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FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.
ANTIDEPRESSIVOS
IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO
Depressão afeta 1 em cada 5 pessoas.
É a segunda maior causa de “anos vividos com incapacitação” entre todas as doenças.
Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, câncer, AVC, fratura do fêmur e doenças
cardíacas.
Cerca de 15% dos afetados cometem suicídio.
CLASSIFICAÇÃO
A depressão pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiquiátricos distintos: na depressão maior e
no transtorno bipolar, cujo tratamento é diferenciado. Por esta razão, a depressão pode ser classificada de duas formas:
Depressão unipolar ou reativa: flutuação do humor que ocorre em “uma única direção”, manifestando apenas
um tipo de sintomas: baixa autoestima, retração do humor, etc. Este quadro depressivo não deve ser intercalado
por quadros maníacos (que, ao contrário, exaltação do humor).
Depressão bipolar ou endógena: é a depressão que se alterna com momentos maníacos, caracterizados por
extrema autoestima e exuberância excessiva.
FISIOPATOLOGIA
As primeiras hipóteses biológicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo
dos possíveis mecanismos de ação dos antidepressivos.
As primeiras hipóteses biológicas foram da deficiência de catecolaminas, logo seguida pela hipóteses da
deficiência de indolaminas. Esta hipótese postulava, em síntese, que a depressão seria o resultado de um déficit central
de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor.
Acreditava-se que a depressão estaria relacionada ao hipofuncionamento bioquímico da atividade de
neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina (Teoria das Monoaminas Cerebrais). E de
fato, a hipótese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que
alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depressão, concomitante ao aumento desses
neurotransmissores que produziam.
Entretanto, estas hipóteses não explicavam a falta de eficácia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar
dos rápidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentrações sinápticas de serotonina e de noradrenalina.
Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo é
aceita, que é o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece também verdadeira a ideia de que a
depressão não pode ser atribuída exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou à diminuição de
seus níveis no cérebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial.
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ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS
Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no
tratamento sintomático da depressão e outras síndromes depressivas. São assim
denominados devido a presença de três aneis aromáticos em sua estrutura.
Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que
recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração
da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais
tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e
serotonina.
Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases
depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por
disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opioides.
REPRESENTANTES
Os principais representantes são:
Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos,
síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e
déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas.
Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio
obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno
do pânico.
Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizado no
tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e da neuropatia diabética dolorosa.
Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto
na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto,
é mais indicado para os idosos.
EFEITOS ADVERSOS
Disfunção sexual;
Sedação;
Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária);
Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva elevação dos
neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar;
Possibilidade de suicídio no início da terapia (desespero devido à continuação dos sintomas);
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REPRESENTANTES
Os principais representantes desta classe são:
Fluoxetina: antidepressivo de terceira geração, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, útil no tratamento
da depressão associada a distúrbios compulsivos, hiperfagia (compulsão alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos
endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorexígeno. É classicamente conhecida
pelo seu nome comercial Prozac®, também conhecido como “pílula da felicidade”.
Paroxetina: inibidor da receptação da serotonina que também apresenta vida média longa, e que também pode
cursar com interações medicamentosas. É útil na depressão, no distúrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no
transtorno do pânico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depressão com ideação
suicida.
Sertralina: inibidor da receptação da serotonina útil no tratamento da depressão, distúrbio obsessivo compulsivo
e pânico. É considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por
apresentar menos interações medicamentosas e por possuir vida média curta.
Citalopram: inibidor da receptação da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram
(Lexapro® 10mg) é um derivado do Citalopram de eficácia ainda melhor.
EFEITOS ADVERSOS
Náuseas;
Diarreia;
Anorgasmia;
Perda de apetite;
Agitação;
Insônia;
Aumento no tempo de sangramento do paciente
Aumento na secreção de prolactina
Dependência e síndrome de privação.
Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda
sináptica) quando em associação com inibidores da MAO. A tríade clássica das manifestações clínicas inclui
alterações do estado mental, motor e autonômico.
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OBS : Efeito adaptativo ao ISRS:
Tratamento inicial: autorreceptores inibitórios 5-HT1A expostos a altas concentrações de 5-HT; Diminuição do
disparo neuronal e na liberação de 5-HT.
Tratamento prolongado: dessensibilização dos autorreceptores inibitórios 5-HT1A; aumento de liberação de 5-HT.
INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE
Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), responsável por metabolizar
monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentração sináptica destas e
condicionando maior excitação dos neurônios que possuem receptores para estes mediadores. Existem dois subtipos
específicos de MAO:
MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio é desejado
para o tratamento específico da depressão.
MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio é desejado para o tratamento específico da
Doença de Parkinson.
Os IMAO nunca são a droga de primeira escolha para o tratamento da depressão, sendo aconselhável o seu uso
em última instância, uma vez que apresentam efeitos tóxicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma
inibição que é irreversível e não-seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B).
Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos
adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível), levando ao acúmulo e consequente toxicidade de vários
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dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, é muitas vezes necessária a instituição de uma dieta
alimentar específica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do
Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simpáticos (como hipertensão arterial) depois da ingestão de derivados da
tirosina.
REPRESENTANTES
Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: são bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a
estas enzimas de maneira irreversível. Estão em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos.
Clorgilina: inibidor irreversível da MAO-A utilizado para o tratamento da depressão, uma vez que MAO-A tem
como substrato a NA e 5-HT.
Moclobemida: inibidor reversível da MAO-A. É um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo.
Seleginina: inibidor irreversível da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que também pode ser utilizado para
o tratamento da doença de Parkinson (uma vez que esta doença está relacionada com a depleção da dopamina
na via nigro-estriatal).
EFEITOS ADVERSOS
Aumentam consideravelmente os níveis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excitação, e como efeito
periférico, uma exacerbação da ação do SN simpático.
De um modo geral, seus principais efeitos colaterais são:
Aumento do peso corporal
Estimulação do SNC
Inquietação, insônia
Convulsões com super-dosagem
Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“reação do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas,
etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em nível do SN.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
É um grupo representado por fármacos que não se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos
ISRS. Na realidade, eles não têm nenhum mecanismo de ação comum (alguns são bloqueadores fracos da captação de
monoamina). De um modo geral, apresentam resposta terapêutica demorada como ADT e IMAO, mas com ação curta.
Apresentam efeitos colaterais indesejáveis e toxicidade aguda variáveis, porém mais fracas que dos ADT.
Os principais representantes a serem citados são:
Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora não tenha nenhum efeito sobre a
captação de monoamina. Seus principais efeitos adversos são sedação, convulsões, reações de
hipersensibilidade; não apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares.
Bupropiona: é um antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no
tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em super-dosagens. Seus principais efeitos adversos são
vertigem, ansiedade e convulsões. É utilizado principalmente quando o indivíduo não responde bem ao uso de
ISRS, uma vez que seu mecanismo de ação está relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem
por não interferir na libido do paciente, evitando disfunções sexuais. Em contrapartida, está mais associada com
aumento dos riscos de crises convulsivas.
Venlafaxina: é um inibidor fraco da captação de 5-HT. Promove náusea, ansiedade e disfunção sexual
(semelhante ISRS), além de hipertensão arterial (ocorre aumento da pressão arterial com o aumento da
dosagem deste medicamento). É considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depressão
refratária, isto é, que não responde às outras medicações.
Mirtazapina: é um antidepressivo noradrenérgico-serotoninérgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2-
adrenérgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de ação particular, que consiste no bloqueio de
receptores serotoninérgicos pós-sinápticos. É útil em casos de depressão ansiosa, por apresentar efeito sedativo
e regulador do sono. Além da sonolência, está envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso.
Trazodona: supõe-se que inibem a recaptação de 5-HT
Maprotilina e Reboxitina: inibem a recaptação de NA.
suicídio, em outros distúrbios clínicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depressão são os
antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram).