Universidade de Santa Cruz do Sul

Curso de Medicina Referência Básica

Módulo IV
Área de Bioquímica
BAYNES, J.; DOMINICZAK, M.H. Bioquímica médica.
São Paulo: Editora Manole, 2015. Cap. 21, p.264-290.
HARRIS, R.A.; CRABB, D.W. Inter-relações Metabólicas.
Integração metabólica In: DEVLIN, T.M.; MICHELACCI, Y.M. Manual de
Bioquímica com Correlações Clínicas.2003, 767-800.

Introdução: processos metabólicos de

Objetivos interesse na interrrelação do metabolismo
Glicogênese;
Glicogenólise;
Compreender e descrever como ocorre o controle dos Gliconeogênese;
substratos energéticos sob diferentes circunstâncias. Glicólise;
Síntese de ácidos graxos
Definir qualitativamente, quais das vias metabólicas Atividade do ciclo do TCA;
principais do corpo estão funcionando e como essas vias Cetogênese
se relacionam entre si nos estados pós-prandial imediato, Glutaminólise
Oxidação de aminoácidos
jejum leve e jejum prolongado. Síntese de proteínas
Proteólise
Síntese de uréia

As interações entre os órgãos e os

Os metabólitos energéticos metabólitos energéticos

Glicose e ácidos graxos constituem os principais metabólitos energéticos
Os ácidos graxos de cadeias longas constituem as reservas ideais de energia.
Os aminoácidos podem ser utilizados como energia durante períodos de
abstinência alimentar, em casos de doença ou mesmo de lesões.
Os AA em excesso são convertidos normalmente em carboidratos seja para
reserva seja para o metabolismo energético.
Valor calórico
Gordura: 9 kcal/g
Carboidrato: 4 kcal/g
Proteínas: 4 kcal/g
Em repouso o cérebro utiliza 20% de todo o oxigênio
consumido pelo organismo.
A glicose constitui-se no combustível do cérebro em
períodos de alimentação. A maior parte vem da
glicogenólise (16h de fornecimento):
Glicogênio hepático: 75g; muscular: 400g (1900 kcal).
Nos períodos de jejum ou desnutrição o cérebro pode
usar as cetonas como fonte alternativa de energia.
A gliconeogênese ocorre primariamente no fígado.
Porém em períodos prolongados pode ocorrer nos rins.
 As interações entre os órgãos e os O controle hormonal da homeostasia da glicose
metabólitos energéticos A concentração da glicose plasmática é o resultado de um equilíbrio entre a ação
hipoglicemiante da insulina e a ação hiperglicemiante dos hormônios antiinsulínicos
(basicamente glucagon).
Os músculos não liberam glicose na circulação mas liberam
lactato na respiração anaeróbica que é convertido em glicose no
fígado.
Os músculos podem utilizar a glicose (por glicogenólise) e os
ácidos graxos como fonte de energia.
Durante atividade física intensa a glicose é a fonte preferencial
de energia, enquanto os ácidos graxos constituem a principal
fonte de energia durante o período de atividade física
Fase I: mediada por proteínas cálcio
prolongada.
dependentes;
Fase II: mediada por síntese de novo por
elevação da concentração citosólica de
ácidos graxos de cadeia longa

Padrões de ação da insulina sobre os tecidos

Insulina
Insulino-dependentes Dependem da insulina para absorver glicose.
O peptídeo C é liberado em quantidades
equimolares de insulina e serve de marcador da
PM = 5500 Da função das células β. O transporte ocorre por exocitose de transportadores de glicose (GLUT-2, GLUT4)

Cadeia α-21 aminoácidos Ex: músculo repouso, leucócitos, tecido adiposo e glândulas mamárias

Cadeia β-30 aminoácidos

Insulino-dependentes Não dependem diretamente da insulina para absorver glicose.

O transporte ocorre por outras isoformas de proteínas transportadoras de glicose
Ex: tecido nervoso, o epitélio intestinal, os eritrócitos, o músculo durante o
esforço físico e os túbulos renais

Na presença de insulina os receptores GLUT-2 captam glicose da corrente

Hepatócitos apresentam sanguínea pois glicólise, glicogênese e lipogênese consomem glicose.
comportamento híbrido Na ausência de insulina os receptores GLUT-2 exportam glicose para a
corrente sanguínea para manter a euglicemia..

Sinalização da Insulina Os efeitos metabólicos da insulina

A insulina promove um estado anabólico – o

armazenamento de carboidratos e lipídeos e a síntese
de proteínas.
1) Inicia com múltiplas A insulina atua sobre três tecidos-alvo principais: fígado,
fosforilações de
proteínas (tirosinas x
músculos e tecido adiposo.
serinas-treoninas)
fosforilação de Cb1
Retroinibição
Via independente da PI3K Cb1-P da fosforilação
de sinalização da insulina de IRS-1

Ligação à CAP Cb1-P/CAP/ TC-10

Cb1-P/CAP
flotilina Acoplamento ativada
Ligação à flotilina c/ C3G

IRS 1-4 = substratos do receptor de insulina; P13K = Fosfatidilinositol 3’-cinase; SHP2 = proteína tirosina fosfatase; Fyn
= cinase; Gab 1, Shc, Grb 2 = proteínas adaptadoras; CAP = proteína associada à Cb1; C3G = fator de troca de
nucleotídeos guanil;
 Resistência à insulina

*
Condição em que uma dada dose de insulina produz
uma resposta celular inferior à esperada.

Consequências:

Aumento da produção de VLDL;

Fígado Aumento de estado pró-coagulante
(síntese aumentada de fibrinogênio e de PAI-1);

* A contração muscular aumenta a

Músculo Diminuição da captação de glicose;
expressão de GLUT-4;
* Ácidos graxos diminuem a expressão
de GLUT-4 no músculo. Aumento da produção de ácidos graxos livres
Tecido
adiposo Diminuição na secreção de adiponectina e
aumento na secreção de resistina

Resistência à insulina
Consequências metabólicas da deficiência insulínica
Local da resistência: Possível defeito Observação Aumento da produção hepática: a falta de insulina e as ações opostas do glucagon e
adrenalina causam redução da glicogênese e o incremento da glicogenólise. Além
disso, a ação do cortisol (insulina baixa) eleva a gliconeogênese.
Hiperglicemia
Pré-receptor Anticorpos contra o receptor de Raro Redução da captação periférica: a deficiência insulínica inibe a captação celular de
insulina, molécula normal glicose e da glicólise. Outros substratos (ácidos graxos, cetonas) são utilizados para a
produção de energia.

Receptor Diminuição do número ou da Não é significativo

afinidade dos receptores de insulina no diabetes

Elevação da glicose urinária (glicosúria) com diurese osmótica e a conseqüente perda

Pós-Receptor
Pode levar à sobre-expressão
do gene da proteína de ligação
ao retinol (adipócitos) que
compromete a sinalização da
insulina no músculo
Defeitos na transdução de sinal:
- Defeito na fosforilação da tirosina;
- Mutações nos genes que
codificam o IRS-1 ou a
fosfatidilinosiltol 3’-cinase;
- Defeito na translocação de GLUT-
4 ( em adipócitos) para a membrana
celular;
- Concentração elevada de ácidos
graxos
É o tipo mais de água, sódio, potássio e fosfato, produz a depleção destas substâncias.
comum de
resistência à
Consequências
insulina. Aumento da tonicidade do líquido extracelular que extrai água das células produzindo
desidratação celular e, se houver ingestão de água, a diluição dos constituintes
extracelulares levando à hiponatremia (hipertônica).
-Inibição da disponibilidade de glicose
periférica (diminuição de GLUT-4 muscular)
-Aumento da secreção hepática de glicose;
-Lesão da função das células β;
-Esteatose (fígado, músculos)

Consequências metabólicas da deficiência insulínica Consequências metabólicas da deficiência insulínica

Uma das ações da insulina é a captação de íons potássio pelas células. Na redução da
O diabetes é um estado catabólico associado com perda proteica, principalmente pela insulina o potássio deixa as células, provocando hperpotassemia. Parte deste potássio
Metabolismo elevação da gliconeogênese.
Hiperpotassemia
é perdido na urina como conseqüência da diurese osmótica, causando depleção de
proteico Para cada 100 g de glicose formada, ao redor de 175 g de proteínas são destruídas. potássio na ordem de 200-400 mmol.

Estimulo à lipólise (por elevação de glucagon e adrenalina) com liberação de ácidos
graxos para a circulação. Estes são captados para serem convertidos em energia (β-
Hiperfosfatemia
Metabolismo oxidação), cetonas e triglicerídeos que são liberados pelo fígado na forma de VLDL .
lipídico
Inibição da atividade da lipase lipoproteica que reduz o desdobramento tanto das VLDL
como dos quilomícrons, elevando os níveis de trigliceridemia.
A insulina ao estimular a glicólise utiliza fosfato inorgânico (produção de ATP etc.), o
que eleva a captação celular de fosfato. Na falta de insulina, este íon é liberado das
células, promovendo hiperfosfatemia. Parte do mesmo é perdido na urina causando
déficit no organismo.
Distúrbios No diabetes tipo 1 é freqüente a acidose metabólica devido à cetoacidose diabética. Os
níveis de bicarbonato plasmático podem atingir valores abaixo de 5 mmol/L com pH de
ácido-base 6,8. Pode existir também uma acidose láctica moderada associada.

Hiponatremia A hiponatremia pode ocorrer como conseqüência da hiperglicemia extra celular. Além
disso, devido à hiperlipidemia pode existir pseudo-hiponatremia. Também ocorre a
depleção do sódio total do corpo pela perda renal como conseqüência da diurese
osmótica.
 Os efeitos metabólicos do glucagon Os efeitos metabólicos do glucagon

O glucagon (hormônio anti-insulínico, O glucagon inibe as vias de utilização da

29AA,3.485 Da) concentra o glicose e o armazenamento de
metabólitos energéticos e atua
metabolismo energético na produção rapidamente no fígado estimulando a
endógena de glicose ou seja glicogenólise e inibindo a síntese de
manutenção dos níveis sanguíneos glicogênio, a glicólise e a lipogênese.
da glicose entre as refeições. Nestas condições ativa a gliconeogênese
e a cetogênese.

Não tem receptores no músculo. A

https://pt.wikipedia.org/wiki/Glucagon
https://www.canstockphoto.com.br/qu%C3%ADmico-
glucagon-horm%C3%B4nio-estrutura-39909260.html
glicogenólise muscular é ativada por
adrenalina.

Indução e repressão enzimática pelo glucagon

Os efeitos metabólicos do glucagon e insulina nas enzimas da gliconeogênese
Enzima Efeito do glucagon Efeito da insulina

G-6-Pase + -

F-1,6-BPase + -
PEPCK + -

Insulina induz glicoquinase, PFK, PK e glicogênio sintase

Em uma dieta rica em carboidratos
Insulina inibe PC, PEPCK, Fru-1,6BPase e Glc-6-Pase

Glucagon induz PEPCK, Fru-1,6BPase e Glc-6-Pase

Em uma dieta rica em gordura
Glucagon inibe glicoquinase PFK-1 e PK.

A resposta da glicose plasmática à

Hipoglicemia carga oral de glucose

É definida como a concentração de glicose sangüínea

inferior a 45mg/dL.
É a complicação mais comum no diabete.
 Metabolismo após uma refeição: Metabolismo após uma refeição:
estado absortivo ou pós-
pós-prandial estado absortivo ou pós-
pós-prandial

Após uma refeição a liberação de insulina é A oxidação da glicose e a glicogênese são

estimulada e a de glucagon é inibida o que altera o estimuladas no fígado, no tecido adiposo e
metabolismo do fígado, do tecido adiposo e do nos músculos.
músculo.
A utilização de glicose pelo cérebro permanece A lipólise é inibida.
inalterada.

Observa-se aumento da incorporação de Parte da glicose é fosforilada e o excesso

glicose pelos tecidos insulino-dependentes, é desviado para a via das pentoses para
especialmente pelo tecido fornecer NADPH + H+.
musculoesquelético.

Metabolismo após uma refeição Metabolismo após uma refeição

Os triacilgliceróis dos quilomicrons são A insulina suprime a lipólise e aumenta a

hidrolisados pela lipoproteína lipase e os síntese intracelular de ácidos graxos no
ácidos graxos livres são internalizados pelo fígado e no tecido adiposo. Os
tecido adiposo, armazenados como triacilgliceróis sintetizados no fígado são
triacilgliceróis e utilizados pelos músculos transportados pelas VLDL
como energia.

A triose fosfato liberada na glicólise é A insulina estimula a incorporação

reduzida em glicerol-3-fosfato e de aminoácidos e a síntese
utilizado para a síntese de protéica no fígado, nos músculos e
triacilgliceróis. no tecido adiposo.

Metabolismo após jejum leve

Metabolismo pós-
pós-absortivo: jejum leve
O metabolismo da glicose aproxima-se de um estado constante (a
glicogenólise hepática é contrabalanceada pela incorporação de
glicose tecidual).
A secreção de insulina diminui e a de glucagon aumenta com redução
na glicogênese e aumento da glicogenólise.
Aproximadamente 80% de toda a glicose é incorporada pelos tecidos
insulino-independentes (cérebro 50% e eritrócitos 20%)
A insulina estimula a incorporação de aminoácidos e a síntese
protéica no fígado, nos músculos e no tecido adiposo.
Os tecidos insulino-dependentes usam pouca glicose.
Com o prolongamento do jejum aumenta a gliconeogênese hepática.
 Metabolismo pós-
pós-absortivo: jejum leve Metabolismo pós-
pós-absortivo
Os músculos contribuem com a gliconeogênese pelo metabolismo O glucagon ativa a lipólise com fornecimento de glicerol para a
do lactato que após ser transformado em glicose no fígado retorna gliconeogênese hepática.
aos músculos (Ciclo de Cori). Aumenta a cetogênese hepática sendo que os metabólitos,
Um nível baixo de insulina estimula a proteólise sendo alanina e acetoacetato, hidroxibutirato e acetona são oxidados no coração e no
glutamato os dois principais aminoácidos liberados pelos músculos. músculo esquelético.

Metabolismo no jejum prolongado e inanição

Caracteriza-se por um estado de insulina baixa,
glucagon elevado com diminuição dos hormônios da
tireóide e uma letargia concomitante.
No estágio inicial de jejum os ácidos graxos livres
plasmáticos correspondem à principal fonte de energia.
Baixa atividade do ciclo do TCA por desvio do
oxalacetato para a gliconeogênese.
Aumento da cetogênese.
Minimização da utilização de proteínas como
substrato gliconeogênico.
O cérebro se adapta e passa a utilizar os corpos
cetônicos como fonte energética bem como o
lactato produzido na contração muscular.

Estresse e resposta metabólica à lesão Estresse e resposta metabólica à lesão

Tipos de estresse: resposta “medo” ou “fuga”, trauma, lesão, cirurgia,
queimaduras, infecção.
Conseqüência; aumento do consumo de oxigênio e hipermetabolismo
com papel prepronderante do sistema nervoso central.
Na primeira fase da resposta ao estresse ocorre uma vasoconstricção
com mobilização da glicose para o sistema nervoso central.
Altas concentrações de epinefrina e de glucagon estimulam a
glicogenólise e a gluconeogênese, o que leva à hiperglicemia
moderada reforçada pela redução da incorporação periférica de
glicose.
Ocorre aumento da gliconeogênese a partir de aminoácidos de origem
muscular com indução de um pico negativo de nitrogênio 2-3 dias
após a lesão.
Ocorre aumento da resistência à insulina nos músculos, tecido
adiposo e fígado.
Diminui o transporte insulino-dependente da glicose pelo músculo e
tecido adiposo
TNF e outras citocinas aumentam a incorporação insulino-dependente
da glucose nos músculos e degradação muscular do glicogênio.
Glicocorticóides contribuem com a inibição do transporte da glicose e
facilitação da gliconeogênese.
No todo há aumento de glicose sangüínea e lactato.
Clinicamente observa-se febre, taquicardia, taquipnéia e leucocitose.
Estresse e resposta metabólica à lesão