RC CLÍNICA MÉDICA
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AULA 11 – ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
- anemia macrocítica
- anormalidades morfológicas nas células
precursoras das linhagens eritroide, granulocítica e
megacariocitária da MO
- assincronia na divisão celular, o citoplasma se
prepara para uma divisão que não acontece e se
torna muito grande em relação ao núcleo
- eritrócitos passam a apresentar volume e
tamanho aumentado, sendo chamados de
megaloblastos, que são reconhecidos como
defeituosos e sofrem hemólise na própria medula
 eritropoese ineficaz e anemia
- alteração bioquímica correspondente à síntese
retardada do DNA (divisão celular comprometida)
 componentes citoplasmáticos
(principalmente hemoglobina) em
quantidades excessivas devido demora
entre as divisões celulares
 isso resulta em célula maior com núcleo
imaturo, cromatina reticulada e citoplasma
mais maduro  assincronismo maturação
núcleo/citoplasma
EPIDEMIOLOGIA
- principais causas: deficiência de B12
(cobalamina) ou de ácido fólico (folato)
* folatos e a cobalamina são necessários para a
manutenção do metabolismo dos monocarbonos, que
envolve a transferência de grupos destas unidades,
como os radicais metil, formil, metileno, metenil e
formimino, em reações enzimáticas essenciais à
síntese de pirimidina e purina, incluindo a produção de
três dos quatro nucleotídeos do DNA.
* deficiência de folato ou de cobalamina gera uma
característica bioquímica comum de defeito na síntese
de DNA, com menor alteração na produção de RNA ou
proteínas, que leva a um estado de crescimento celular
desequilibrado e de divisão celular prejudicada.
VITAMINA B12
- presente em bactérias e adquirida pelo homem
apenas pela dieta por alimentos de origem animal
(carnes, vísceras, ovos, laticínios), é absorvida no
íleo terminal
- dose média diária recomendada de cobalamina é
de ~5 mcg:
• 2-4 mcg para homens e mulheres não
grávidas
• 2,6 mcg para as grávidas
• 2,8 mcg para lactantes
• 1,5-2,0 mcg crianças entre 9-18 anos
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* Nos vegetarianos, o consumo de ovos, leite e
laticínios geralmente fornece menos que 0,5 μ,g/ dia de
cobalamina e pode não ser suficiente para manter o
balanço de cobalamina.
- cobalamina é muito bem estocada nos tecidos,
sendo metade estocada no fígado
- causa mais comum de deficiência de B12 é
absorção inadequada de cobalamina da dieta
- anemia perniciosa pode ocorrer em qualquer
idade, raça e etnia; tem maior incidência em torno
dos 60 anos
- história familiar positiva e apresenta associação
com outras doenças autoimunes, como tireoidite
de Hashimoto e vitiligo
FOLATOS
- sintetizados por microrganismos e plantas
- principais fontes da dieta são vegetais de folhas
verdes (espinafre, alface, brócolis), frutas, feijões,
leveduras, cogumelos e proteínas de origem
animal (fígado, rim)
- quantidade diária recomendada é de:
• 400mcg para adultos
• 600mcg para grávidas
• 500mcg mulheres em lactação
• 300-400mcg em crianças de 9-18 anos
- são termolábeis e 50 a 95% podem ser
destruídos por cozimento prolongado (>15 min),
especialmente fervura
- são absorvidos predominantemente pelo jejuno
- é estocado principalmente no fígado
- deficiência de folatos pode ser decorrente do
suprimento diminuído ou do aumento das
necessidades
- deficiência nutricional é a principal causa ao
redor do mundo e em todas as idades, devido aos
diferentes hábitos nutricionais entre as populações
ETIOLOGIA
VITAMINA B12
- maioria presente nos alimentos está ligada a
proteínas sendo liberada por proteólise durante
digestão péptica ácida no estomago
- após liberação, se junta a proteína ligadora
(proteína R ou haptocorrina) presente na saliva e
suco gástrico
- complexo vitB12-haptocorrina é quebrado pela
tripsina do suco pancreático no pH alcalino da
segunda porção do duodeno; se liga ao fator
intrínseco produzido pelas cel parietais do corpo e
fundo gástrico

- complexo B12-fator intrínseco vai até o íleo-
terminal onde se une a receptores específicos da
membrana das cél epiteliais (mediadores da
absorção da vitamina)
- ausência do fator intrínseco: cobalamina é
absorvida precariamente por difusão passiva
- cobalamina é transferida para a transcobalamina
II no interior dos enterócitos
- é carregada até os receptores de
transcobalamina II da superfície celular
- outras 2 proteinas ligadoras no plasma:
• transcobalamina I (não participa do
transporte, proteína de estoque no sangue)
• transcobalamina III (liga análogos de
cobalamina e são rapidamente clareados
pelo fígado e eliminados pela bile nas
fezes)
- importante para 2 reações:
• metabolismo ácidos nucleicos:
 B12 está envolvida no ciclo dos folatos e
serve como aceptor do grupo metil na
conversão de metiltetra-hidrofolato e tetra-
hidrofolato (THF)
 segue para participar na síntese das
purinas
 homocisteina é convertida em metionina
que pode ser adenilada a S-
adenosilmetionina  doa seu grupo metil
para reações biológicas criticas de
metilação
• conversão de propionilcoenzima A em succinil-
CoA pelo intermediário metilmalonil-CoA
- deficiência de vitamina B12  redução desses
conjuntos de reações leva ao aumento dos níveis
plasmáticos de homocisteína e de ácido
metilmalônico
- balanço negativo de vitamina B12  quantidade
absorvida é menor do que as necessidades diárias
 estoques são progressivamente depletados.
FOLATOS
- encontrados nos alimentos em forma de
ploiglutamatos
- acido fólico pode ser absorvido pelo intestino
delgado inalterado
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- poliglutamato deve ser hidrolisado a
monoglutamato na borda em escova do enterócito
antes de transportado para seu interior, onde é
reduzido a THF e metilado  liberado no plasma
como metil-THF
- folato do plasma (metil-THF e ácido fólico) é
rapidamente captado para os tecidos
- metil-THF entra na célula e deve ser convertido
em THF via metionina-sintase
- inativação da metionina-sintase durante a
deficiência de cobalamina resulta em acúmulo do
substrato metil-THF, o qual não pode ser
poliglutamado, resultando emuma deficiência
intracelular de THF e redução das reações de
metilação
- deficiência de cobalamina responder à reposição
de ácido fólico, o qual pode ser convertido a THF
via deidrolase-redutase, ou à reposição com 5-
formil-THF (ácido folínico), o qual salta a etapa da
metionina-sintase e pode ser convertido em
metileno-THF ou 10-formil-THF por outras vias
- vitamina B12 e o ácido fólico integram um
sistema coenzimático para síntese do DNA
- deficiência de vitamina B12, assim como a de
folatos, leva à diminuição do metileno-THF,
interrompendo a reação mediada pela timidilato-
sintase que converte a deoxiuridina monofosfato
(dUMP) em deoxitimidina monofosfato (dTMP)
- isso causa erros irreparáveis na síntese de DNA
e na fragmentação do DNA
- síntese defeituosa leva a outras alterações 
megaloblastose pode causar atrofia das células do
revestimento gastrintestinal com defeitos
funcionais que causam ou agravam a má-
absorção de folatos e cobalamina, criando um
círculo vicioso que só é interrompido pelo
tratamento de reposição
- sistema hematopoético, a deficiência de vitamina
B12 e/ou de folatos leva à destruição intramedular
dos precursores eritróides e granulocíticos e dos
megacariócitos (hematopoese ineficiente)
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FISIOPATOLOGIA - ressecções, disfunções ou desvios envolvendo o

DEFICIÊNCIA DE B12 íleo terminal podem resultar em má-absorção de
DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL B12
- vegetarianos, veganos e populações pobres que MÁ-ABSORÇÃO DROGA-INDUZIDA
não possuem acesso a alimentos de origem - medicamentos como biguanidas (metformina),
animal cloreto de potássio de liberação lenta,
- países em desenvolvimento colestiramina, colchicina e neomicina podem
MÁ-ABSORÇÃO DA COBALAMINA DOS alterar absorção de B12 inibindo seu transporte
ALIMENTOS transenterocítico ou transepitelial
- dissociação inadequada da cobalamina da - oxido nitroso inativa a cobalamina de forma
proteína e absorção normal de cobalamina livre irreversível; exposição aguda em cirurgias
- pctes com cirurgia gástrica ou gastrite atrofica e prolongadas pode causar megaloblastose
secreção normal de FI, pctes que tomam
supressores de secreção acida (omeprazol)
- má-absorção ligada aos alimentos esta muito
relacionada a perda de pepsina e secreção acida,
que são necessárias para atividade ideal da
enzima
AUSÊNCIA SECREÇÃO GÁSTRICA
- deficiência de fator intrínseco associada a
produção deficiente de HCl DEFICIÊNCIA DE FOLATOS
 pode ser decorrente de gastrectomia total CAUSAS NUTRICIONAIS
ou parcial, gastrite atrofica crônica - estoque de folato dura ate 4 meses se consumo
secundaria a destruição autoimune das cel for cessado abrupatamente
parietais (anemia perniciosa) ou destruição - esses estoque pode se esgotar rapidamente em
da mucosa gástrica por substancias indivíduos que fazem balanço negativo
causticas cronicamente
- anemia perniciosa é causada pela destruição - indivíduos idosos de qualquer nível
auto-imune e atrofia das células parietais da socioeconômico apresentam risco de desenvolver
mucosa gástrica, com falta de produção de fator deficiência, se sua dieta for pobre em folatos
intrínseco e de HCl, levando à má-absorção e à devido a deficiências físicas ou isolamento social;
subseqüente deficiência de cobalamina assim como nos anoréxicos por doenças cronicas
EVENTOS ANORMAIS QUE IMPEDEM AUMENTO DA NECESSIDADE
ABSORÇÃO DE VIT B12 - gravidez e lactação aumentam a necessidade
- insuficiência pancreática: deficiência de rpotease para crescimento fetal e desenvolvimento dos
pancreática  dificuldade de quebrar a ligação da tecidos maternos
cobalamina com a haptocorrina  impede - transporte de folato transplacentário depende de
transferencia da cobalamina para o FI um aporte adequado pela dieta
- hipersecreção gástrica por gastrinoma (síndrome - maior risco de deficiência na gravidez gemelar e
de Zollinger-Ellison)  inativa protease na hiperemese gravídica
pancreática endógena, leva pH baixo no lumen - na infância a necessidade tbm é aumentada
intestinal impedindo no íleo a ligação do complexo devido crescimento
cobalamina-FI com os receptores da cél intestinal - pacientes com hemólise crônica e com doenças
(requer pH > 5,4) exfoliativas da pele têm aumento das
- supercrescimento bacteriano no intestino delgado necessidades devido ao aumento da produção
(por estase, diminuição motilidade, celular
hipogamaglobulinemia)  favorecem colonização DOENÇAS INTESTINO DELGADO
por bactérias e competem pela B12 livre antes de - esprú tropical e a doença celíaca podem ocorrer
sua ligação com FI por deficiência de folatos devido à má-absorção
DOENÇAS MUCOSA INTESTINAL OU causada pelas anormalidades da mucosa intestinal
RECEPTORES DO FI - deficiência pode coexistir com deficiência de
- maioria dos receptores do complexo cobalamina- cobalamina e de outras vitaminas
FI está no íleo distal

ABUSO DE ALCOOL E MEDICAMENTOS
- além de causar alterações na qualidade da dieta,
ainda pode interferir no metabolismo, na utilização
e no estoque desse nutriente
- trimetoprim, a pirimetamina e o metotrexato
causam inibição da di-hidrofolato-redutase, que
pode ser revertida pelo 5-formil-THF (ácido
folínico)
- contraceptivos orais podem aumentar o
catabolismo dos folatos, enquanto
anticonvulsivantes diminuem a absorção.
- Quimioterápicos antineoplásicos e agentes anti-
retrovirais induzem megaloblastose por interferir
na síntese do DNA
DIAGNÓSTICO
- primeiro reconhecer que a anemia
megaloblástica está presente, depois distinguir se
a deficiência é de folato, de vitamina B12 ou
combinada e, finalmente, diagnosticar a doença de
base ou o mecanismo causador da doença
QUADRO CLÍNICO
- sintomas de apresentação geralmente são os de
anemia crônica
- anemia progressiva vêm a hipervolemia, os
sintomas cardiovasculares e a palidez
combinada com a hiperbilirrubinemia, que
resulta na clássica coloração amarelo-
esverdeada da pele.
- icterícia pela hemólise aumentada das hemácia
que estão morfologicamente alteradas
- paciente aparenta estar muito doente,
geralmente refere falta de apetite e perda de
peso, tem aspecto envelhecido, podendo
apresentar encanecimento precoce
- Atrofia das papilas linguais é comum. A língua
é lisa e muito vermelha, podendo ou não ser
sintomática. (glossite)
- outras mucosas também podem ser acometidas
(boca, cérvice, vilosidades intestinais)
- Aumento da tireoide pode estar presente nos
casos associados à auto-imunidade.
- na anemia grave e sintomas cardiovasculares,
pode haver esplenomegalia discreta devido à
congestão e à hematopoese extramedular
- na deficiência B12 sintomas neurológicos e que
podem ocorrer na ausência de sinais
hematológicos
 ocorre desmielinização na deficiência de
cobalamina
 sintomas sensoriais subjetivos
 parestesias na ponta dos dedos dos pés e
evoluem para distribuição em bota e em
luva nos 4 membros
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 fraqueza muscular, ataxia, espasticidades,
distúrbios de marcha, Babinsky positivo,
impotência e perda de controle vesical e
fecal em casos mais avançados
 alterações emocionais e cognitivas
 tratamento com ácido fólico em pacientes
com deficiência de vitamina B12 pode
permitir o aparecimento da lesão
neurológica ou eventualmente até acelera-
lo.
- deficiência de vitamina B12 em conseqüência de
anemia perniciosa podem ter outros distúrbios
imunes associados  doenças da tireóide, mais
freqüentemente hipotireoidismo, mas outras
alterações imunes podem ocorrer, como vitiligo,
hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo e miastenia
gravis
- atrofia da mucosa gástrica presente na anemia
perniciosa pode causar uma redução na absorção
do ferro não-heme pela redução da produção de
HCl, com instalação de deficiência de ferro que
pode preceder, acompanhar ou ser subseqüente à
deficiência de vitamina B12
DEFICIENCIA DE B12:
- manifestações hematológicas (astenia,
palpitação, cefaleia, irritabilidade, e petéquias e
púrpuras devido a trombocitopenia)
- digestivas (diarreia e perda de peso)
- queilite angular (inflamação nos cantos da boca)
e glossite (eritema e atrofia papilar)
- neurológicas (acúmulo de ácido metilmalônico e
a formação inadequada de metionina - importante
para a formação da bainha de mielina):
polineuropatia periférica, diminuição da
propriocepção, desequilíbrio, marcha atáxica,
diminuição da força dos membros inferiores, déficit
cognitivo, psicose
DEFICIÊNCIA DE FOLATOS:
- mais relacionado a má alimentação 
apresentam-se mais desnutridos
- manifestações são muito parecidas, porém o
trato gastrointestinal está mais comprometido e
não ocorrem prejuízos neurológicos
QUADRO LABORATORIAL
SANGUE
- alterações morfológicas afetam todas as
linhagens, incluindo a granulocítica e a
megacariocítica, e pode ocorrer pancitopenia.
- hemograma: alterações em numero e morfologia
nas 3 séries
 na ausência de doenças associadas,
anemia é macrocítica (geralmente VCM >
110 fl), com reticulócitos baixos
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* VCM (vol corpuscular) elevado pelo aumento da - produção excessiva de pigmento biliar,
hemacia responsável pelo leve aumento da bilirrubina
* reticulocitos reduzidos pela hemólise aumentada indireta
* HCM pode estar normal - níveis de desidrogenase lática (DHL), em geral,
 macrocitose precede aparecimento da estão muito aumentados pelo mesmo motivo, a
anemia e pode ser mascarada por eritropoese ineficiente
deficiência de Fe, talassemia minor ou DOSAGEM VIT B12 E FOLATO
doença inflamatória - Nível sérico diminuído de vitamina B12 (< 200
- leucócitos: normal ou reduzido; leucopenia pg/mL) é um indicador importante de deficiência
geralmente é resultado de neutropenia - concentração de vitamina B12 pode estar
- plaquetas: reduzidas em numero, com formas falsamente diminuída em pacientes com
bizarras e de grande tamanho; plaquetopenia deficiência de folatos, mieloma múltiplo, esclerose
- sangue periférico: hipersegmentação dos múltipla, HIV, gravidez, em uso de
neutrófilos e a macroovalocitose dos eritrócitos anticoncepcionais orais, deficiência de
 anemia megaloblástica  transcobalamina II e uso de medicamentos com
hipersegmentação de neutrófilos; ação antifolato
neutrófilos com 6-10 lobos ou mais - Níveis elevados de cobalamina podem ser
(normal=5) encontrados em pacientes com insuficiência renal,
 esses neutrófilos são detectados por leucemia mielóide crônica, leucemia promielocítica
esfregaço de sangue aguda e câncer metastático com reação
- macroovalócitos: eritrócitos macrocíticos de leucemóide, mascarando a deficiência dessa
forma oval vitamina
 anisocitose (tamanho) e poiquilocitose - dosagem de folato sérico, quando combinada
(forma) podem variar com o quadro clínico de anemia megaloblástica e
com o resultado da dosagem de cobalamina, é o
teste bioquímico mais barato e útil para
diagnosticar deficiência de folato
 deficiência nutricional de folatos durante
aproximadamente 3 semanas é suficiente
para causar uma redução no folato sérico
ACIDO METILMALÔNICO (MMA) e
HOMOCISTEÍNA (HCY)
- Aumentados na def B12
- Aumento isolado de HCY na def de FOLATO
MEDULA ÓSSEA
- é celular e geralmente hiperplásica,
TRATAMENTO
compredomínio dos precursores eritróides DEFICIÊNCIA B12
- leucopoese está ativa, mas também é anormal REPOSIÇÃO PARENTERAL
PERFIL Fe BILIRRUBINA E DHL - 1.000 mcg de vitamina B12/semana, durante 4
- concentração plasmática de ferro está moderada- semanas, por via intramuscular, seguido de
mente elevada, quando não há deficiência de ferro injeções mensais
associada. - retenção de vitamina B12 é variável nos
- capacidade total de ligação de ferro do plasma diferentes indivíduos, sendo possível o
está discretamente diminuída. espaçamento entre as injeções para trimestrais ou
- estoques de ferro da medula óssea, assim como até para intervalos maiores, desde que controlado
o número de sideroblastos, tendem a estar com dosagens séricas prévias à administração da
aumentados próxima dose
 não-utilização do ferro pelas células - permanecer ao longo da vida quando a causa de
eritróides, que são destruídas base não pode ser removida, como na anemia
precocemente na medula óssea perniciosa
(eritropoese ineficiente) - único efeito colateral descrito é reação alérgica
ocasional, em geral pelo conservante
REPOSIÇÃO ORAL
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- permanece, até o momento, como indicação de - ferro sérico diminui em 24-48h para níveis
exceção, isto é, apenas em alterações da subnormais e pode permanecer baixo por algumas
hemostasia, quando não for possível utilizar a via semanas
intramuscular - folato sérico diminui nas primeiras 24h
- doses recomendadas variam de 500 a 1.000 - níveis de DHL normalizam em 1-2 semanas
mcg/dia8 até 1.000 a 2.000 mcg/dia
TESTE TERAPÊUTICO
- resposta ótima a doses terapêuticas de vitamina
B12 confirma o diagnóstico de deficiência;
- resposta subótima pode indicar que o diagnóstico
inicial estava errado ou, mais freqüentemente, que
existe uma causa associada (deficiência de ferro,
o infecções, doenças inflamatórias crônicas ou
insuficiência renal)
- resposta a doses terapêuticas de folato não pode
ser tomada como evidência definitiva de
deficiência de folato.
- Tratamento com vitamina B12 não causa
resposta ideal na presença de deficiência de folato
DEFICIÊNCIA DE FOLATO
REPOSIÇÃO ÁCIDO FÓLICO
- via oral, 1 vez por dia, 1 mg
- repleção dos depósitos é atingida com 1 mg/dia
durante aproximadamente 1 mês
- maioria das preparações tem 5 mg de ácido
fólico, bastando administrar 1 comprimido/dia.
- A duração do tratamento depende da doença de
base.
- leucovorin (5-formilTHF) é indicado apenas em
pacientes que não conseguem reduzir o ácido
fólico, por exemplo, os que estão utilizando drogas
que inibem a di-hidrofolato-redutase ou em alguns
erros inatos do metabolismo dos folatos
RESPOSTA AO TRATAMENTO
- coleta de exames deve preceder a administração
do medicamento
• Sangue periférico:
- reticulocitose aparece em 2-3 dias com pico
máximo em 5-8 dias
- após 5-7 dias tem-se aumento de Hb e Ht com
valores normais em 4-8 semanas
- VCM diminui gradativamente
- números de neutrófilos e de plaquetas
normalizam em 1 semana
Neutrófilos hipersegmentados desaparecem em 14
dias
• MO:
- eritropoese ineficiente reverte em 24h
- morfologia da MO: em 10h diminui numero de
megaloblastos; em 24-48h a maturação eritroide
normaliza, e os metamielocitos gigantes persistem
por 1 semana ou mais
• Alterações bioquímicas: