ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

32)

FRMACOS ANTIBITICOS
paralisia espstica; e a toxina do clera que induz a secreo de
lquido na luz do intestino, provocando diarria.

A palavra infeco descreve a presena e a multiplicao de

um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.

As endotoxinas no contm protenas, no so liberadas

ativamente pela bactria durante o crescimento, e no possuem
atividade enzimtica. So constitudas de lipdios e
polissacardeos, encontrados na parede celular das bactrias
gram-negativas. As endotoxinas so potentes ativadores de
vrios sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
quantidades no sistema circulatrio podem causar coagulao,
sangramento, inflamao, hipotenso e febre.

Doena infecciosa so as leses ou danos patolgicos

decorrentes de uma infeco parasitria. A gravidade de uma
doena infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de
vida para o indivduo, dependendo de muitas variveis, como a
sade do hospedeiro quando da infeco e a virulncia do
microrganismo (potencial de produo de doena). Um grupo
selecionado de microrganismos, designados como patgenos,
to virulento que raramente so encontrados na ausncia de
doena.

Fatores de aderncia, fatores de evaso e fatores invasivos

so outras caracterstica das clulas bacterianas que lhe
conferem seu grau de virulncia.

A evoluo da doena infecciosa pode ser dividida em

vrios estgios distinguveis depois da entrada do patgeno no
hospedeiro:

Os antibiticos so frmacos utilizados para o tratamento

das infeces bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibiticos so substncias produzidas por diversas espcies de
microrganismos que suprimem o crescimento de outros
microrganismos. Porm, as sulfonamidas e as quinolonas so
exemplos de antibiticos sintticos.

- perodo de incubao = o patgeno inicia a replicao

ativa sem produzir sintomas.
- estgio prodrmico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensao de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefalia,
fadiga, processos mrbidos. Diz-se que a doena insidiosa
quando a fase prodrmica prolongada.

Os antibiticos so classificados de acordo com a sua

potncia. Os antibiticos bactericidas destroem as bactrias,
enquanto os antibiticos bacteriostticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
bactrias resistentes. Para a maioria das infeces, ambos os
tipos de antibiticos parecem igualmente eficazes; porm, se o
sistema imune est enfraquecido ou a pessoa tem uma infeco
grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
antibitico bactericida costuma ser mais eficaz.

- estgio agudo = o hospedeiro sofre impacto mximo do

processo infeccioso. Rpida proliferao e disseminao do
patgeno. Durante essa fase, subprodutos txicos do
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos
aos tecidos e inflamao.

Os quatros mecanismos bsicos de ao dos antibiticos

so:

- perodo de convalescena = conteno da infeco,

eliminao progressiva do patgeno, reparo tecidual e a
resoluo dos sintomas associados.

1)

Ruptura da parede celular bacteriana por inibio da

sntese
de
peptdeoglicanos
(penicilina,
cefalosporinas, glicopeptdeos, monobactano e
carbapenens);

2)

Inibio da sntese das protenas bacterianas

(aminoglicosdeos,
macroldeos,
tetraciclinas,
cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
rifampicina);

3)

Interrupo da sntese do cido

(fluoroquinolona, cido malidixico); e

4)

Interferncia no metabolismo normal (sulfonamidas

e trimetoprima).

- resoluo = a eliminao total de um patgeno do corpo

sem sinais ou sintomas residuais de doena.
A virulncia de um microrganismo pode ser medida atravs
de fatores de virulncia, que so substncias ou produtos
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua
capacidade de causar doenas. Os principais fatores de
virulncia so:
- toxinas = so as substncias que alteram ou destroem o
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas clulas. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e
endotoxinas.

nuclico

Os mecanismos de resistncia bacteriana consistem na

produo das enzimas que inativam os antibiticos (como as
beta-lactamases); mutaes genticas que alteram os locais de
ligao dos antibiticos; vias metablicas alternativas que
contornam a atividade antibitica e alteraes na qualidade de
filtrao da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
antibiticos ao local alvo do microrganismo.

As exotoxinas so as protenas liberadas pela clula

bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas
inativam enzimaticamente ou modificam componentes
celulares, ocasionando disfuno ou morte celular. Como
exemplo, pode-se citar as toxinas botulnicas que diminuem a
liberao dos neurotransmissores pelos neurnios colinrgicos,
causando paralisia flcida; a toxina tetnica diminui a liberao
dos neurotransmissores pelos neurnios inibitrios, causando
1

Marcelo A. Cabral

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Mecanismo de ao: Todos os antibiticos betalactmicos
interferem na sntese do peptidioglicano da parede celular
bacteriana, aps se ligarem protena de ligao da penicilina
(PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Alm disso, o
evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor
das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da
bactria.
- As penicilinas podem ser destrudas por enzimas amidases
e betalactamases (penicilinases). O estreptococos no
produz betalactamases;
- A resistncia penicilina pode ser devida :
produo de betalactamases pela bactria;
reduo na permeabilidade da membrana externa
(aquaporinas);
modificao dos stios de ligao penicilina.

Principais classes de frmacos antibiticos:

1) Sulfonamidas:
(Sulfadiazina,
Sulfametopirazina, Sulfasalazina)

Sulfametoxazol,

Mecanismo de ao: as sulfonamidas competem com o PABA

pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas so anlogos
estruturais e antagonistas competitivos do cido paraaminobenzico, um precursor do cido flico, que por sua vez
essencial para sntese dos precursores do DNA e RNA
bacterianos.
A ao da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das
bactrias: um bacteriosttico. A eficcia teraputica dos
antimicrobianos bacteriostticos depende do estado imunolgico
do hospedeiro.
- A ao bacteriosttica impedida na presena de pus e
produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina
e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para contornar
a necessidade de cido flico;
- A resistncia sulfonamida mediada por plasmdeo;
- Aumento do PABA inibe ao antibacteriana das
sulfonamidas.

2) Trimetroprima:

O cido clavulnico utilizado juntamente com a penicilina

devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
resistncia bacteriana penicilina.
Penicilinas e outros antibiticos so haptenos, molculas
que so muito pequenas para suscitar resposta imunolgica,
mas que podem se ligar a protenas sricas e induzir a
produo de anticorpos IgE, com conseqente produo de
reao de hipersensibilidade, e at mesmo anafilaxia.

Mecanismo de ao: A trimetroprima inibe a ao do folato,

impedindo a formao do tetraidrofolato e, consequentemente,
impossibilitando a formao do DNA.
bacteriosttica.
- Ocorre ao sinrgica quando administradas sulfonamidas e
trimetoprima em conjunto para inibir a sntese de DNA
bacteriano, pois elas agem na mesma via metablica, porm
em fases diferentes.

4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,

Cefalotina)
-

Mecanismo de ao: idntico ao das penicilinas

interferncia na sntese de peptidioglicanos bacterianos
aps ligao s proteinas de ligao de betalactmicos.
As cefalosporinas possuem sensibilidade varivel a
betalactamases.
Resistncia bacteriana ocorre devido s betalactamases
codificadas por plasmdeos ou cromossomos;

5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e

Tetraciclina)
-

Mecanismo de ao: as tetraciclinas inibem a sntese de

protenas ao competirem com tRNA pelo local de ligao.
So apenas bacteriostticos.
As tetraciclinas so quelantes de ons metlicos, portanto
no devem ser administradas juntamente com leite, anticidos ou preparaes de ferro.
Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.

6) Cloranfenicol:
-

3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,

Cloxacilina,
Meticilina,
Ampicilina,
Amoxicilina,
Carbenicilina e Pipericilina)
2

Mecanismo de ao: o clanfenicol inibe da sntese protica.

Liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para
infeces graves nas quais os benefcios da droga so
maiores do que o risco de toxicidade. No deve ser usado
em recm-nascidos.
um bacteriosttico, exceto para Haemophilus Influenzae.
A resistncia devido produo de cloranfenicol
acetiltransferase, que mediada por plasmdeo.

Marcelo A. Cabral

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-

O cloranfenicol causa depresso da medula ssea

resultando em pancitopenia (diminuio dos elementos
figurados do sangue).

Utilizada em infeces causadas por bacteriides, infeces

das articulaes e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafiloccica.
Pode causar colite pseudomembranosa, que a inflamao
aguda do clon devido uma toxina necrosante produzida
pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.

7) Aminoglicosdeos:
(Gentamicina, Estreptomicina,
Amicacina, Tobramicina,
Netilmicina,
Neomicina,
Framicetina)

10) Fluoroquinolonas:
(Ciprofloxacina,
Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)

Mecanismo ao: os aminoglicosdios inibem a sntese de

protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana
celular da bactria depende, em parte, do transporte ativo
oxignio-dependente por um sistema transportador
poliamnico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema,
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre
antagonismo farmacocintico.

Mecanismo de ao: as fluoroquinolonas inibem a

topoisomerase II (DNA girase que a enzima que produz
superespiralamento negativo no DNA), no permitindo a
transcrio ou a replicao do genoma bacteriano.
A ciprofloxacina a mais usada. um antibitico de amplo
espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
negativo. particularmente ativa contra microrganismos
gram negativos, incluindo os resistentes s penicilinas,
cefalosporinas e aminoglicosdios. Surgiram cepas
resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
Indicaes clnicas: infeces complicadas das vias
urinrias, infeces respiratrias, otite externa invasiva
causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
gram negativa, gonorria, prostatite e cevicite.

Resistncia se d pela falha na penetrao do frmaco na

parede celular, ou pela sua inativao por enzimas
microbianas.
Espectro antimicrobiano: os aminoglicosdios so eficazes
contra microrganismos aerbicos gram negativos e alguns
gram positivos. A gentamicina o mais usado, porm a
tobramicina mais indicada no combate a P. aeruginosa.
So altamente polares e no so absorvidos no TGI.
So utilizados principalmente em septicemia.
Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.

11) Glicopeptdeos: (Vancomicina - um bactericida, exceto

estreptococos)

8) Macroldeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina,

Anfotericina - antifngico)

.
-

Mecanismo de ao: a vancomicina atua ao inibir a sntese

da parede celular. eficaz contra bactrias gram positivas,
incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
meticilina. A meticilina uma penicilina semi-sinttica
resistente s betalactamases).
A vancomicina age de modo sinrgico com
aminoglicosdios. Deve ser administrada por via
intarvenosa. Ela s administrada por via oral para
combater o clostridium dificile, uma vez que no
absorvida pelo TGI.
Uso clnico: colite pseudomembranosa e infeces por
estafilococos resistentes mltiplas drogas. A vancomicina
opo nas infeces estafiloccicas graves em pacientes
alrgicos a peniclina e cefalosporina.

Mecanismo de ao: os macroldeos ligam-se subunidade

50S do ribossomo bacteriano inibindo a sntese de protenas
bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao.
Sofrem competio pelo cloranfenicol e pela clindamicina.
-

Espectro de ao: Eritromicina uma alternativa

penicilina bactrias gram positivas;
Azitromicina menos ativa contra gram
positivos, porm eficaz contra H. influenzae e toxoplasma
gondii. Tratamento das infeces do trato respiratrio
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e
bronquite), infeces da pele e tecidos moles e otite mdia.
Posologia: adultos, 1 dose diria de 500mg durante 3 dias,
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses dirias de 250mg. Crianas, vide bula
conforme peso.
Claritromicina

H.
influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori.
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche,
pneumonia, diarria bacteriana.
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol
tratamento do H. pilory.

12) Agentes antimicobacterianos:

-

As principais infeces micobacterianas so: Tuberculose

(Mycobacterium
tuberculosis)
e
hansenase
(Mycobacterium leprae).

a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:

- Terapia farmacolgica composta: - primeira fase = durao
de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e
rifampicina.

9) Lincosamidas (clindamicina):
-

Ofloxacina,

Mecanismo de ao: a clindamicina inibe a sntese de

protena, semelhante ao observado para os macroldios e o
cloranfenicol.
A clindamicina ativa contra cocos gram positivos,
incluindo estafilococos resistentes penicilina, e contra
muitas bactrias anaerbicas.

ISONIAZIDA:
Atividade limitada micobactrias.
bacteriosttica.

Marcelo A. Cabral

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-

Mecanismo de ao inibe a sntese de cidos miclicos,

que so componentes da parede celular.

aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de

tratamento.

O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos

que determinam se o indivduo um acetilador lento ou
rpido.

b) Frmacos utilizados no tratamento da hansenase:

-

RIFAMPICINA:
- uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do
metabolismo
heptico.
Pode-se
verificar
rpido
desenvolvimento de resistncia.

ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactrias. Pode surgir
rapidamente a resistncia.

tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no

caso de hansenase paucibacilar (poucos bacilos);
tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
clofazimina no caso de hansenase do tipo lepromatoso.

13) Outros antimicrobianos beta-lactmicos:

PIRAZINAMIDA:
- um agente tuberculosttico
intracelulares. Rpida resistncia.

contra

Carbapenmicos: Imipenem:

Mecanismo de ao: atua da mesma forma que os outros

agentes beta-lactmicos: interfere na sntese do peptidioglicano
da parede celular bacteriana.

micobactrias

Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento

da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do
Programa nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes:
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Monobactmicos: Aztreonam:

Mecanismo de ao: interfere na sntese do peptidioglicano da

parede celular bacteriana. apenas ativo contra bactrias Gramnegativas aerbicas, e resistente maioria das betalactamases.
Locais de atuao das principais classes de antibiticos:

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Mecanismos bioqumicos de resistncia a antibiticos:

- Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as
betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosdios.
- Alterao dos locais de ligao de frmacos: isto ocorre com
os aminoglicosdios, a eritromicina e a penicilina.
- Reduo da captao do frmaco pela bactria: por exemplo,
tetraciclinas.
- Alteraes de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensvel trimetoprima.

Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste

de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
4

Marcelo A. Cabral

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- Muitas bactrias patognicas desenvolveram resistncia aos
antibiticos comumente utilizados; so exemplos:
Algumas cepas de estafilococos e enterococos so
resitentes a praticamente todos os antibiticos atuais sendo a
resistncia transferida por transposons e/ou plasmdios. Esses
microganismos podem causar infeces hospitalares graves e
praticamente intratveis.
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis
tornaram-se resistentes maioria dos agentes antituberculose.
O grave problema clnico acarretado pelos
estafilococos com resistncia devido produo de
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento
de penicilinas semi-sintticas (como a meticilina) e novos
antibiticos betalactmicos (monobactmicos e carbapenens),
que no eram sensveis inativao por essas enzimas. Porm,
surgiram cepas resistentes meticilina (MRSA Stafilococos
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um
stio de ligao adicional de betalactmicos. At ultimamente, o
glicopeptdio vancomicina era o antibitico de ltimo recurso
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas
cepas de MRSA resistentes a esse frmaco.

prtese valvar)
Endocardite aguda
prtese valvar)
Acne vulgaris

Antraz cutneo
Ace rossea
Erisipela
Impetigo
lceras de decbito infectadas

Mordedura de co/gato

Exemplos de tratamentos empricos das infeces:

Infeco
Bronquite crnica
Pneumonias
Pneumonia por aspirao
Coqueluche
Amigdalite e faringite
Otite externa
Otite mdia
Sinusite
Gastrenterite (somente graves)
Enterocolite (C. difficille)
Diarria dos viajantes
lcera duodenal (H. pylori)
Clera
Febre tifde
Infeco urinria aguda
Meningites (adultos)
Gonorria
Sfilis
Infeco
Uretrite
Cancro mole
Escabiose
Endocardite

aguda

(sem

(com

Osteomielite (adultos)

Frmacos primeira escolha

Amoxicilina/clavunato
Penicilina G, vancomicina
Clindamicina, penicilina G
Eritromcina, trimetroprima
Geralmente possui origem
viral
Gotas
auriculares
de
Polimixina B + neomicina +
hodrocortisona
Amoxicilina/clavu, penicilina.
Amoxicilina/clavunato
Ampicilina, amoxicilina
Vancomicina,
metronidazol
(oral)
Fluorquinilonas, trimetropima
Amoxicilina/
metronidazol/
claritromicina/ composto de
bismuto
Tetraciclinas
Cloranfenicol,
amoxicilina,
ciprofloxacina
Trimetropima/sulfametoxazol,
amoxicilina/clavunato,
azitromicina
Penicilina
G
cristalina,
clorafenicol, ampicilina
Penicilina
G
procana,
amoxicilina/probenecida
Penicilina G benzatina
Frmacos primeira escolha
Doxicilina, azitromicina
Azitromicina,
amoxicilina/clavunato
Permetrina,
benzoato
de
benzila (tpicos)
Penicilina
G
cristalina,

Artrite sptica (adultos)

Ttano
Leptospirose
Peste
Septicemia (adultos)
situaes especiais

sem

Conjuntivite
P diabtico
P
diabtico
recorrente

crnico

Infeco
Doenas dos legionrios
Febre reumtica
Febre recorrente
Salpingite inflmao plvica

vancomicina + gentamicina
Vancomicina + gentamicina +
rifanpicina
Doxicilina,
eritromicina,
clindamicina

todas
associadas a isotretionina
tpica
Penicilina G cristalina
Doxicilina,
metronidazol
(tpico)
Penicilina G procana ou
benzatina,
azitomicina,
eritromicina
Amoxicilina/clavunato,
azitromicina, eritromicina
Aminoglicosdeos
antipseudomonas + clindamicina
ou
cloranfenicol.
Usar
sulfadiazina de prata (tpico)
Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Penicilina antiestafiloccica,
cefalosporinas,
fluorquinolonas
Clindamicina, vancomicina,
penicilina antiestafiloccica
Penicilina
G
cristalina,
tetraciclinas, eritromicina
Penicilina
G
critalina,
doxicilina, tetraciclinas
Estreptomicina, gentamicina,
cloranfenicol, doxicilina
Cefalosporinas parenterais de
3 gerao ou penicilinas antipseudomonas
+
aminoglicosdeos
antipseudomonas; ampicilina +
aminoglicosdeos
antipseudomonas + clindamicina
ou imipinem/cilastatina
Neomicina/polimixin
B
/gentamicina ou cirpofloxacina
em colrio
Clindamicina ou cefalosporina
oral de 1 gerao
Infeco leve: ciprofloxacina +
clidamicina;
Infeco grave: penicilina antiestafiloccica
+
aminoglicosdeos
antipseudomonas + clindamicina.
Frmacos primeira escolha
Eritromicina
Penicilina G benzatina (IM)
Doxicilina, rifampicina
Clindamicina
+
aminoglicosdeo
antipseudomonas, cefalosporina +
tetraciclinas

Marcelo A. Cabral

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Referncias Bibliogrficas
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Marcelo A. Cabral