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Prática clínica
Bilirrubina no recém-nascido:
Fisiologia e fisiopatologia
Resumo
A icterícia no recém-nascido geralmente é normal. É causada pela
degradação dos glóbulos vermelhos, que, como resultado da fisiologia de
transição do recém-nascido, resulta no acúmulo de bilirrubina na circulação
do bebê. A bilirrubina pode ser tóxica, no entanto, particularmente no cérebro,
onde sua presença pode resultar em morte ou danos neurológicos devastadores a
longo prazo. Este artigo analisa os fatores que podem resultar na produção ou
acúmulo excessivo de bilirrubina, bem como aqueles que podem predispor uma
criança à neurotoxicidade.
Palavras-chave
Icterícia | Hiperbilirrubinemia | Kernicterus | Deficiência de G6PD |
Incompatibilidade Rhesus | Fototerapia
semana de vida, ocorrendo em cerca de 60% dos
termo e 80% dos prematuros (Ng e
Como, 2015; Mitra e Rennie, 2017). Isso é
A icterícia fisiológica é comum
o resultado na primeira
do aumento dos níveis de
bilirrubina, que eventualmente se liga a tecidos como a pele na circulação via circulação entero-hepática (Blackburn,
e a esclera, produzindo icterícia clinicamente reconhecível
por volta do dia 3 ou 4 (Mitra e Rennie, 2017; Rankin,
2017). A bilirrubina é produzida durante a degradação dos
glóbulos vermelhos e, em recém-nascidos, há um desequilíbrio transitório
entre sua produção e eliminação, resultando em
excesso de bilirrubina. Esse desequilíbrio normal que
produz icterícia fisiológica pode, no entanto, ser
exacerbado por fatores que resultam em icterícia
patológica, que pode resultar em dano neurológico,
disfunção e morte (Ng e How, 2015).
Icterícia fisiológica A maior
parte da bilirrubina é produzida durante a quebra dos
glóbulos vermelhos senescentes, sendo a bilirrubina
produzida como resultado da quebra do componente
heme da hemoglobina (Figura 1). Isso ocorre em
monócitos fagocíticos e macrófagos em vários tecidos
do corpo (Mitra e Rennie, 2017) e resulta primeiro em
Gill Moncrieff
uma forma de bilirrubina chamada bilirrubina não
Estudante de
conjugada. Este é lipídico em vez de solúvel em água,
obstetrícia, Edinburgh Napier
por isso é transportado para o fígado para o metabolismo
University GMoncrieff@live.co.uk
ligado à albumina (Blackburn, 2017). No fígado sofre conjugação (combina-se com
362
ácido glucurônico pela enzima glucuronil transferase) para
produzir bilirrubina conjugada, que é mais solúvel em água
e pode, portanto, ser excretada na urina e na bile (Mitra e
Rennie, 2017; Rankin, 2017). Mutações nessa enzima que
reduzem sua função podem resultar nas síndromes de
Gilbert e Crigler-Najjar, que são caracterizadas por
hiperbilirrubinemia devido ao funcionamento reduzido da
capacidade de conjugação da bilirrubina do fígado e ao
acúmulo resultante de bilirrubina não conjugada (Wong e
Stevenson, 2015; Chang e outros, 2017). Como o sistema
de conjugação do fígado também requer oxigênio e glicose
para funcionar de forma eficiente, a hipóxia e a hipoglicemia
também podem retardar esse processo e aumentar o risco
de hiperbilirrubinemia (Blackburn, 2017; Rankin, 2017).
A maior parte da bilirrubina conjugada é transportada
do fígado para os intestinos na bile, onde é convertida por
bactérias intestinais em formas que podem ser excretadas na
urina (urobilinogênio) e fezes (estercobilina). No entanto,
nos intestinos, ela também pode ser convertida
novamente em bilirrubina não conjugada devido ao
ambiente alcalino e às enzimas da borda em escova,
como a beta (ÿ)-glucuronidase, sendo assim reabsorvida
2017; Mitra e Rennie, 2017). Quanto mais tempo a
bilirrubina estiver presente no intestino, maior a chance
de ocorrer essa conversão de volta à bilirrubina não
conjugada e a subsequente reabsorção (Blackburn,
2017). A bilirrubina não conjugada reabsorvida retorna
ao fígado para ser metabolizada, aumentando a carga
sobre os sistemas de transporte e conjugação do fígado.
A fisiologia transicional do recém-nascido é tal que há
um desequilíbrio entre a produção e a depuração da
bilirrubina, resultando em seu acúmulo na circulação.
Isso se deve a vários aspectos da fisiologia do recém-
nascido (Tabela 1), que incluem aumento da carga de
glóbulos vermelhos, diminuição da ligação à albumina,
imaturidade das enzimas conjugadoras do fígado e
diminuição das bactérias intestinais e da motilidade
(Blackburn, 2017; Mitra e Rennie, 2017; Rankin 2017).
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• ligação à disfunção neuronal do tecido neuronal

Glóbulos vermelhos (hemácias)

volume e tempo de vida das hemácias

• ligação na esclera e descoloração amarela da pele
reutilizado

amino bilirrubina não ligada e não

globina bilirrubina não conjugada + ácido glicurônico
ácidos conjugada
glucuronil transferase
macrófagos no albumina
heme
baço, fígado e atividade das
heme ligação da
medula óssea bilirrubina a enzimas conjugadoras do fígado
oxigenase
albumina fígado
Fe2+ biliverdina redutase bilirrubina conjugada

bilirrubina transportado para o fígado (solúvel em água)

biliverdina
conjugada ligado à albumina
reutilizado
(solúvel em lípidos)

circulação entero-
bilirrubina conjugada
hepática
com b-
icterícia patológica glucuronidase
Aumento da destruição de hemácias - exacerbada por:
Prematuridade (quanto menor a gestação, menor o tempo de vida das hemácias) bilirrubina não
conjugada intestino
Incompatibilidade sanguínea (rhesus ou ABO) intestinal
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) bactérias
fezes estercolbilina
Infecção, hematomas, policitemia
urobiloinogênio

Diminuição da ligação à albumina—exacerbada por: bactérias intestinais

Prematuridade (menos albumina com menos afinidade de ligação) motilidade intestinal
Medicamentos concorrentes (por exemplo, sulfonamida e ibuprofeno) atividade da b-glucuronidase
Infecção

Diminuição da conjugação—exacerbada por:

Prematuridade
Síndromes de Gilbert e Crigler Najjar urobilina
Hipóxia e hipoglicemia
rim

Reabsorção aumentada dos intestinos - exacerbada por:

Prematuridade
Desidratação e constipação (amamentação ineficaz)
urina
Icterícia do leite materno (considera-se que contém enzimas glucuronidase)

Figura 1. Metabolismo da bilirrubina. São mostrados os aspectos da fisiologia transicional do recém-nascido que podem resultar em icterícia fisiológica, bem como aqueles que podem
exacerbá-la (mostrados em vermelho) e que podem resultar em icterícia patológica

Como resultado, há um acúmulo de bilirrubina de cor deletério, particularmente para a função neuronal, e à
amarelo-alaranjada que se deposita na esclera, pele e medida que seus níveis aumentam, a bilirrubina não
membranas mucosas do recém-nascido, resultando em conjugada não ligada é capaz de entrar no cérebro, onde
icterícia fisiológica. No entanto, qualquer coisa que se liga e entra nos neurônios, interrompendo sua função e
exacerbe esses aspectos da fisiologia do recém-nascido resultando em morte neuronal (Cunningham et al, 2016;
pode aumentar o risco de hiperbilirrubinemia e icterícia Watchko, 2016) . Isso ocorre quando o desequilíbrio normal
patológica (Blackburn, 2017) (Tabela 2). entre produção e eliminação é exacerbado de algumas ou
Apesar de sua associação com neurotoxicidade, acredita- de várias maneiras, incluindo amamentação (amamentação
se que, em níveis baixos, a bilirrubina atue como um particularmente ineficaz), prematuridade, hematomas
antioxidante, e sua produção aumentada após o nascimento excessivos ou cefalohematoma devido a parto instrumental,
pode até funcionar como um mecanismo protetor durante policitemia ou hemólise, que podem ocorrer quando há
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a transição do ambiente de baixo oxigênio do útero para o sangue incompatibilidade de grupo entre a mãe e o feto,
ambiente extra altamente oxigenado. ambiente uterino ou devido a doença ou infecção metabólica subjacente
(Blackburn, 2017). No entanto, a bilirrubina pode ser extremamente
(Wong e Stevenson, 2015; Rankin 2017).

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Tabela 1. Fatores que contribuem para a icterícia fisiológica
Fator Fisiologia
Aumento do volume de glóbulos vermelhos Devido ao baixo nível de oxigênio no útero 80-100
Diminuição da vida útil dos glóbulos vermelhos dias a termo, em oposição a 120 dias para adultos
Diminuição das concentrações de albumina Estrutura imatura e produção de albumina
Diminuição da ligação à albumina
Diminuição da captação hepática de bilirrubina Ligandina deficiente (transportador do fígado)
Diminuição da conjugação da bilirrubina Redução da atividade da glucuronil transferase
Diminuição da conversão de bilirrubina conjugada Flora intestinal diminuída
em estercobilina Maior concentração de enzimas da borda em escova (ÿ-
Aumento da reabsorção entero-hepática glucuronidase) que desconjugam a bilirrubina
Motilidade intestinal diminuída
Fonte: Blackburn (2017); Mitra e Rennie (2017); Rankin (2017)
Amamentação e idade gestacional A
icterícia e a hiperbilirrubinemia são mais prováveis quando os
bebês são amamentados, principalmente quando eles têm
dificuldade em estabelecer uma alimentação eficaz e quando
há perda de peso devido à ingestão inadequada (Rankin, 2017).
Acredita-se que isso resulte de fatores associados à
amamentação ineficaz ou abaixo do ideal, incluindo ingestão
reduzida de líquidos e calorias, o que pode resultar em aumento
da recirculação entero-hepática da bilirrubina e, portanto,
aumento da carga de bilirrubina (Maisels, 2015; Blackburn,
2017). Incentivar a alimentação precoce e frequente é
fundamental para aumentar a motilidade intestinal, promover o
estabelecimento de bactérias intestinais e garantir hidratação
adequada para efetuar a remoção de bilirrubina do intestino,
além de prevenir sua reabsorção (Maisels, 2015; Mitra e Rennie,
2017) . O apoio eficaz à amamentação pode, portanto, ser
essencial para mitigar os efeitos da hiperbilirrubinemia associada
à amamentação.
Outra forma de icterícia associada à amamentação é a
icterícia do leite materno. Isso ocorre um pouco mais tarde do
que a icterícia fisiológica, na segunda semana, e acredita-se
que seja devido a fatores no próprio leite materno que aumentam
a circulação entero-hepática da bilirrubina. A presença de ÿ-
glucuronidase no leite materno é um dos fatores implicados no
aumento dessa recirculação da bilirrubina, pois essa enzima
converte a bilirrubina de volta à sua forma não conjugada no
intestino, resultando em sua reabsorção (Mitra e Rennie, 2017;
Rankin, 2017 ). Bebês prematuros também correm maior risco
de hiperbilirrubinemia (Amin, 2016), pois há muitos aspectos da
fisiologia prematura que podem potencialmente exacerbar os
fatores que produzem icterícia fisiológica (Tabela 2), incluindo
um ciclo de vida de glóbulos vermelhos ainda mais reduzido,
produção reduzida de albumina , e maior imaturidade das
enzimas de conjugação do fígado (Blackburn, 2017). Isso pode
resultar em hiperbilirrubinemia com início mais precoce, mais
364
Resultado
Aumento da produção de bilirrubina
Transporte reduzido para o fígado e
aumento dos níveis de bilirrubina não
conjugada não ligada
Redução da conjugação e depuração da
bilirrubina
Diminuição da excreção de bilirrubina
Aumento da recirculação colocando
estresse adicional no fígado
grave e mais prolongado (Rankin, 2017). Bebês prematuros
tardios podem estar em risco particular, pois, ao contrário dos
bebês prematuros iniciais, que permanecerão no hospital sob
observação, os bebês prematuros tardios têm maior probabilidade
de receber alta mais cedo, deixando-os mais vulneráveis aos
efeitos de vigilância potencialmente inadequada e falta de
supervisão parental suficiente. e apoio à amamentação (Kaplan et al, 2016).
Cuidados
comunitários Muitos bebês recebem alta em 48 horas e,
portanto, muitas vezes é impossível avaliar e controlar a icterícia
– ou garantir que a amamentação seja adequadamente
estabelecida e o suporte apropriado oferecido – antes da alta
(Jing et al, 2017). A alta precoce do hospital está associada à
reinternação por icterícia, e bebês amamentados e prematuros
tardios estão particularmente em risco (Lain et al, 2015). Além
disso, hiperbilirrubinemia significativa pode ser detectada mais
tarde na comunidade do que no hospital, resultando em níveis
mais altos de bilirrubina quando os bebês são readmitidos e
resultados piores (Battersby et al, 2017). O acompanhamento
adequado e eficaz de todos os bebês na comunidade é, portanto,
essencial, e as parteiras devem estar cientes de quaisquer
fatores de risco subjacentes ou desvios da norma, a fim de
efetuar o tratamento e encaminhamento adequados. O exame
do recém-nascido deve ser realizado em uma sala bem iluminada
e, se houver suspeita de icterícia, deve-se fazer uma medição
da bilirrubina, usando um bilirrubinômetro transcutâneo (TCB)
ou obtendo uma amostra de sangue para medir a bilirrubina
sérica total (TSB), uma vez que a avaliação visual da icterícia e/
ou progressão cefalocaudal não é confiável (Ives, 2015; Grace,
2017; Mitra e Rennie, 2017). O National Institute for Health and
Care Excellence (NICE) (2016) recomenda que uma medição
de bilirrubina seja obtida em vez de
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do que avaliar visualmente a icterícia, e que todos os bebês
com fatores de risco para hiperbilirrubinemia sejam revisados
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Tabela 2. Fatores que agravam a icterícia fisiológica, tornando-a patológica

icterícia fisiológica icterícia patológica

Aumento do volume de glóbulos vermelhos
Diminuição da vida útil dos glóbulos vermelhos
Hemólise (incompatibilidade rhesus ou ABO, deficiência de glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PD))
Prematuridade (tempo de vida dos glóbulos vermelhos 60-80 dias)
Infecção
Hematomas significativos ou cefalohematoma Policitemia
(por exemplo, filho de mãe diabética, transfusão de gêmeo para gêmeo)

Diminuição da concentração de albumina Prematuridade

Diminuição da ligação à albumina Infecção
Acidose Hipóxia
Competição
para ligação por drogas (por exemplo, antibióticos sulfonamidas)

Imaturidade dos sistemas hepáticos de captação, Prematuridade

transporte e conjugação Síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar
hipóxia
Hipoglicemia

Diminuição da conversão de bilirrubina conjugada Prematuridade

em estercobilina Desidratação
Aumento da reabsorção entero-hepática Constipação
Amamentação ineficaz

Fontes: Morioka et al (2015); Wong e Stevenson (2015); Amim (2016)

dentro de 48 horas de vida. Os fatores de risco incluem: idade
gestacional inferior a 38 semanas, icterícia que se desenvolve
dentro de 24 horas, irmão com icterícia que requer fototerapia
e amamentação exclusiva (NICE, 2016). No entanto, fatores
adicionais que podem merecer consideração incluem etnia
asiática, hematomas significativos ou cefalohematoma,
incompatibilidade de grupo sanguíneo e deficiência de glicose-6-
fosfato desidrogenase (G6PD) (Maisels, 2015; Ng e How, 2015;
Chang et al, 2017). O acompanhamento adequado, incluindo
consideração minuciosa dos fatores de risco e monitoramento
universal de TCB/TSB, é essencial (McGillivray et al, 2016).
Uma parte extremamente importante desse acompanhamento
é o apoio à amamentação e a educação dos pais sobre a
importância de mamadas frequentes para mitigar a icterícia e
a importância de estar ciente da frequência da micção e
evacuação - bem como de quaisquer alterações nas fezes -
para garantir que o bebê está recebendo hidratação adequada
(Ng e How, 2015; Watchko, 2016; Hassan e Zakerihamidi,
2017). Além disso, os pais devem ser avisados sobre os sinais
de icterícia e, principalmente, obter ajuda na presença de sinais
que indiquem uma condição de deterioração (como má
alimentação e letargia) em que a icterícia está presente, mas
está abaixo do nível de tratamento (Grace, 2017 ).
A vigilância adequada da icterícia, juntamente com o apoio
eficaz à amamentação e a educação dos pais sobre o que é
normal e o que não é, é fundamental para prevenir os níveis
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Icterícia patológica À medida
que os níveis de bilirrubina aumentam, os locais de ligação
na albumina tornam-se saturados e a bilirrubina, sendo
lipossolúvel, é capaz de atravessar a barreira
hematoencefálica e se acumular no cérebro (Blackburn,
2017). Aqui, pensa-se que se liga ao plasma, membranas
mitocondriais e do retículo endoplasmático, interrompendo
o funcionamento celular normal e resultando em estresse
oxidativo, neuroinflamação, apoptose e necrose (Cunningham et al, 2016; Watchko, 2016).
O resultado dessa neurotoxicidade depende da extensão e
duração da exposição, bem como de outros fatores subjacentes
que afetam o grau em que a bilirrubina é capaz de entrar no
cérebro, incluindo infecção, que pode aumentar a permeabilidade
da barreira hematoencefálica (Morioka et al, 2015; Amin, 2016).
A toxicidade induzida pela bilirrubina pode, portanto, produzir
um espectro de distúrbios neurológicos (Tabela 3) que podem
se apresentar inicialmente como encefalopatia aguda por
bilirrubina; cujos sintomas podem incluir letargia, má
alimentação, irritabilidade e hipotonia. À medida que o dano
piora, pode progredir para irritabilidade, choro agudo, aumento
da hipertonia, arqueamento das costas (opistótono) e extensão
do pescoço para trás em direção à coluna (retrocolo). As
manifestações mais graves e irreversíveis são referidas como
encefalopatia bilirrubínica crônica, ou kernicterus, e incluem
paralisia cerebral atetóide, distúrbios do movimento, disfunção
auditiva e paralisia do olhar para cima. Também pode levar a

elevados de bilirrubina que podem resultar na necessidade convulsões e morte (Ree et al, 2017). A encefalopatia
para readmissão hospitalar e dano deletério se não for bilirrubínica pode ser uma condição devastadora que deve, na
identificado e tratado adequadamente. maioria dos casos,

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Tabela 3. O espectro de problemas neurológicos causados pela neurotoxicidade induzida por bilirrubina

Fator Resultado

hiperbilirrubinemia aguda Letargia, má alimentação, irritabilidade, hipotonia

Desenvolvimento de hiperbilirrubinemia Febre, choro agudo, aumento da hipertonia, arqueamento (opistótono), retrocolo
(extensão do pescoço)

hiperbilirrubinemia crônica Paralisia cerebral atetóide, distúrbios do movimento, distonia, disfunção auditiva,
paralisia do olhar para cima, displasia do esmalte dos dentes

Regiões cerebrais afetadas Gânglios da base e cerebelo (coordenação do movimento), vias auditivas (audição),
núcleos oculomotores (músculos que controlam o olho)

Fontes: Maisels (2015); Morioka e outros (2015); Christensen e Yaish (2016); Watchko (2016); Ree e outros (2017)

ser evitável; no entanto, há preocupações de que tenha visto um
ressurgimento recente (Cunningham et al, 2016; McGillivray et
al, 2016). Em países de baixa e média renda, carrega um fardo
particularmente grande (Slusher et al, 2017).
A toxicidade produzida por um determinado nível de bilirrubina
pode depender muito de fatores subjacentes, particularmente
dos níveis de albumina, mas também de fatores que afetam a
ligação da albumina e a permeabilidade da barreira
hematoencefálica, incluindo drogas que deslocam a bilirrubina
(antibióticos sulfonamidas, ibuprofeno), desidratação, hipóxia,
acidose, hipotermia e infecção (Morioka et al, 2015; Amin 2016).
Como resultado, e especialmente em bebês prematuros, a
neurotoxicidade induzida pela bilirrubina pode resultar de níveis
de bilirrubina mais baixos do que os normalmente esperados
para produzir patologia e pode resultar no que é descrito como 'kernicterus de baixa bilirrubina'
(Watchko, 2017). Aqui, a toxicidade não é suspeitada até que o
dano seja observado posteriormente na forma de distúrbios de
movimento e/ou audição, que podem se manifestar como
kernicterus. Isso é particularmente insidioso porque, como
resultado da imaturidade do sistema nervoso prematuro, as
anormalidades motoras classicamente associadas à progressão
da encefalopatia bilirrubínica aguda (hipertonia, arqueamento,
choro agudo) muitas vezes não são observadas em bebês
prematuros (Watchko, 2017 ). Isso torna a neurotoxicidade
emergente, particularmente em conjunto com níveis de bilirrubina
abaixo do limiar, extremamente difícil de prever e prevenir.
Sugere-se, no entanto, que a apneia pode, em alguns casos, ser
um indicador de neurotoxicidade induzida pela bilirrubina, pois a
bilirrubina pode interromper as respostas respiratórias do tronco
cerebral à hipóxia e hipercapnia (Watchko, 2017). Portanto, pode
ser que os eventos apneicos em um bebê ictérico devam levar à
investigação da presença de encefalopatia bilirrubínica aguda
(Watchko, 2016).
Fatores específicos que podem resultar em icterícia patológica
incluem hematomas e cefalohematoma, policitemia,
incompatibilidade rhesus ou ABO e deficiência de G6PD
risco de toxicidade (Morioka et al, 2015; Chang et al, 2017;
Watchko, 2017). Hematomas e cefalohematomas podem levar a
hemólise significativa de glóbulos vermelhos durante a resolução
do hematoma e isso pode resultar em icterícia que dura várias
semanas (Rankin, 2017). A policitemia também pode resultar em
hemólise significativa e pode ocorrer em bebês de mães
diabéticas e também potencialmente como resultado do
clampeamento tardio do cordão (Mitra e Rennie, 2017; Rankin,
2017). No entanto, as causas mais comuns de hiperbilirrubinemia
grave são incompatibilidade rhesus e ABO e deficiência de G6PD
(McGillivray et al, 2016). Esses fatores de risco devem ser
considerados juntamente com aqueles que aumentam o potencial
de neurotoxicidade, tanto ao considerar o risco quanto ao
determinar o tratamento (Chang et al, 2017).
Incompatibilidade de grupos sanguíneos e doença
hemolítica do feto e do recém-nascido
A incompatibilidade rhesus ocorre quando uma mãe rhesus-
negativa carrega um bebê rhesus-positivo e, como resultado,
pode produzir anticorpos (aloimunização) contra os antígenos
rhesus nos glóbulos vermelhos fetais se eles entrarem na
circulação materna. Existem muitos tipos de antígenos fetais que
podem causar aloimunização materna, mas o antígeno Rh-D
está associado aos casos mais graves. Rh-D pode levar a
anemia e hidropisia no feto e hiperbilirrubinemia e kernicterus no
recém-nascido (Ree et al, 2017). Normalmente, a quantidade de
sangue fetal que entra na circulação materna na gravidez é
muito pequena para desencadear uma resposta imune (Blackburn,
2017); no entanto, a aloimunização pode ocorrer durante o
terceiro estágio do trabalho de parto, quando a placenta se
separa da parede uterina, ou devido a outros eventos
sensibilizantes durante a gravidez que resultam em hemorragia
materno-fetal, como versão cefálica externa, aborto espontâneo
ou golpe no abdômen como resultado de uma queda ou violência
doméstica (Kent et al, 2014; Hutchon, 2016). Quando isso ocorre,
os glóbulos vermelhos fetais que carregam o antígeno rhesus
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(Blackburn, 2017; Rankin, 2017). Estes aumentam o risco de são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico
hiperbilirrubinemia, enquanto fatores como hipoalbuminemia, materno, que monta uma resposta imune contra eles. Isso
acidose e infecção aumentam o risco de hiperbilirrubinemia. envolve a formação de

366 British Journal of Midwifery, junho de 2018, Vol 26, nº 6

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A deficiência de G6PD pode exercer dois efeitos

Deficiência de G6PD patológicos no metabolismo da bilirrubina. Ao
aumentar rapidamente a destruição dos glóbulos
Exposição a infecção ou
vermelhos, resultando em um aumento súbito e
primaquina
perigoso da bilirrubina neurotóxica; e também por
seu efeito primário, que é reduzir a capacidade das
hemólise células de lidar com o estresse oxidativo, fazendo
com que elas sejam menos capazes de lidar com o
estresse oxidativo produzido pela bilirrubina.

Aumento rápido e
grave da bilirrubina

A bilirrubina entra no cérebro

DNA e membrana bilirrubina crônica

Estresse oxidativo Apoptose, necrose
dano encefalopatia

Capacidade antioxidante
reduzida

Deficiência de G6PD

Figura 2. O efeito aditivo da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e hiperbilirrubinemia

anticorpos imunoglobina-G (IgG), que são capazes de atravessar
a placenta; e a formação de células de memória, que podem
montar uma resposta imune rápida e intensa mediante o
reconhecimento futuro desse antígeno (Rankin, 2017).
No entanto, a primeira gravidez geralmente está completa quando
esses anticorpos são produzidos (McBain et al, 2015). Portanto, é
a gravidez subsequente que geralmente é motivo de preocupação,
pois a exposição a uma pequena quantidade de sangue fetal pode
estimular a produção de uma grande quantidade de anticorpos
IgG, que são ativamente transportados através da placenta. Aqui,
eles se ligam a antígenos nos glóbulos vermelhos fetais, causando
hemólise (Blackburn, 2017)
(Figura 2). Este processo de hemólise continua após o nascimento,
pois os anticorpos permanecem na circulação do recém-nascido.
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A administração pós-parto de imunoglobulina anti-D para
prevenir a sensibilização após o nascimento está disponível há
aproximadamente 30 anos e tem sido bem-sucedida na redução
da incidência de doença hemolítica do feto e do recém-nascido
(HDFN) (McBain et al, 2015; Ree et al, 2017). O anti-D profilático
agora também é oferecido a todas as mulheres rhesus-negativas,
para prevenir a ocorrência de sensibilizações 'silenciosas', bem
como após quaisquer eventos sensibilizantes potenciais, conforme
descrito acima (McBain et al, 2015). Acredita-se que a administração
de anti-D resulte na destruição de quaisquer glóbulos vermelhos
fetais que entrem na circulação materna antes que seu sistema
imunológico tenha a chance de reconhecê-los e montar uma
resposta imune (Blackburn, 2017). Argumenta-se que existem
questões éticas em torno disso, no entanto, como um terço das

O tratamento pode envolver transfusões sanguíneas intra-uterinas para mulheres rhesus negativo estará grávida de um bebê rhesus
anemia fetal, fototerapia pós-natal e/ou exsanguineotransfusão negativo e, portanto, receberá este produto sanguíneo
quando necessário (Ree et al, 2017). desnecessariamente.

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Prática clínica
(Kent e outros, 2014). Se os exames de sangue materno para
determinar o status rhesus fetal fossem disponibilizados para
mães rhesus negativas, isso permitiria que elas fizessem
escolhas totalmente informadas sobre receber anti-D (Kent et
al, 2014). Em muitos países de baixa renda, HDFN e kernicterus
ainda são um problema generalizado, devido a sistemas de
saúde frágeis e insuficientes que resultam na falta de triagem
de anticorpos e disponibilidade de anti-D para mães rhesus
negativas (Zipursky e Bhutani, 2015).
A aloimunização também pode ocorrer quando o feto
é de um grupo sanguíneo ABO diferente da mãe e ocorre mais
frequentemente quando a mãe é do tipo O e o feto é do tipo A
ou tipo B (Blackburn, 2017). Nessa situação, os anticorpos
direcionados contra os glóbulos vermelhos fetais já estão
presentes no sangue materno, pois os grupos sanguíneos do
tipo O já possuem anticorpos direcionados contra os antígenos
do tipo A e do tipo B (Rankin, 2017). Os efeitos produzidos, no
entanto, são relativamente leves, pois, geralmente, os anticorpos
produzidos por incompatibilidade ABO são anticorpos
imunoglobulina-M (IgM) que não atravessam a placenta. No
entanto, as mães do tipo O produzem com mais frequência
anticorpos IgG, que atravessam a placenta e podem, portanto,
atacar os glóbulos vermelhos fetais (Blackburn, 2017). Devido
ao sucesso da administração de anti-D na prevenção da
aloimunização rhesus, a incompatibilidade ABO agora representa
uma importante causa de hiperbilirrubinemia em países de alta
renda (Chang et al, 2017).
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase A
deficiência de G6PD é um distúrbio genético que resulta na
deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD),
que tem várias funções, incluindo proteger as células do
estresse oxidativo (Cunningham et al, 2016; Luzzatto e outros,
2016). Como os glóbulos vermelhos transportam oxigênio e
essa enzima desempenha um papel crucial na proteção contra
o estresse oxidativo neste tipo de célula em particular, quando
o estresse oxidativo ocorre, os glóbulos vermelhos não podem
produzir a capacidade extra de tamponamento necessária para
se protegerem, portanto, ficam danificados e são destruídos por
hemólise (Wong e Stevenson, 2015; Luzzatto et al, 2016). A
deficiência de G6PD afeta principalmente indivíduos de origem
asiática, africana, do Oriente Médio e Mediterrâneo; no entanto,
devido às viagens e à migração, este é agora um problema
mundial (Maisels, 2015; Kaplan et al, 2016). Por ser um distúrbio
ligado ao cromossomo X, é mais comum em homens, mas
mulheres heterozigotas também podem ser afetadas. Os
indivíduos geralmente são assintomáticos até serem expostos
a um estresse oxidativo, que pode incluir a ingestão de favas
ou favas; infecção; drogas antimaláricas, como primaquina;
antibióticos sulfonamida; e hena. Esses produtos devem,
portanto, ser evitados por mães que amamentam se o bebê
tiver essa condição (Wong e
368
Stevenson, 2015; Kaplan e outros, 2016). A exposição, que
pode ser imprevisível, pode resultar em anemia hemolítica
aguda, levando a um aumento súbito e exponencial da bilirrubina
a níveis perigosos, resultando em neurotoxicidade induzida pela
bilirrubina e potencialmente levando ao kernicterus (Cunningham
et al, 2016; Watchko, 2017).
A deficiência de G6PD também aumenta o risco de
toxicidade induzida por bilirrubina porque a própria bilirrubina é
uma fonte importante de estresse oxidativo (Watchko, 2016).
Assim, a deficiência de G6PD resulta na produção repentina e
aguda de bilirrubina com a qual o corpo é menos capaz de lidar
(Cunninham et al, 2016) (Figura 2). Esse ataque bidirecional
pode ser em parte o motivo pelo qual a deficiência de G6PD
ainda é uma causa importante de kernicterus em todo o mundo (Watchko, 20
Além disso, para evitar seus efeitos potencialmente deletérios,
deve-se evitar a exposição a desencadeantes conhecidos e,
quando ocorrer, o rápido reconhecimento e tratamento da
icterícia deve ocorrer para evitar que a bilirrubina atinja níveis
neurotóxicos (Kaplan et al, 2016). No entanto, como a exposição
e seus efeitos geralmente ocorrem bem após a alta hospitalar
neonatal, e a exposição a estressores potenciais nem sempre
pode ser prevista, a deficiência de G6PD continua sendo um
importante fator de risco para hiperbilirrubinemia e kernicterus
(Cunningham et al, 2016; Watchko 2017). Esse risco é
particularmente alto em países em desenvolvimento, onde altas
taxas de deficiência de G6PD, baixo peso ao nascer,
subalimentação, infecção e falta de acesso a tratamento
agravam gravemente o risco de hiperbilirrubinemia e levam a
uma incidência relativamente alta de kernicterus (Cunningham
et al, 2016). Testes para hiperbilirrubinemia relacionada à G6PD
estão disponíveis, e a triagem foi realizada com sucesso em
algumas áreas, como Grécia e Hong Kong. No entanto, o valor
dessa triagem em outros lugares não é claro (Watchko et al,
2013).
Fototerapia O
tratamento da hiperbilirrubinemia depende dos níveis de TSB,
bem como da presença de outros fatores de composição, como
idade gestacional reduzida. A alimentação frequente e eficaz é
fundamental na icterícia fisiológica, principalmente quando
associada à amamentação e problemas de amamentação
(Maisels, 2015). Para prematuros, a alimentação enteral deve
ser iniciada o mais cedo possível, a fim de estimular a motilidade
intestinal e o desenvolvimento da flora intestinal necessária para
a excreção de bilirrubina (Christensen e Yaish, 2016).
A fototerapia tornou-se o esteio do tratamento para
hiperbilirrubinemia: além de ser eficaz, reduz a necessidade de
exsanguineotransfusão (Christensen e Yaish, 2016; Mitra e
Rennie, 2017). A luz utilizada converte a bilirrubina não
conjugada em isômeros hidrossolúveis que podem ser
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excretados sem a necessidade de conjugação no fígado
(Hansen, 2016). Existem, no entanto, preocupações sobre os
efeitos potenciais da exposição prolongada a
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fototerapia, particularmente para recém-nascidos com peso
extremamente baixo (Christensen e Yaish, 2016; Stevenson et
al, 2016). Embora relativamente raramente usada em países
de alta renda, a transfusão de troca pode ser necessária em
casos graves ou se os bebês não responderem bem à
fototerapia (Mitra e Rennie, 2017). Em países de baixa renda,
a transfusão de troca é mais necessária devido à falta de
recursos que impedem a detecção precoce e fototerapia para
hiperbilirrubinemia, bem como uma prevalência aumentada de
incompatibilidade de grupo sanguíneo e deficiência de G6PD
(Slusher et al, 2017).
Clampeamento tardio do cordão
Existem preocupações de que o clampeamento tardio do
cordão possa aumentar o risco de hiperbilirrubinemia, devido
ao aumento do volume de sangue transferido para o recém-nascido e mortalidade infantil
policitemia resultante. No entanto, estudos recentes não
mostraram esse risco aumentado em bebês a termo (Erickson-
Owens e Mercer, 2017), prematuros (Chiruvolu et al, 2018) e
com muito baixo peso ao nascer (Bolstridge et al, 2016), ou
quando ocorreu aloimunização durante a gravidez (Garabedian
et al, 2016) e onde houve um atraso no clampeamento do
cordão de 5 minutos (Mercer et al, 2016). Dados os benefícios
do clampeamento tardio do cordão (mortalidade reduzida,
necessidade reduzida de transfusões de sangue, menos
intervenção respiratória e menor risco de hemorragia
intraventricular e enterocolite necrosante) (Brocato et al, 2016),
essas preocupações podem ser revogadas. De fato, o
clampeamento tardio ou otimizado do cordão permite uma
transição fisiológica e a redistribuição normal do sangue fetal
entre a placenta e o recém-nascido, constituindo, em última
análise, uma importante fonte de ferro para o lactente, essencial
para o funcionamento normal de todos os tecidos do corpo e,
em particular, para o neurodesenvolvimento (Hutchon, 2016;
Cusick et al, 2018).
Conclusão Os
efeitos potencialmente deletérios da hiperbilirrubinemia
parecem claros, embora em desacordo com a natureza
aparentemente inócua da icterícia fisiológica. Além disso, a
bilirrubina, que em níveis elevados pode ser profundamente
neurotóxica, é protetora em níveis baixos. Essas dicotomias se
refletem nas mensagens que às vezes são apresentadas aos
pais, e não é de admirar que às vezes haja confusão
em torno da natureza da icterícia. Afinal, pode ser tanto
fisiológico quanto altamente patológico. A chave está em parte
na educação completa dos pais sobre sua natureza, o que
procurar e como mitigar seus efeitos; mas talvez mais
importante, a estratificação de risco, acompanhamento
adequado, vigilância e suporte são essenciais para evitar que
o que deveria ser um processo fisiológico normal se torne
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patológico. Em países de baixa renda, há uma necessidade
urgente de direcionar a carga significativa imposta pela
neurotoxicidade induzida por bilirrubina. BJM
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Pontos chave
• A icterícia no recém-nascido geralmente é inofensiva; no entanto, fatores de risco subjacentes podem alterar
significativamente o curso do metabolismo da bilirrubina e aumentar o risco de neurotoxicidade • Os fatores de
risco para hiperbilirrubinemia incluem amamentação abaixo do ideal,
idade gestacional reduzida, etnia asiática, incompatibilidade rhesus ou ABO e
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
• Os fatores de risco para toxicidade aumentada incluem hipoalbuminemia, drogas que deslocam a
bilirrubina da albumina, hipóxia, acidose e infecção
• Em países de alta renda, esses riscos podem ser anulados por educação parental completa, estratificação de
risco, apoio à amamentação e vigilância
• Em países de baixa renda, devido à alta prevalência de fatores de risco,
juntamente com a subalimentação e a falta de vigilância e tratamento, a toxicidade
induzida pela bilirrubina continua a infligir uma carga significativa na morbidade e
Declaração de interesses: O autor não tem conflitos de interesse a
declarar.
Revisão: Este artigo foi submetido a revisão dupla cega por
pares e aceito para publicação em 18 de abril de 2018.
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