e superficial
e um sulco maior estreito e profundo. A forma “A” ocorre sob condições não fisiológicas em
amostras de ADN desidratadas, enquanto na célula pode ser produzida por pareamento
híbrido de ADN e ARN ou pelo complexo enzima-ADN.[31][32]
Esta estrutura é rara e pode ser reconhecida por proteínas especificas de ligação com o
ADN-Z. Pode estar envolvida na regulação da transcrição.[34]
Estruturas em quadrúplex
Estrutura de um quadrúplex de ADN
formado por repetições teloméricas.
A conformação do esqueleto de ADN
é diferente da típica estrutura
helicoidal.[35]
Modificações de bases
A expressão de genes é influenciado pela maneira como o ADN está disposto nos
cromossomas, numa estrutura chamada cromatina. As modificações de bases podem estar
envolvidas na disposição, com as regiões quem tem expressão génica baixa ou inexistente
contendo usualmente níveis elevados de metilação de citosina. Por exemplo, a metilação de
citosina produz 5-metilcitosina, que é importante na inactivação do cromossoma X.[43] O
nível médio de metilação varia entre organismos - o verme Caenorhabditis elegans tem
pouca metilação da citosina, enquanto vertebrados têm níveis mais elevados, com até 1% do
seu ADN contendo 5-metilcitosina[44] Apesar da importância da 5-metilcitosina, esta pode
desaminar transformando-se em timina. Citosinas metiladas são por isso especialmente
susceptíveis de sofrer mutações.[45] Outras modificações de bases incluem metilação de
adeninas em bactérias e glicosilação do uracilo para produzir a "base-J" em organismos da
classe Kinetoplastida.[46][47]
Danos ao ADN
O ADN pode ser danificado por muitos tipos diferentes de mutagénios, que alteram a
sequência de ADN. Estes incluem agentes oxidantes, agentes alquilantes e também por
radiação electromagnética de grande energia tal como luz ultravioleta e raios-X. O tipo de
dano ao ADN produzido depende do tipo de mutagénio. A luz ultravioleta, por exemplo, pode
danificar o ADN produzindo dímeros de timina, que são ligações cruzadas entre
pirimidinas.[49] Por outro lado, oxidantes como radicais livres ou peróxido de hidrogénio
produzem múltiplos tipos de danos, incluindo modificações de bases, em particular
guanosina, e quebras das cadeias duplas.[50] Em cada célula humana, cerca de 500 bases
podem sofrer danos por oxidação por dia.[51][52] As quebras da cadeia dupla são lesões
oxidativas de difícil reparação, que podem produzir mutações pontuais, inserções e
delecções, assim como translocações cromossómicas.[53]
Muitos mutagénios encaixam entre o espaço entre dois pares de bases adjacentes, na
chamada intercalação. A maioria dos intercaladores são aromáticos e moléculas planas e
incluem brometo de etídio, daunomicina, doxorrubicina e talidomida. Para que um
intercalador encaixe entre pares de bases, as bases têm de se separar, abrindo a cadeia
dupla. Isto inibe a transcrição e a replicação do ADN, causando toxicidade e mutações.
Como resultado, os intercaladores de ADN são muitas vezes carcinogénicos. Benzopireno,
acridinas, aflatoxina e brometo de etídio são exemplos bem conhecidos.[54][55][56] No entanto,
devido à sua capacidade de inibir a transcrição e replicação, estas toxinas também são
usadas em quimioterapia para inibir o crescimento rápido de células tumorais.[57]
Funções biológicas
O ADN ocorre normalmente como cromossomas lineares em eucariotas e como
cromossomas circulares em procariotas. O conjunto dos cromossomas numa célula
perfazem o seu genoma; o genoma humano tem aproximadamente 3 mil milhões de pares
de base dispostos em 46 cromossomas.[58] A informação transportada pelo ADN está
contida nas sequências de ADN chamados genes. A transmissão da informação dos genes é
conseguida pela complementaridade do emparelhamento das bases. Por exemplo, na
transcrição, quando uma célula usa a informação num gene, a sequência de ADN é copiado
para uma sequência de ARN complementar por meio da atracção entre o ADN e os
nucleotídeos de ARN correctos. Esta cópia de ARN pode ser depois usada para compor uma
sequência proteica correspondente no processo de tradução, que depende da mesma
interacção entre nucleotídeos de ARN. Alternativamente, uma célula pode simplesmente
copiar a sua informação genética num processo chamado replicação do ADN.
Genes e genomas
O ADN genómico está localizado no núcleo celular dos eucariontes, assim como em
pequenas quantidades em mitocôndrias e em cloroplastos. Em procariontes, o ADN está
dentro de um corpo de forma irregular no citoplasma chamado nucleóide.[60] A informação
genética num genoma está nos genes, e o conjunto completo desta informação num
organismo é chamado o seu genótipo. Um gene é a unidade básica da hereditariedade e é
uma região do ADN que influencia uma característica particular num organismo. Genes
contêm uma fase aberta de leitura que pode ser transcrita, assim como sequências
reguladoras tais como promotores ou acentuassomos, que controlam a transcrição da fase
aberta de leitura.
Em muitas espécies, apenas uma pequena fracção da sequência total do genoma codifica
uma proteína. Por exemplo, apenas 1,5% do genoma humano consiste de exões (que
codificam proteínas), com mais de 50% do ADN humano consistindo de sequências
repetitivas.[61] As razões para a presença de tanto ADN não codificante em genomas
eucarióticos e as extraordinárias diferenças no tamanho do genoma, ou valor C, entre
espécies representam um enigma conhecido por enigma do valor C.[62] Contudo, sequências
de ADN que não codificam proteínas podem ainda codificar moléculas de ARN não
codificante funcional, que estão envolvidas na regulação da expressão génica.[63]
Algumas sequências de ADN não codificante têm um papel estrutural nos cromossomas. Os
telómeros e centrómeros contêm tipicamente poucos genes, mas são importantes para a
função e estabilidade dos cromossomas.[37][64] Uma forma abundante de ADN não
codificante em humanos são os pseudogenes, que são cópias de genes que foram
desabilitados por mutação.[65] Estas sequências são usualmente apenas fósseis
moleculares, apesar de poderem servir ocasionalmente como material genético em bruto
para a criação de novos genes por meio do processo de duplicação de genes e
divergência.[66]
Transcrição e tradução
Replicação de ADN. A dupla hélice é
desdobrada por uma helicase e por
uma topoisomerase. Em seguida,
uma ADN polimerase produz uma
cópia da cadeia líder. Outra ADN
polimerase liga-se à cadeia atrasada.
Esta enzima produz segmentos
descontínuos (chamados fragmentos
de Okazaki) antes de a ADN ligase os
juntar.
Um gene é uma sequência de ADN que contêm informação genética e pode influenciar o
fenótipo de um organismo. Dentro de um gene, a sequência de bases ao longo de uma
cadeia de ADN definem uma cadeia de ARN mensageiro, que por sua vez define uma ou mais
sequências proteicas. A relação entre a sequência de nucleótidos de um gene e a sequência
de aminoácidos de uma proteína é determinada pelas regras de tradução, conhecidas
colectivamente como o código genético. O código genético consiste de 'palavras' de três
letras chamadas codões formadas por uma sequência de três nucleótidos (p.e. ACU, CAG,
UUU).[67]
Na transcrição, os codões de um gene são copiados para um ARN mensageiro pela ARN
polimerase. Esta cópia de ARN é depois descodificada por um ribossoma que lê a sequência
de ARN emparelhando o ARN mensageiro com o ARN de transferência, que carrega
aminoácidos. Uma vez que há quatro bases em combinações de 3 letras, há 64 codões
possíveis ( combinações). Estas codificam os vinte aminoácidos, dando à maioria dos
aminoácidos mais do que um codão possível. Há também três codões 'stop' ou 'nonsense'
significando o fim da região codificante; estes são os codões UAA, UGA e UAG.[68]
Replicação
A divisão celular é essencial para que um organismo cresça, mas quando uma célula se
divide tem de replicar o ADN do seu genoma para que as duas células-filha tenham a mesma
informação genética que a célula parental. A estrutura em dupla-hélice do ADN fornece um
mecanismo simples para a sua replicação. As duas cadeias são separadas e sequências de
ADN complementares a cada uma das cadeias são recriadas por uma enzima chamada ADN
polimerase. Esta enzima constrói a cadeia complementar encontrando a base correcta por
intermédio do emparelhamento com a base complementar, e ligando-a à cadeia original.
Como as polimerases de ADN só conseguem fazer a extensão de uma cadeia de ADN na
direcção 5' para 3', outros mecanismos são usados para copiar a cadeia antiparalela da
dupla hélice.[69] Desta forma, a base presente na cadeia antiga determina que base vai
aparecer na nova cadeia e a célula acaba com uma cópia perfeita do seu ADN.
Proteínas estruturais que se ligam ao ADN são exemplos bem estudados de interacções não
específicas ADN-proteínas. Nos cromossomas, o ADN está ligado a proteínas estruturais
formando complexos. Estas proteínas organizam o ADN numa estrutura compacta, a
cromatina. Em eucariontes esta estrutura envolve a ligação do ADN a um complexo de
pequenas proteínas básicas chamadas histonas, enquanto em procariontes estão envolvidas
vários tipos de proteínas.[70][71] As histonas formam um complexo em forma de disco, o
nucleossoma, que contém duas voltas completas de ADN de cadeia dupla à sua volta. Estas
interacções não específicas formam-se quando os resíduos básicos das histonas fazem
ligações iónicas ao esqueleto açúcar-fosfato acídico do ADN, e por isso são largamente
independentes da sequência de bases.[72] Modificações químicas nestes resíduos de amino-
ácidos incluem metilação, fosforilação e acetilação.[73] Estas mudanças químicas alteram a
força da interacção entre o ADN e as histonas, tornando o ADN mais ou menos acessível a
factores de transcrição e mudando a taxa de transcrição.[74] Outras proteínas com ligação a
ADN não específicas incluem o grupo de proteínas de alta mobilidade, que se ligam a ADN
dobrado ou distorcido.[75] Estas proteínas são importantes pois dobram conjuntos de
nucleossomas e organizam-nos em estruturas maiores que constituem os cromossomas.[76]
Um grupo distinto destas proteínas são as que se ligam especificamente a ADN de cadeia
simples. Nos humanos, a proteína de replicação A é o membro desta família mais bem
compreendido e é usado em processos onde a dupla hélice é separada, incluindo durante a
replicação do ADN, recombinação e reparo.[77] Estas proteínas parecem estabilizar ADN de
cadeia dupla e protegem-no da formação de hairpin loops e da degradação por nucleases.
O factor de transcrição do hélice-
volta-hélice lambda repressor ligado
ao seu alvo de ADN.[78]
Como estes locais de ligação podem ocorrer pelo genoma inteiro de um organismo,
mudanças na actividade de um tipo de factor de transcrição pode afectar milhares de
genes.[81] Por consequência, estas proteínas são muitas vezes alvo de processos de
transdução de sinal que controlam respostas a mudanças ambientais ou diferenciação e
desenvolvimento celular. A especificidade da interacção destes factores de transcrição com
o ADN provém das proteínas que fazem contactos múltiplos com a extremidade das bases
de ADN, permitindo a leitura da sequência de ADN. A maior parte destas interacções com
bases faz-se no sulco maior, onde as bases estão mais acessíveis.[82]
Enzimas que modificam o ADN
Nucleases e ligases
As nucleases são enzimas que cortam as cadeias de ADN mediante a catálise da hidrólise
das ligações fosfodiéster. As nucleases que hidrolisam nucleótidos a partir dos extremos
das cadeias de ADN denominam-se exonucleases, enquanto as endonucleases cortam no
interior das cadeias. As nucleases que se utilizam com maior frequência em biologia
molecular são as enzimas de restrição, endonucleases que cortam o ADN em sequências
específicas. Por exemplo, a enzima EcoRV, mostrada à esquerda, reconhece a sequência de
6 bases 5′-GAT|ATC-3′ e faz um corte em ambas as cadeias na linha vertical indicada,
gerando duas moléculas de ADN. Outras enzimas de restrição geram, no entanto,
extremidades coesivas, já que cortam de forma diferente as duas cadeias de ADN. Na
natureza, estas enzimas protegem as bactérias contra as infecções de fagos, ao digerir o
ADN do fago quando entra através da parede bacteriana, actuando como um mecanismo de
defesa.[84] Em biotecnologia, estas nucleases específicas utilizam-se na clonagem molecular
e na técnica de impressão de ADN ( fingerprinting, em inglês).
Topoisomerases e helicases
As topoisomerases são enzimas que possuem actividade de nuclease e ligase. Estas
proteínas mudam a quantidade de ADN superenrolado. Algumas destas enzimas funcionam
cortando a hélice de ADN e permitindo a uma secção que faça rotação, de maneira a reduzir
o grau de superenrolamento; uma vez feito isto, a enzima volta a unir os fragmentos de
ADN.[22] Outros tipos de enzimas são capazes de cortar uma hélice de ADN e depois passar
a segunda cadeia de ADN através desta quebra, antes de reunir as hélices.[86] As
topoisomerases são necessárias para muitos processos em que intervém o ADN, como a
replicação e a transcrição.[23]
As helicases são proteínas que pertencem ao grupo dos motores moleculares. Utilizam
energia química armazenada nos trifosfatos de nucleósidos, fundamentalmente ATP, para
romper pontes de hidrogénio entre bases e separar a dupla hélice de ADN em cadeias
simples. Estas enzimas são essenciais para a maioria dos processos em que as enzimas
necessitam de aceder às bases do ADN.[87]
Polimerases
As polimerases são enzimas que sintetizam cadeias de nucleótidos a partir de trifosfatos de
nucleósidos. A sequência de seus produtos são cópias de cadeias de polinucleótidos
existentes, que se denominam moldes. Estas enzimas funcionam adicionando nucleótidos
ao grupo hidróxilo em 3' do nucleótido anterior numa cadeia de ADN. Por consequência,
todas as polimerases funcionam na direcção 5′ → 3′.
[88] Nos sítios activos destas enzimas, o
trifosfato de nucleósido que se incorpora emparelha a sua base com a correspondente no
molde: isto permite que a polimerase sintetize de forma precisa a cadeia complementar ao
molde.
Recombinação genética
Uma hélice de ADN normalmente não interage com outros segmentos de ADN. Nas células
humanas os diferentes cromossomas ocupam áreas separadas no núcleo celular
denominadas “territórios cromossómicos”.[94] A separação física dos diferentes
cromossomas é importante para que o ADN mantenha a sua capacidade de funcionar como
um armazém estável de informação. Um dos poucos momentos em que os cromossomas
interagem é durante o sobrecruzamento cromossómico (chromosomal crossover, em inglês),
durante o qual se recombinam. O sobrecruzamento cromossómico ocorre quando duas
hélices de ADN se rompem, sofrem intercâmbio e se unem novamente.[95]
Evolução do metabolismo de
ADN
O ADN contém a informação genética que permite à maioria dos organismos vivos funcionar,
crescer e reproduzir-se. No entanto, desconhece-se o intervalo de tempo durante o qual ele
exerceu esta função nos ~3000 milhões de anos desde a história da vida, já que se propôs
que as formas de vida mais precoces poderiam ter utilizado ARN como material
genético.[101][102] O ARN poderia ter funcionado como parte central de um metabolismo
primordial, já que pode transmitir informação genética e simultaneamente actuar como
catalisador, formando parte das ribozimas.[103] Este antigo mundo de ARN onde os ácidos
nucleicos funcionariam como catalisadores e como armazéns de informação genética,
poderia ter influenciado na evolução do código genético actual, baseado em quatro
nucleótidos. Isto se deveria a que o número de bases únicas num organismo é determinado
entre um número pequeno de bases (o que aumentaria a precisão da replicação) e um
número grande de bases (que por sua vez aumentaria a eficiência catalítica das
ribozimas).[104]
Infelizmente, não dispomos de evidência directa dos sistemas genéticos ancestrais, porque
a recuperação do ADN a partir da maior parte dos fósseis é impossível. O ADN é capaz de
sobreviver no meio ambiente durante menos de um milhão de anos, e logo começa a
degradar-se lentamente em fragmentos de menor tamanho em solução.[105] Algumas
investigações pretendem a obtenção de ADN mais antigo, como no caso do isolamento de
uma bactéria viável a partir de um cristal salino de 250 milhões de anos de antiguidade,[106]
mas estes dados são controversos.[107][108]
História
Descoberta
Friedrich Miescher.
Em um dos seus muitos experimentos com células do pus, Miescher obteve um precipitado
que diferia quimicamente de todas as substâncias protéicas conhecidas. Ele descobriu que a
nova substância concentrava-se no núcleo celular, na época considerado uma estrutura de
pouca importância para o funcionamento celular. Aprimorando os métodos de extração e
purificação da nova substância, Miescher pôde realizar uma análise química mais precisa,
que mostrou que as quantidades relativas de hidrogênio, carbono, oxigênio e nitrogênio
presentes diferiam das encontradas em proteínas, além de uma quantidade incomum de
fósforo. À substância descoberta Miescher denominou nucleína, pelo fato de ela estar
concentrada no núcleo das células.[114]
O trabalho sobre nucleína só foi publicado em 1871, após certa resistência do editor da
revista científica, o próprio Hoppe-Seyler, que, no início, não acreditou nos resultados
apresentados por Miescher. Mesmo depois da publicação do trabalho, muitos pesquisadores
continuaram duvidando da existência da nucleína; na opinião deles, o achado de Miescher
devia ser uma mistura de fosfato inorgânico e proteínas.[114][115]
Outro pesquisador pioneiro na descoberta foi Albrecht Kossel (1853-1927). Em 1877, ele
juntou-se ao grupo de pesquisa de Hoppe-Seyler, então trabalhando na Universidade de
Estrasburgo (França), e começou a estudar a composição química das nucleínas. Kossel
detectou dois tipos de bases nitrogenadas já conhecidas, a adenina e a guanina. Em 1893,
identificou uma nova base nitrogenada, que era liberada pela degradação de nucleína das
células do timo; por isso denominou-a timina. Logo em seguida, descobriu que a nucleína
continha um quarto tipo de base nitrogenada, a qual denominou citosina.[117] Em 1894, o
grupo liderado por Kossel descobriu que os ácidos nucleicos continham também pentose,
um açúcar com cinco átomos de carbono.[118] Em reconhecimento às suas contribuições na
área, foi agraciado em 1910 com o Nobel de Fisiologia ou Medicina.[119]
Descoberta da transformação
Frederick Griffith em 1936
Frederick Griffith fez uma importante observação no curso dos experimentos com a bactéria
Streptococcus pneumoniae em 1928. Esta bactéria, que causa pneumonia em humanos,
normalmente é letal em camundongos. Entretanto algumas linhagens desta espécie de
bactérias eram menos virulentas (menos capazes de causar doenças ou morte). Nos
experimentos de Griffith, ele usou duas linhagens distinguíveis pelas suas colônias quando
cultivadas em laboratório. Uma linhagem era um tipo normalmente virulento e mortal para a
maioria dos animais de laboratório. As células desta linhagem estão envoltas em uma
cápsula de polissacarídeo, dando às colônias em aspecto liso, sendo esta linhagem
identificada com S (smooth, em inglês). A outra linhagem de Griffith era um tipo mutante não
virulento que crescia em camundongos. Nesta linhagem, a capa de polissacarídeo está
ausente, dando às colônias um aspecto rugoso. Esta linhagem é chamada R (rough, em
inglês).[123]
Griffith inativou algumas células virulentas a alta temperatura. Injetou então as células
mortas por aquecimento nos camundongos. Os camundongos sobreviveram, mostrando que
os restos das células não causam morte. Entretanto os camundongos injetados com uma
mistura de células virulentas mortas por aquecimento e células não virulentas vivas
morreram. Além disso, as células vivas podiam ser recuperadas de camundongos mortos.
Estas células deram colônias lisas e foram virulentas em uma injeção subsequente. De
algum modo, os restos das células S aquecidas haviam convertido células R vivas em
células S vivas.[124]
Streptococcus pneumoniae
A etapa seguinte era determinar que componente químico das células doadoras mortas
havia causado esta conversão. Esta substância tinha mudado o genótipo da linhagem
receptora e portanto podia ser uma candidata a material genético. Este problema foi
resolvido pelos experimentos feitos em 1944 por Oswald Avery e dois colegas, C M. Macleod
e M. McCarty. Seu enfoque ao problema foi destruir quimicamente todas as principais
categorias de substâncias no extrato de células mortas, uma de cada vez, e descobrir se o
extrato havia perdido a habilidade de conversão. As células virulentas possuíam uma capa
lisa de polissacarídeo, enquanto as células não virulentas, não. Assim os polissacarídeos
eram um candidato óbvio a ser o agente responsável. Entretanto, quando os polissacarídeos
foram destruídos, a mistura ainda era capaz de conversão. As proteínas, gorduras e ácido
ribonucleico (ARN) foram todos excluídos. A mistura só perdia a sua capacidade de
conversão quando a mistura doadora era tratada com enzima desoxirribonuclease (DNase),
que quebra o ADN. Estes resultados indicavam fortemente que o ADN era o material
genético. Hoje sabemos que os fragmentos do ADN transformante que conferem virulência
entram no cromossomo bacteriano e substituem suas contrapartes que conferem não
virulência.[125]
Experimento de Hershey-Chase
O fago tem uma constituição molecular relativamente simples. A maior parte de sua
estrutura é de proteína, com o ADN contido dentro da capa de proteína de sua "cabeça".
Hershey e Chase decidiram marcar o ADN e a proteína usando radioisótopos, de modo que
pudessem rastrear os dois materiais durante a infecção. O fósforo não é encontrado nas
proteínas mas é uma parte integrante do ADN. Contrariamente, o enxofre está presente nas
proteínas mas nunca no ADN. Hershey e Chase incorporaram o radioisótopo de fósforo (32P)
no ADN do fago e o enxofre (35S) nas proteínas de uma cultura separada de fagos. Eles
então infectaram duas culturas de E. coli com muitas partículas de vírus por células: uma
cultura de E. coli recebeu fagos marcados com 32P e a outra recebeu fagos marcados com
35
S. Decorrido tempo suficiente para que ocorresse a infecção, os cientistas removeram as
embalagens de fago (chamadas ghosts) das células bacterianas por agitação em um
liquidificador. Eles separaram as células bacterianas dos envoltórios dos fagos em uma
centrífuga e então mediram a radioatividade nas duas frações. Quando o fago marcado com
32
P foi usado para infectar E. coli, a mais alta radioatividade foi encontrada dentro das
bactérias, indicando que o ADN do fago havia entrado nas células. Quando era usado o fago
marcado com 35S, maior parte do material radioativo estava nos invólucros dos fagos,
indicando que a proteína do fago nunca entrava nas bactérias. A conclusão era inevitável: o
ADN era o material hereditário. As proteínas do fago eram apenas embalagens estruturais
abandonadas após o ADN viral entrar na bactéria.[126]
Aplicações
Engenharia genética
A investigação sobre o ADN tem um impacto significativo, especialmente no âmbito da
medicina, mas também na agricultura e pecuária, com objectivos de domesticação, selecção
e de cruzamentos dirigidos. A moderna biologia e bioquímica fazem uso intensivo da
tecnologia do ADN recombinante, introduzindo genes de interesse em organismos, com o
objectivo de expressar uma proteína recombinante concreta, que pode ser:
Medicina Forense
A Medicina Forense pode utilizar o ADN presente no sangue, no sémen, na pele, na saliva ou
em pelos existentes na cena de um crime para identificar o responsável. Esta técnica
denomina-se impressão genética ou perfil de ADN. Ao realizar a impressão genética,
compara-se o comprimento de secções altamente variáveis do ADN repetitivo, como os
microssatélites, entre pessoas diferentes. Este método é muito fiável para identificar um
criminoso.[137] No entanto, a identificação pode complicar-se se a cena do crime estiver
contaminada com ADN de pessoas diferentes.[138] A técnica da impressão genética foi
desenvolvida em 1984 pelo geneticista britânico Sir Alec Jeffreys,[139] e utilizada pela
primeira vez para condenar Colin Pitchfork por causa dos assassinatos de Narborough
(Reino Unido) em 1983 e 1986.[140] Pode-se requerer às pessoas acusadas de certos tipos de
crimes que cedam uma amostra de ADN para ser introduzida numa base de dados. Isto tem
facilitado o trabalho dos investigadores na resolução de casos antigos, onde só se obteve
uma amostra de ADN da cena do crime, em alguns casos permitindo exonerar um convicto.
A impressão genética também pode ser utilizado para identificar vítimas de acidentes em
massa,[141] ou para realizar provas de consanguinidade.[142]
Bioinformática
A Bioinformática implica a manipulação, busca e extracção de informação dos dados da
sequência do ADN. O desenvolvimento das técnicas para armazenar e procurar sequências
de ADN gerou avanços no desenvolvimento de software para computadores, com muitas
aplicações, especialmente algoritmos de busca de frases, aprendizagem automática e
teorias de bases de dados.[143] A busca de frases ou algoritmos de coincidências, que
procuram a ocorrência de uma sequência de letras dentro de uma sequência de letras maior,
desenvolveu-se para buscar sequências específicas de nucleótidos.[144] Em outras
aplicações como editores de textos, inclusive algoritmos simples podem funcionar, mas as
sequências de ADN podem gerar que estes algoritmos apresentem um comportamento de
quase o pior caso, devido ao baixo número de carácteres. O problema relacionado do
alinhamento de sequências procura identificar sequências homólogas e localizar mutações
específicas que as diferenciam. Estas técnicas, fundamentalmente o alinhamento múltiplo
de sequências, utilizam-se ao estudar as relações filogenéticas e a função das proteínas.[145]
As colecções de dados que representam sequências do ADN do tamanho de um genoma,
tais como as produzidas pelo Projecto Genoma Humano, são difíceis de utilizar sem
notações que marcam a localização dos genes e dos elementos reguladores em cada
cromossoma. As regiões de ADN que têm padrões associados com genes codificantes de
proteínas ou ARN podem identificar-se por algoritmos de localização de genes, o que
permite aos investigadores predizer a presença de produtos génicos específicos num
organismo mesmo antes que se tenha isolado experimentalmente.[146]
Nanotecnologia de ADN
A nanotecnologia de ADN utiliza as propriedades únicas de reconhecimento molecular de
ADN e outros ácidos nucleicos para criar complexos ramificados auto-ensamblados com
propriedades úteis. Neste caso, o ADN utiliza-se como um material estrutural, mais que
como um portador de informação biológica.[147] Isto conduziu à criação de lâminas
periódicas de duas dimensões (ambas baseadas em azulejos, assim como usando o método
de "ADN origami"), para além de estruturas em três dimensões em forma de poliedros.[148]
História e antropologia
O ADN armazena mutações conservadas com o tempo e portanto contém informação
histórica. Comparando sequências de ADN, os geneticistas podem inferir a história evolutiva
dos organismos, a sua filogenia.[149] O campo da filogenia é uma ferramenta potente na
biologia evolutiva. Se se compararem as sequências de ADN dentro de uma espécie, os
geneticistas de populações podem conhecer a história de populações particulares. Isto
pode-se utilizar numa ampla variedade de estudos, desde ecologia até antropologia; por
exemplo, evidência baseada na análise de ADN está a ser utilizada para identificar as Dez
Tribos Perdidas de Israel.[150][151]
Notas
Ver também
Ácido ribonucleico
Biologia molecular
Exão
Gene
Intrão
Proteína
Sequência de ADN
Transcrição
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Ligações externas
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