II Curso da Liga de Doena Renal Crnica GLOMERULOPATIAS PRIMRIAS E NEFROPATIA DIABTICA

Rui Toledo Barros Nefrologia HCFMUSP

GLOMERULOPATIAS : DOENAS QUE AFETAM AS FUNES DO GLOMRULO RENAL

Integridade da superffcie de filtrao de liquidos e pequenos solutos

Integridade da barreira para perda de clulas sanguneas e proteinas

Glomerulopatias : alteraes das propriedades dos glomrulos

Ocorrendo perda abrupta da superfcie de filtrao ( Kf ) reduo da excreo de lquidos, pequenos solutos, eletrlitos SNDROME NEFRTICA Ocorrendo aumento difuso da permeabilidade do capilar glomerular passagem de proteinas proteinria macia SNDROME NEFRTICA
OBS : FREQUENTE A ASSOCIAO DESTAS 2 SNDROMES !

Sndrome Nefrtica
Definio
Quadro clnico caracterizado por incio relativamente abrupto de edema, oligria, hipertenso, hematria, proteinria leve e reduo da filtrao glomerular

Reduo da superfcie de filtrao glomerular

Leva insuficincia renal, de intensidade varivel Se ocorrer inflamao hematria, proteinria

GLOMRULO NORMAL

GLOMRULO INFLAMADO

COMPLEXOS Antgeno/Anticorpo
INTENSA ATIVAO E CONSUMO DE COMPLEMENTO

INFLAMAO

GLOMERULONEFRITE

Patogenia da leso renal na sndrome nefrtica

A reao inflamatria de causa imunolgica e produz leso renal por vrios mecanismos:
Ativao do complemento Infiltrao celular Ativao de fatores de coagulao Produo de linfocinas Produo de radicais livres de O2

Consequncias da inflamao glomerular

Obliterao dos capilares reduo do Kf reduo da filtrao glomerular hipervolemia e reteno de catablitos do hipertenso, edema, metabolismo proteico insuficincia renal (aumento da creatinina srica) Ruptura dos capilares glomerulares hematria, leucocitria, cilindros hemticos, proteinria

qqKf

NORMAL

GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA

REDUO DA FILTRAO GLOMERULAR NA S.NEFRTICA

O processo inflamatrio causa pontos de ruptura do capilar glomerular, com sada de hemcias e leuccitos para o espao urinrio hematria e leucocitria

Hemcias no espao urinrio

MICROSCOPIA ELETRNICA : HEMCIA EMITINDO PROLONGAMENTO ATRAVS DE STIO ROMPIDO DO CAPILAR GLOMERULAR

Hemcias dismrficas : sedimento urinrio de paciente com sndrome nefrtica

CILINDRO HEMTICO NA SNDROME NEFRTICA (altamente especfico para hematria de origem glomerular, porm pouco sensvel)

Doenas renais que podem se manifestar como sndrome nefrtica

Glomerulonefrite associada infecces
(infec.estreptoccica, endocardites, abscessos)

Nefropatia da IgA GN membranoproliferativa GN do lpus eritematoso sistmico GN das vasculites renais

Edema facial em criana com GN ps-estreptoccica (GNDA)

Sndrome nefrtica Exames complementares

Urina 1: hematria, cilindros hemticos, leucocitria, proteinria varivel q Clearance creatinina Hiponatremia, hiper K+, acidose metablica Complemento total, C3 e C4 Exs etiolgicos : ASLO, hemoculturas, antiHCV FAN, ANCA, crioglobulinas Bipsia renal : no est indicada nos casos tpicos de GNs associadas infeces

Tratamento da sndrome nefrtica

Dieta pobre em sal Diurticos, hipotensores Tratamento da infeco se for o caso Tratamento da inflamao corticosteroides imunossupressores Medidas de nefroproteo, se a GN no for reversvel (inibidores da ECA, estatinas, anti-fibrticos, anti-oxidantes)

GLOMERULOPATIAS : DOENAS QUE AFETAM AS FUNES DO GLOMRULO RENAL

Integridade da superffcie de filtrao de liquidos e pequenos solutos

Integridade da barreira para perda de clulas sanguneas e proteinas

Glomerulopatias : alteraes das propriedades dos glomrulos

Ocorrendo perda abrupta da superfcie de filtrao ( Kf ) reduo da excreo de lquidos, pequenos solutos, eletrlitos SNDROME NEFRTICA Ocorrendo aumento difuso da permeabilidade do capilar glomerular passagem de proteinas proteinria macia SNDROME NEFRTICA
OBS : FREQUENTE A ASSOCIAO DESTAS 2 SNDROMES !

BARREIRA DO CAPILAR GLOMERULAR PASSAGEM DE PROTEINAS

Membrana diafragmtica

Pedicelas

MBG Endotlio Lumen capilar

Podcitos

Molculas proteicas de ancoragem Podocina Alfa-actinina CD2AP

Nefrina Neph1 Membrana diafragmtica

ESTRURA MOLECULAR DA BARREIRA DE FILTRAO NOS PODCITOS

Mecanismos da Proteinria
Alterao da carga eltrica da membrana capilar glomerular Alterao do tamanho e/ou nmero dos poros

Sndrome Nefrtica
Consequncias da Proteinria Macia Hipoalbuminemia

Edema generalizado Dislipidemia Tromboembolismo Desnutrio Infeces

Definio de Sndrome Nefrtica

Proteinria > ou igual a 3,5g/dia Hipoalbuminemia Edema generalizado Hiperlipidemia

Edema da sndrome nefrtica

DOENA RENAL
Aumento da permeabilidade macromolculas Reteno tubular de Na e H2O

Perda de albumina

Expanso volume plasmtico Aumento da presso hidrosttica capilar

Hipoalbuminemia

Diminuio do VEC Ativao do eixo neuro-humoral Reteno de H2O e Na

Extravazemento de fluido para o espao intersticial

EDEMA

Alteraes Lipdicas na Sndrome Nefrtica

Presso Onctica LDL VLDL IDL HDL Lipase lipoproteica
steres de colesterol

Hipoalbuminemia
Diminuio do catabolismo perifrico, reduo APO B

LDL VLDL

Trombose de veia renal na sndrome nefrtica

GLOMERULOPATIA DE LESES MNIMAS (Sndrome nefrtica por alterao de cargas eltricas)

Fuso de podcitos

Depsitos imunes subepiteliais

Passagem de proteinas NEFROPATIA MEMBRANOSA : SNDROME NEFRTICA POR AUMENTO DE POROS DA PAREDE CAPILAR MECANISMO IMUNOLGICO

NEFROPATIA DIABTICA : SNDROME NEFRTICA POR AUMENTO DE POROS NA PAREDE CAPILAR MECANISMO NO-IMUNOLGICO

Podcitos

Molculas proteicas de ancoragem Podocina Alfa-actinina CD2AP

Nefrina Neph1 Membrana diafragmtica

CAUSA GENTICA DE S.NEFRTICA : MUTAES NOS GENES QUE CODIFICAM A SNTESE DE NEFRINA, PODOCINA, ALFA-ACTININA

Causas de Sndrome Nefrtica

Genticas : mutaes em proteinas da barreira glomerular Imunolgicas : linfocinas, imunocomplexos Metablicas : alteraes estruturais (ex. Diabetes Mellitus) Depsitos de proteinas anmalas (ex. Amiloidose) Efeito de drogas e toxinas

Tratamento da sndrome nefrtica

Dieta pobre em sal, diurticos, hipotensores, inibidores da angiotensina Corticosteroides (bons resultados em N. de leses mnimas e no lpus, resultados variveis nas demais) Imunossupressores (no lpus, em outras GN no responsivas aos corticoides) Anticoagulao se houver tromboses Estatinas na dislipidemia prolongada

GLOMERULOPATIAS COMO CAUSA DE INSUFICINCIA RENAL CRNICA

1a causa de IRCT

Austrlia e Nova Zelndia - 35% Japo - 55% Xangai (China) - 61% Brasil - 27% Uruguai - 20%
3a causa de IRCT

Europa - 12%

Estados Unidos - 15%

Distribuio de GN Primrias na FMUSP (1979 1999; n = 943 pacientes)

300 250 200 150 100 50 0 GESF G Memb GNMP I N IgA

Bahiense-Oliveira M, Saldanha LB, Mota EL, Penna DO, Barros RT, RomoJnior JE. Clin Nephrol 61:90-7, 2004

Distribuio das Bipsias Renais de acordo com a faixa etria (n=1051)

29,1%

21,3% 16,5% 15,8%

9,1% 5,8% 2,1% 0,3%

10-19a

20 - 29

30 - 39

40 - 49

50 - 59

60 - 69

70 - 79

80 - 89

Glomerulopatias Primrias
Doena de Leses Mnimas Glomeruloesclerose Focal e Segmentar * Glomerulopatia Membranosa * Nefropatia da IgA * Glomerulonefrite Membranoproliferativa * * Glomerulopatias potencialmente progressivas

Glomerulopatias : Principais Recomendaes

Investigar causas secundrias : LES, agentes infecciosos, paraproteinas Sempre indicar a bipsia renal em adultos, exceto na hematria assintomtica Controlar rigorosamente a hipertenso Utilizar antiproteinricos, estatinas s/n Interromper o imunossupressor se a nefropatia evoluir para a IRC ( clearance < 30ml/min )

Causas de Insuficincia Renal Brasil, 2000

30 25 20

(n = 1966)

15 10 5 0

GNC Intersticial HAS DM I DM II LES Policstico Alport Obstrutiva Outras Desconhecida

NEFROPATIA DIABTICA
DEFINIO
Glomerulopatia com estas caractersticas :

Proteinria clnica (>500 mg/24 h) Albuminria maior que 300 mg/24 h Retinopatia caracterstica do DM Ausncia de sinais de outra doena renal

Nefropatia Diabtica
HIPERGLICEMIA
TGF-F, oECM

Ativ. da via DAG/PKC b1

Ativ. da cPLA2 PGE2, PGI2

Alteraes Hemodinmicas ( oPGC , Hiperfiltrao)

MCP-1

Hipertrofia
AGRESSO MECNICA

Recrutamento de Macrfagos, Neutrfilos, Plaquetas

Citocinas

Leso endotelial Leso MBG Leso Podoctica

Mechanical Strain

o ICAM-1
Citocinas

Resposta Celular de natureza inflamatria

o PDGF, o TGF-F

Ativao de Linfcitos T

INFLAMAO
TXA2, TGF-F

FIBROSE

Perda de Nfrons

NEFROPATIA DIABTICA EXPERIMENTAL - HEMODINMICA

Fluxo e filtrao glomerular Fluxo plasmtico RFG por nefron Presso de ultrafiltrao glomerular (( P) Resistncia arterola aferente Relativo resistncia em arterola eferente

Espessura da membrana basal e HbA1c

Rudberg S, Diabetes Care, 1997

Progresso da Nefropatia Diabtica em IDDM x controles da presso e glicemia

RFG (m /m n/ano) PAM (mmHg) Hb A1c < 9 Hb A1c > 9 90.8 1.4 3.3 102 3.6 4.6 112 6.0 7.5

Steno D abetes Center N=304 PAM a vo 95

Fatores de risco para a Nefropatia Diabtica (NIDDM)

Histria Familiar : - Doena cardiovascular, hipertenso, nefropatia diabtica Fatores Raciais Fatores Genticos : - polimorfismo gnico da ECA (DD) - resistncia insulina

Tratamento do IDDM - efeitos sobre a proteinuria

DCCT, NEJ Med, 1993

NEFROPATIA DIABTICA Medidas de Preveno

Microalbuminuria Anual (diabetes > 5 anos) Controle da Hiperglicemia Hipotensores (PAM < 95 mmHg) Ingesto proteica adequada - 0.8 g/kg/dia Reduo da Hipertenso Glomerular Controle de outros fatores de risco: lpides, obesidade, fumo

Consideraes Finais
 As glomerulopatias primrias e a nefropatia diabtica so causas importantes de doena renal crnica progressiva  As principais medidas para o reconhecimento deste grupo incluem : antecedentes, histrico e exame fsico para presena de edemas,hematria, proteinria, hipertenso  As principais medidas de retardo da progresso para IRC incluem : normotenso, reduo da proteinria, controle do diabetes e dos fatores de risco para doena cardiovascular