Medicina, Ribeiro Preto, 37: 246-252, jul./dez.

2004

Simpsio SEMIOLOGIA Captulo VI

ICTERCIA
JAUNDICE

Ana L. Candolo Martinelli

Docente. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP CORRESPONDNCIA: Diviso de Gastroenterologia. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP. Campus da USP - CEP 14049-900 Ribeiro Preto - SP, Brasil. Fone: 16- 602 2456 Fax: 16 - 633 6695 e-mail:adlcmart@fmrp.usp.br

MARTINELLI ALC.

Ictercia.

Medicina, Ribeiro Preto, 37: 246-252, jul./dez. 2004.

RESUMO: A ictercia reflete perturbaes no balano entre a produo e o clareamento heptico da bilirrubina. So discutidos o metabolismo da bilirrubina e aspectos da fisiopatologia, manifestaes clnicas e causas da hiperbilirrubinemia. So abordados ainda parmetros clnicos que devem ser valorizados na avaliao do paciente ictrico. UNITERMOS: Ictercia. Bilirrubinas. Hiperbilirrubinemia.

A ictercia definida como colorao amarelada da pele, esclerticas e membranas mucosas conseqente deposio, nesses locais, de pigmento biliar (bilirrubina), o qual se encontra em nveis elevados no plasma (hiperbilirrubinemia). A ictercia clinicamente detectada quando a concentrao srica de bilirrubina ultrapassa 2-3mg/100ml (valor normal: 0,3-1,0mg/100ml). A deteco de ictercia tem importante valor semiolgico e deve ser sempre valorizada. A ictercia reflete perturbaes na produo e/ou em passos do metabolismo/excreo da bilirrubina e pode ser manifestao clnica de numerosas doenas hepticas e no hepticas. A ictercia pode ser a primeira ou mesmo a nica manifestao de uma doena heptica. Para a deteco da ictercia fundamental que o paciente seja examinado em ambiente com luz natural adequada, uma vez que, com pouca claridade ou com iluminao artificial, sua percepo pode ser prejudicada. Os locais onde a ictercia mais freqentemente percebida so conjuntiva ocular (em casos mais discretos particularmente na periferia) e pele. Essa dis246

tribuio faz-se como conseqncia da afinidade da bilirrubina por tecido elstico. Essa afinidade pode explicar ainda a discrepncia entre a intensidade da ictercia e os nveis sricos de bilirrubina em fases de recuperao de doenas que se acompanham de ictercia. A localizao da pigmentao pode ser importante para a distino clnica entre outras causas de pigmentao amarelada da pele, como carotenemia, condio em que o pigmento (betacaroteno) se deposita na pele, particularmente nas palmas das mos, mas poupa esclerticas e membranas mucosas. A bilirrubina tambm pode impregnar a urina, o suor, o smen e o leite, alm de, em casos de ictercia intensa, o fluido ocular, podendo determinar queixas de xantopsia (objetos so vistos de cor amarela). 1- METABOLISMO DA BILIRRUBINA Os pigmentos biliares so constitudos por uma cadeia de quatro anis pirrlicos ligados por trs pontes de carbono. o principal produto de degradao do heme cujas fontes no organismo, so a hemoglobina, a mioglobina e as hemoprotenas.

Ictercia

A principal fonte de bilirrubina a hemoglobina proveniente da quebra de eritrcitos maduros, a qual contribui com cerca de 80-85% da produo total (Figura 1). Dos restantes 15-20%, uma pequena proporo proveniente da destruio prematura, na medula ssea ou no bao, de eritrcitos recm-formados e o maior componente formado no fgado, derivado do heme no eritride e de hemoprotenas hepticas tais como mioglobina, citocromo e catalases. Em adultos, so quebrados diariamente cerca de 35g de hemoglobina, resultando na produo de 300mg de bilirrubina. Em condies fisiolgicas, a maioria dos eritrcitos normais seqestrada da circulao aps 120 dias de vida pelas clulas reticuloendoteliais do bao, do fgado e da medula ssea. Dentro das clulas fagocticas ocorre a lise dos eritrcitos e a degradao da hemoglobina. A molcula globina degradada, o anel de ferroprotoporfirina quebrado e o ferro parcialmente reutilizado para a sntese do heme. O produto tetrapirrlico resultante a biliverdina, que convertida em bilirrubina pela enzina beliverdina redutase. Essa forma de bilirrubina denominada no conjugada e lipossolvel. A bilirrubina no conjugada ou indireta liga-se reversivelmente albumina, forma pela qual trans-

portada no plasma (Figura 2). encontrada em fluidos corpreos de acordo com seu contedo de protenas, o que explica sua maior concentrao em exsudatos que em transudatos. Ressalta-se que as sulfonamidas e salicilatos competem com a bilirrubina pela ligao com a albumina. A bilirrubina no conjugada tem afinidade pelo tecido nervoso e, quando em concentraes elevadas no sangue em recm-nascidos impregna os gnglios da base causando kernicterus. O fgado ocupa papel central no metabolismo da bilirrubina, sendo responsvel por sua captao, conjugao e excreo. Em condies normais, a bilirrubina no conjugada rapidamente captada e metabolizada pelo fgado que a prepara para ser eliminada. Estudos sugerem que a bilirrubina se dissocia da albumina nos sinusides e transportada atravs da membrana plasmtica dos hepatcitos envolvendo a participao de protenas transportadoras. Uma vez transferida para dentro do hepatcito, a bilirrubina provavelmente se liga, pelo menos em parte, a uma protena citoplasmtica denominada ligandina. Essa ligao pode impedir o efluxo dessa substncia do hepatcito para o plasma. Acredita-se que existam protenas transportadoras responsveis pelo transporte da bilirrubina da membrana plasmtica at o retculo

Figura 1: Fontes de bilirrubina. SER: sistema retculoendotelial. M.O.: medula ssea.

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Figura 2: Metabolismo da bilirrubina.

endoplasmtico. No retculo, a bilirrubina no conjugada, que lipossolvel, convertida pela ao da enzima UDP-glicuronosil transferase em compostos solveis em gua que so o monoglicuronato (15% do total) e o diglicuronato (85% do total) de bilirrubina. Esses compostos so passveis de rpido transporte atravs da membrana canalicular para a bile. O processo de excreo de bilirrubina para o canalculo biliar requer energia, sendo um dos passos mais susceptveis de comprometimento quando a clula heptica lesada. Quando esse passo do metabolismo da bilirrubina comprometido, ocorre diminuio da excreo de bilirrubina para a bile e regurgitao da bile para o sangue. No sangue, a bilirrubina conjugada tambm se liga albumina, entretanto, isso se faz tanto de forma reversvel como no reversvel. Da ligao no reversvel resulta a formao de complexos que no so filtrados pelos rins e podem ser detectados na circulao durante vrias semanas aps a resoluo do processo causador da ictercia. Uma vez excretada do hepatcito, a bile transportada dos canalculos biliares para os dctulos, destes para os ductos interlobulares e destes para os ductos septais, e, assim, sucessivamente, at atingir os dois principais ductos hepticos que emergem dos lobos direito e esquerdo do fgado. Os dois ductos formam o ducto heptico comum, o qual, aps unir-se com o ducto cstico e formar o ducto biliar comum, desemboca no duodeno. 248

A bilirrubina conjugada ou direta polar e no absorvida pelo intestino delgado. Uma vez no leo terminal e clon, a bilirrubina hidrolisada por enzimas bacterianas (betaglicuronidases) formando-se o urobilinognio. Este no polar e somente uma mnima parcela absorvida no clon. Em condies normais essa parcela reexcretada pelo fgado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situao de disfuno heptica, a reexcreo biliar de urobilinognio pode diminuir, aumentando a parcela eliminada na urina. Em condies em que h diminuio da excreo de bilirrubina ao intestino ou diminuio da flora intestinal (uso de antibiticos, por exemplo) pode haver diminuio da produo de urobilinognio. Ao contrrio, em situaes de aumento da produo da bilirrubina, pode haver aumento da sntese de urobilinognio e de seus nveis na urina. As fezes normais de indivduo adulto contm uma mistura de urobilinognio e seu produto de oxidao correspondente, de cor laranja, a urobilina. A diminuio ou ausncia de excreo de bilirrubina na luz intestinal provoca alteraes na cor das fezes tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiadas (acolia fecal) (Figura 3). A bilirrubina conjugada, por ser solvel em gua, penetra mais facilmente em fluidos corpreos e capaz de provocar graus mais acentuados de ictercia que a bilirrubina no conjugada. A pele pode tornar-se esverdeada, nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada, prolongada, possivelmente pelo aumento da biliverdina. Em condies normais, a urina contm somente traos de bilirrubina. A bilirrubina no conjugada, como firmemente ligada albumina, no filtrada pelos glomrulos renais e, no sendo tambm secretada pelos tbulos renais, no excretada na urina. Uma frao da bilirrubina conjugada liga-se albumina, enquanto uma pequena frao permanece no ligada, sendo filtrada pelos rins e eliminada na urina. Tal frao responsvel pela mudana da cor da urina, a qual pode ser cor de ch forte ou mesmo cor de cocacola (colria), na dependncia da quantidade de bilirrubina presente (Figura 3).

Ictercia

HIPERBILIRRUBINEMIA
MANIFESTAES CLNICAS ASSOCIADAS NA DEPENDNCIA DA FRAO DA BILIRRUBINA QUE SE ENCONTRA ELEVADA

Hiperbilirrubinemia no conjugada (indireta): ictercia Hiperbilirrubinemia conjugada (direta): ictercia colria hipocolia ou acolia fecal (pode estar ausente)
Figura 3: Manifestaes clnicas associadas hiperbilirrubinemia na dependncia da frao da bilirrubina que se encontra aumentada no sangue.

da bilirrubina, da no conjugada ou da conjugada. A seguir, so discutidos causas e mecanismos de hiperbilirrubinemia, de acordo com a frao predominante no soro. As causas e mecanismos de hiperbilirrubinemia (Figura 4) podem ser: A. Hiperbilirrubinemia no conjugada A1. Aumento da produo de bilirrubina a) hemlise (esferocitose, anemia falciforme) b) eritropoiese ineficaz

2- FISIOPATOLOGIA DA HIPERBILIRRUBINEMIA

Geralmente, acompanhamse de hiperbilirrubinemia leve (at 4mg/100ml) e os nveis de urobilinognio fecal e urinrio podem estar aumentados. A2. Diminuio da captao heptica/ transporte de bilirrubina

A concentrao plasmtica de bilirrubina reflea) drogas (rifampicina, cido flavaspdico, probenecide) te o balano entre a taxa de produo e o clareamento b) jejum heptico. Assim, se sua produo estiver aumentada, c) spsis se houver prejuzo em um ou mais passos do processo de metabolizao ou excreo heptica, como anormalidades na captao e transporte da bilirrubina do plasma para o hepatcito, dficit na sua conjugao com o cido glicurnico, ou na sua excreo para o canalculo biliar ou ainda se houver obstculo ao fluxo de bile na rvore biliar no seu trajeto at o duodeno, poder haver elevao dos nveis sricos de bilirrubina (Figura 4). Dependendo da causa de hiperbilirrubinemia podemos observar predomnio de Figura 4: Causas de hiperbilirrubinemia de acordo com o passo metablico comprometido. uma das duas fraes 249

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A3. Distrbio da conjugao da bilirrubina (atividade diminuda da enzima glicuronosil transferase) a) deficincia hereditria a1. Sndrome de Gilbert (leve diminuio da atividade da enzima; nveis sricos de bilirrubina menores que 6mg/100ml); a2. Sndrome de Crigler-Najjar tipo II (moderada diminuio da atividade da enzima; nveis sricos de bilirrubina maiores que 6 mg/100ml); a3. Sndrome de Crigler-Najjar tipo I (ausncia da atividade da enzima; nveis sricos de bilirrubina maiores que 20mg/100ml; fatal). b) deficincia adquirida a. drogas b. doena hepatocelular c. spsis Nos casos de hiperbilirrubinemia no conjugada h ictercia, mas no colria ou hipocolia/acolia fecal. B. Hiperbilirrubinemia conjugada B1. Defeitos na excreo da bilirrubina (defeitos intra-hepticos) a) doenas hereditrias ou familiares a1. Sndrome de Dubin-Johnson (bilirrubina srica: 2-5mg/100ml); a2. Sndrome de Rotor (bilirrubina srica: 2-5mg/ 100ml). b) desordens adquiridas a. doena hepatocelular; b. drogas (contraceptivos orais, metiltestosterona); c. spsis B2. Obstruo biliar extra-heptica a) obstruo mecnica das vias biliares extra-hepticas, por clculo, estenoses e tumores (cncer das vias biliares, cncer da cabea do pncreas, cncer de papila ou do duodeno, linfomas). Nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada h ictercia e colria. A hipocolia/acolia fecal pode estar presente ou no. C. Multifatorial (defeito em mais de uma fase do metabolismo da bilirrubina) a) doena hepatocelular (cirrose, hepatite): em geral, as funes de captao, conjugao e excreo 250

esto prejudicadas, sendo que a de excreo a mais comprometida, o que faz com que predomine a hiperbilirrubinemia conjugada. b) spsis: as funes de captao, conjugao e de excreo da bilirrubina podem estar comprometidas. c) ictercia neonatal: acredita-se que participem fatores como diminuio dos nveis de ligandina heptica, comprometimento da conjugao e da excreo da bilirrubina, aumento da circulao enteroheptica da bilirrubina, alm de quebra acelerada de eritrcitos. Os nveis de bilirrubina no sangue variam entre 6-8mg/100ml, com predomnio da frao no conjugada. 3- ABORDAGEM DO PACIENTE ICTRICO Na abordagem do paciente ictrico, alguns dados da histria clnica e do exame fsico so fundamentais para o esclarecimento da possvel causa da ictercia. O emprego de exames complementares no ser abordado nesta discusso. 3A. Histria clnica a) idade: a idade do aparecimento da ictercia pode auxiliar quanto etiologia de certas doenas, que so prevalentes em certas faixas etrias, como por exemplo, hepatite A em crianas e adolescentes, cncer de vias biliares em pacientes mais idosos. b) profisso: certas profisses possibilitam a exposio a infeces virais, como ocorre com mdicos, enfermeiros, dentistas, tcnicos de laboratrio e estudantes da rea de sade, enquanto em outras, o indivduo pode estar exposto a txicos, lcool, etc. c) procedncia/viagens: importante saber se o paciente procedente ou permaneceu em regies endmicas de esquistossomose, hepatites e outras doenas que cursam com ictercia. Deve ser investigado se o paciente esteve em regies de ocorrncia de febre amarela, leptospirose. Pesquisar contacto com excrementos de ratos. d) raa: certas doenas ocorrem mais freqentemente em certas raas, como anemia falciforme em negros. e) hbitos: uma das etiologias mais comuns de doena heptica em nosso meio a alcolicaportanto, fundamental a informao referente ao uso de bebida alcolica (quantidade, tipo de bebida, tempo de uso, histria de abuso recente de lcool). A infeco pelo vrus das hepatites B e C freqente

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em usurios de drogas injetveis, a infeco viral tambm freqente em homossexuais. f) antecedentes: muito importante pesquisar histria de transfuses de sangue ou derivados, contacto com ictricos, histria familiar de hepatite, ictercia ou anemia, antecedente de operaes, particularmente em vias biliares, antecedente de tumores, tatuagens, tratamento dentrio, entre outros. g) uso de medicamentos e exposio a txicos: fundamental a pesquisa do uso de medicamentos (uso crnico, uso recente, uso espordico ou uso atual) em todo paciente ictrico. Inmeras drogas podem causar ictercia por diferentes mecanismos e diversos tipos de leso heptica podem ser causados por drogas. Vale ressaltar que o uso de chs ou medicamentos feitos a partir de plantas ou ervas pode ser a causa da leso heptica. Exposio a diferentes txicos (qualquer via, incluindo inalatria) pode provocar doenas hepticas, que podem ser agudas, fulminantes ou crnicas. 3B. Sintomas a) prdromos de hepatite: queixas de nusea, anorexia e averso ao cigarro, precedendo o aparecimento de ictercia, sugerem hepatite viral. b) febre b1. baixa, sem calafrios, pode ocorrer na hepatite aguda viral e na hepatite alcolica; b2. com calafrios, sugere contaminao bacteriana da bile (colangite) e pode acompanhar-se de hepatomegalia dolorosa. Em cirrticos, sugere bacteremia. A febre pode fazer parte de um quadro infeccioso de qualquer natureza e a ictercia ter, como causa a spsis. c) manifestaes de anemia: podem ocorrer nas anemias hemolticas, na hipertenso portal, na cirrose e em casos de neoplasia. d) colria: uma indicao da presena de pigmento biliar (bilirrubina conjugada) na urina; indica que a doena provoca hiperbilirrubinemia s custas da frao conjugada. e) acolia/hipocolia fecal: indica deficincia de excreo de bilirrubina para o intestino. Em casos de obstruo completa as fezes tornam-se aclicas. O urobilinognio fecal e o urinrio no so detectados. Acolia persistente sugere obstruo biliar extra-heptica.

f) dor abdominal f1. clica biliar: dor em clica no hipocndrio direito ou no quadrante superior direito do abdmen sugere clculo biliar. f2. dor ou desconforto no hipocndrio direito: pode ocorrer em casos de aumento rpido do volume do fgado como na hepatites agudas, tumores e congesto heptica. Abscesso heptico tambm causa de dor no hipocndrio direito; nesses casos, so comuns a ocorrncia de febre e o comprometimento do estado geral. f3. dor pancretica: ocorre em casos de pancreatites e de tumores pancreticos que obstruem as vias biliares ou pode ser uma complicao da obstruo das vias biliares, extra-hepticas, por clculos. g) prurido cutneo: comum em doenas hepticas colestticas intra ou extra-hepticas. Pode ser a primeira manifestao de doena heptica como ocorre na cirrose biliar primria. h) perda de peso: comum em doenas hepticas agudas e crnicas particularmente nas fases finais da doena crnica e nos casos de malignidade i) vescula biliar palpvel: a vescula biliar pode ser palpvel nos casos de obstruo biliar extra-heptica e sugere neoplasia justa-ampolar; entretanto, pode ser observada em casos de coledocolitase. j) manifestaes de hipertenso portal: circulao colateral portossistmica, esplenomegalia e ascite. Deve ser feito diagnstico diferencial entre as causas de hipertenso portal que se acompanham de ictercia. l) manifestaes de insuficincia heptica: aranhas vasculares, eritema palmar, diminuio dos pelos, atrofia testicular, ginecomastia, distrbios da coagulao (sangramentos), hlito heptico, encefalopatia heptica. A ictercia faz parte do quadro de insuficincia heptica. m) exame do fgado: hepatomegalia dolorosa em hepatites agudas, colangites, tumores, congesto heptica, abscesso heptico; fgado nodular em tumores e cirrose; fgado diminudo de tamanho em casos de hepatite grave e de cirrose. n) esplenomegalia: pode ser manifestao da sndrome de hipertenso portal, fazer parte do quadro de hemlise e acompanhar infeces. 251

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o) ascite: pode ser manifestao de hipertenso portal e de carcinomatose peritoneal. p) edema perifrico: pode ser manifestao de hipoalbuminemia que acompanha as hepatopatias graves, nesses casos, o edema frio, depressvel e indolor. q) manifestaes de colestase crnica: sinais de coagem so comuns em quadros colestticos de qual-

quer etiologia. Xantomas, xantelasmas, hiperceratose e pigmentao da pele e baqueteamento dos dedos podem ser observados em quadros colestticos crnicos. A avaliao clnica, cuidadosa e minuciosa, fundamental no diagnstico etiolgico da ictercia e na orientao da conduo clnica do caso.

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ALC.

Jaundice. Medicina, Ribeiro Preto, 37: 246-252, july/dec. 2004.

ABSTRACT: Jaundice reflects impaired balance between bilirrubin production rate and its hepatic clearance. Bilirrubin metabolism and pathophysiology, the causes and clinical features of hyperbilirubinemia as well as the clinical approach of the jaundiced patient are discussed. UNITERMS: Jaundice. Bilirrubin. Hyperbilirubinemia.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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